Treći dio Postbiotici i bubrežna bolest

Povreda bubrega izazvana dijetom

Postbiotici su proučavani u pretkliničkim, ali ne i kliničkim studijama o hipertenziji uzrokovanoj dijetom i bolesti bubrega. Postbiotik izveden iz ultraljubičastog Lactobacillus paracasei izolovanog iz egipatskog sira davan je odraslim pacovima Wistar albino koji su hranjeni hranom s visokim udjelom masti tokom 9 sedmica i upoređen sa atorvastatinom ili placebom kako bi se procijenio uticaj na težinu i lipide [86 ]. Postbiotik je sadržavao nekoliko enzima, uključujući proteaze, lipaze i antioksidativne enzime (superoksid dismutazu, katalazu i glutation peroksidazu), te je pokazao antibakterijsko djelovanje protiv patogenih bakterija. I postbiotik i atorvastatin smanjili su ukupne serumske lipide, serumske trigliceride i ukupni kolesterol u serumu i spriječili povećanje tjelesne težine. Međutim, ukupna tjelesna težina pacova liječenih atorvastatinom i postbioticima bila je niža od one kod pacova hranjenih normalnom prehranom, što može biti razlog za zabrinutost. S tim u vezi, postojali su dokazi o toksičnosti atorvastatina kao što su povećani enzimi jetre i nivoi bilirubina, dok to nije uočeno za postbiotski tretman. Ishrana bogata mastima dovodi do bolesti bubrega koju karakteriše povećanje nivoa kreatinina u serumu, mokraćne kiseline i uree, i, iznenađujuće, ovo je pogoršano atorvastatinom. Umjesto toga, kod pacova tretiranih postbioticima, nivoi kreatinina u serumu, mokraćne kiseline i ureje ostali su u normalnom rasponu i bili su niži nego kod pacova s ​​visokim udjelom masti sa ili bez liječenja atorvastatinom [86]. Iako molekularni mehanizmi ili osnovna patofiziologija bubrega nisu istraženi, činilo se da postbiotski tretman ima zaštitni učinak od disfunkcije bubrega uzrokovane dijetom s visokim udjelom masti.

Kliknite ovdje za kupovinu Cistanche proizvoda

Potencijalni postbiotik koji je također proučavan u pretkliničkom modelu dijetom izazvane hipertenzije i ozljede bubrega je GABA so. Za pretkliničke studije, GABA-sol je pripremljena kultivisanjem Lactobacillus brevis BJ20 tokom 24 h, a zatim dalje fermentisana sa 40 posto (w/w) rafinisane soli morske vode tokom 6 h, a zatim filtrirana i prskana osušeni da bi se dobila GABA-sol. GABA-sol je sadržavala 0,76 posto ± 0,01 posto GABA, kao i druge neizmjerene postbiotičke komponente [87]. Na osnovu informacija datih u rukopisu, čini se da nije izvršen nijedan korak pročišćavanja kako bi se eliminirali drugi bakterijski metaboliti. Oralni tretman GABA soli i soli upoređen je na mišjem modelu hipertenzije izazvane ishranom sa visokim sadržajem soli i holesterola. Zamjena soli za GABA-sol ublažila je dijetom izazvano povećanje serumskog kreatinina i uree, krvnog tlaka, debljine intima medija i druge promjene u aorti, kao što je M1 polarizacija (CD{18}} ekspresija), ćelijska smrt ( TUNEL bojenje) i nivoi TNF- i inducibilne sintaze dušikovog oksida (NOS). Nadalje, promjene izazvane GABA soli su u skladu sa in vivo zapažanjima u uzgojenim makrofagima, endotelnim ćelijama i vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama. Dok su autori pretpostavili da je bilo kakav utjecaj GABA-soli uzrokovan sadržajem GABA-e, očekivalo bi se da preparat GABA-soli sadrži i druge bakterijske proizvode, odnosno da je postbiotik, a iz provedenih eksperimenata ostaje nejasno koja je osoba ili kombinacija postbiotskih komponenti bila je odgovorna za uočeni efekat. Zaista, nije testirano da li je sama GABA dodana kontrolnoj soli rezultirala istim efektima kao postbiotička GABA so.

Herba Cistanche i ekstrakt Cistanche

Studije GABA soli su pratile prethodni opis fermentiranog mlijeka koje sadrži GABA korištenjem Lactobacillus casei soja Shirota i Lactococcus lactis YIT 2027 koji su snizili krvni tlak kod ljudi i pacova [88,89]. The Lb. casei soj hidrolizira mliječne proteine ​​u glutaminsku kiselinu i Lc. mliječna kiselina pretvara glutaminsku kiselinu u GABA (GABA 10-12 mg/dL). Međutim, iz rukopisa nije jasno da li je fermentirano mlijeko sadržavalo probiotike (tj. žive bakterije) i/ili postbiotike (tj. mrtve bakterije i njihove produkte) [89]. Studija na ljudima bila je pilot studija u kojoj je 39 pacijenata sa blagom hipertenzijom primalo dnevno GABGABA-fermentirano ili placebo (nefermentirano mlijeko) tokom 12-12 sedmica sistoličkog krvnog tlaka koji je smanjen za 17,4 ± 4,3 mmHg u intervencijskoj grupi i to je prijavljeno da b se statistički značajno razlikuje od placebo grupe, u kojoj se krvni pritisak takođe oslobađao [89]. Kod SHR hipertenzivnih pacova, ishrana koja je sadržavala liofilizirani GABA fermentirani mk (100 g/kg, konačna koncentracija GABA 0,1 g/kg) spriječila je progresivno povećanje sistolnog krvnog tlaka uočeno između 7 i 10 sedmica starosti [88].

Cistanche prah

Postbiotici u nefrotoksičnom AKI

Postbiotici su proučavani u pretkliničkoj, ali ne i kliničkoj AKI. U pretkliničkim studijama, AKI je indukovana primenom cisplatina kod miševa, a težina povrede je povećana oralnom primenom soli od 1 h pre cisplatina do 48 h nakon indukcije AKI, sa očitavanjem od 72 h [90]. GABA-sol je pripremljena u studijama hipertenzije [87] sa malim modifikacijama koje uključuju dalju fermentaciju Lactobacillusa. plantarum BJ21, da se dobije GABA-sol, i dva druga jedinjenja koja su nazvana laktoGABA-sol i postbiotička-GABA-sol. Rukopis ne pruža dodatne detalje o diferencijalnim procesima koji se izvode/koriste za stvaranje tri jedinjenja ili njihovog punog sastava, osim što ukazuje na to da sadrže 93, 112 i 97 mg/g GABA i da 108, 175 i 109 mg/g nisu bili ni natrijum hlorid ni GABA, respektivno. Sadržaj natrijevog klorida u matičnoj soli morske vode nije prijavljen. Rezultati su n vrlo jasno izraženi, ali se čini da je davanje soli povećalo ozbiljnost AKI izazvanog c platinom, procijenjeno kreatininom u serumu i ureom, histološkom ozljedom, derecesijom inflamatornih medijatora, dok je različita GABA-sol bila zaštitna, rezultati za lakto-GABA-sol i postbiotičku-GABA-sol nisu jasni [90].

Cistanche pilule

Putokaz ka postbiotskoj terapiji bubrežnih bolesti

Krajnji cilj pretkliničkih istraživanja je razvoj proizvoda koji bi mogli poboljšati dijagnozu i liječenje bolesti. Postbiotici nisu dobro poznati i istraživanja postbiotika su još u ranoj fazi i još nisu dovela do proizvoda za kliničku upotrebu. Zaista, tek u julu 2022. godine postbiotici su još uvijek pogrešno definirani kao terapijske strategije koje dovode nizvodne signalne puteve mikrobioma [91]. Predlažemo mapu puta za klinički razvoj postbiotika u području bolesti bubrega (Slika 4). Prvo, bilo bi potrebno identificirati ključne bakterijske sojeve koji igraju važnu ulogu u razvoju i napredovanju bolesti bubrega i definirati mehanizme koji su u osnovi njihove korisne funkcije jer možda nisu uključene sve bakterijske komponente. Prepoznavanje koji fragmenti imaju funkcionalnu ulogu, a koji ne bi bilo od izuzetnog značaja u razvoju postbiotika. Postbiotički pristup bi prevladao ograničenja koja se javljaju s proizvodima srodnim probioticima, a to je uglavnom njihova nestabilnost. Nadalje, potrebno je okarakterizirati optimalne postupke proizvodnje, formulacije, primjene i in vitro eksperimenata koji su potrebni za uspostavljanje optimalne koncentracije r ge i rano identifikovanje bilo kakvih sigurnosnih problema. In vitro studije trebale bi se baviti svakim pozitivnim ili negativnim utjecajem postbiotika na kultivirane stanice sisara, uključujući ljudska crijeva, bubrege i imunološke stanice, kao i na složene bakterijske zajednice, koristeći tehnologije kao što je Dynamic Gastrointestinal Simulator (SIMGI®) [ 92]. Tubularne ćelije su ključni tipovi ćelija bubrega za proučavanje, s obzirom da predstavljaju većinu mase bubrega i imaju niz transportera i receptora, iako glomerularne i endotelne ćelije mogu biti od interesa. Nakon toga, potrebni su in vivo, eksperimenti sa životinjskim modelima bubrežnog urina. S obzirom na kratke vremenske rokove, pretklinički AKI modeli mogu biti od interesa. Štaviše, neki od njih rezultiraju karakteristikama CKD u razumnom vremenskom okviru (tzv. tranzicija AKI-na-CKD), tako da se iz ovih studija može steći uvid u hroničnost. Međutim, nijedna terapija AKI identificirana u pretkliničkim modelima nikada nije dosegla rutinsku kliničku upotrebu, što ukazuje na potencijalno velike razlike u patofiziologiji i/ili vremenu intervencije između pretkliničkih modela i ljudske bolesti. U tom smislu, modeli koji predstavljaju kliničke situacije u kojima se pronalazak može profilaktički primijeniti u klinici mogu ponuditi prednosti (npr. ishemija bubrega tokom operacije i izlaganje nefrotoksičnim hemoterapeutskim agensima). Da bi bili efikasni, postbiotici treba da budu pripremljeni na takav način da ih učini otpornim na razgradnju dok stignu do ciljanog segmenta gastrointestinalnog trakta. Proizvodni postupci trebaju osigurati nisku varijabilnost gotovog proizvoda i skalabilnost za proizvodnju velikih serija. U tom smislu, dostupno je nekoliko postbiotičkih mogućnosti, u rasponu od bakterijskih lizata do kondicioniranog kultivisanog medija do ekstracelularnih vezikula kao što je nedavno pokazano za O. formigenes [93]. Štaviše, trebalo bi istražiti više c pleksa koji se sastoji od različitih bakterija koje kodiraju puteve degradacije oksalata [72,94]. Konačno, treba planirati RCT kod pacijenata sa bubrežnim oboljenjima. Kratkotrajna ispitivanja bi trebala utvrditi njihovu sigurnost kod ljudi i istražiti biomarkere njihove bološke aktivnosti (npr. oksalurija kod pacijenata sa hiperoksalurijom). Veća ispitivanja efikasnosti koja se fokusiraju na šire krajnje tačke biće teže osmisliti i finansirati, ali od njih se traži da se prikupe skup podataka neophodan za odobrenje od strane regulatornih agencija za lek. S tim u vezi, PH1 je rijetka bolest koja ima teške komplikacije koje su potencijalno opasne po život, a liječenje PH1 predstavlja i nezadovoljenu kliničku potrebu i atraktivnu metu sa stanovišta ljudi i regulative. Međutim, budući da je teško stanje u kojem se oksalna kiselina proizvodi endogeno, PH1 može biti manje podložan intervencijama koje djeluju na nivou lumena crijeva. Prečica do postbiotika kao lijeka bio bi da ih smatramo dodacima ishrani ili medicinskoj ishrani. To bi povećalo faktor pouzdanosti za kliničke studije, ali bi smanjilo pouzdanost bilo koje tvrdnje o zdravstvenoj koristi. Postbiotici O. formigenes mogu biti pogodni za procjenu kao dodatak ishrani kod hiperoksalurije enteričkog porijekla. Ovo stanje je češće i manje ozbiljno od PH1, što olakšava klinička ispitivanja ili istraživanja ishrane; ulazak oksalne kiseline u organizam je putem gutanja, slično kao i postbiotici, što može povećati efikasnost i konačno; postoji podskup zdravstveno svjesnih, ali loše savjetovanih osoba s hiperoksalurijom koja uzrokuje ozljedu bubrega kao rezultat modernih trendova ili dijeta (npr. ispijanje sokova) koje bi također mogle biti sklone uzimanju suplemenata kao što je O. formigenes postbiotici, posebno ako bi to omogućilo da bezbednije drže svoju dijetu. Drugi potencijalni scenario upotrebe postbiotika O. formigenes je prevencija urolitijaze povezane sa antibioticima, posebno ako su potrebni dugotrajni antibiotici, jer se očekuje da će pokušaji kolonizacije probioticima O. formigenes biti uzaludni dok su na antibioticima [95]. Jednom na tržištu, studije nakon registracije će pratiti dugotrajne efekte sigurnosti i efikasnosti. U slučaju postbiotika za enteričku hiperoksaluriju, cijeli proces od istraživanja do marketinga i postmarketinškog iskustva može nam omogućiti da naučimo dovoljno o intervenciji kako bismo je redizajnirali za teža stanja kao što je PH1.

Reference

86. Osman, A.; El-Gazzar, N.; Almanaa, TN; El-Hadary, A.; Sitohy, M. Lipolitički postbiotik iz Lactobacillus Paracasei upravlja metaboličkim sindromom kod Albino Wistar pacova. Molecules 2021, 26, 472. [CrossRef]

87. Son, M.; Oh, S.; Lee, HS; Choi, J.; Lee, B.-J.; Park, J.-H.; Park, CH; Sin, KH; Byun, K. Hipertenzija izazvana ishranom izazvana gama-aminomaslačnom kiselinom-solom kod miševa. Korean J. Physiol. Pharmacol. 2021, 25, 27–38. [CrossRef]

88. Hayakawa, K.; Kimura, M.; Kasaha, K.; Matsumoto, K.; Sansawa, H.; Yamori, Y. Efekat mliječnog proizvoda obogaćenog gama-aminomaslačnom kiselinom na krvni pritisak spontano hipertenzivnih i normotenzivnih Wistar-Kyoto pacova. Br. J. Nutr. 2004, 92, 411–417. [CrossRef]

89. Inoue, K.; Shirai, T.; Ochiai, H.; Kasao, M.; Hayakawa, K.; Kimura, M.; Sansawa, H. Efekat na snižavanje krvnog pritiska novog fermentisanog mleka koje sadrži gama-aminobutirnu kiselinu (GABA) kod blagih hipertoničara. EUR. J. Clin. Nutr. 2003, 57, 490–495. [CrossRef]

90. Lee, H.; Ji, SY; Hwangbo, H.; Kim, MY; Kim, DH; Park, BS; Park, J.-H.; Lee, B.-J.; Kim, G.-Y.; Jeon, Y.-J.; et al. Zaštitni učinak gama-aminomaslačne kiseline protiv pogoršanja bubrežne ozljede uzrokovane visokim unosom soli kod nefrotoksičnosti izazvane cisplatinom. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 502. [CrossRef]

91. Shankaranarayanan, D.; Raj, DS Mikrobiom crijeva i bolest bubrega: pomirenje optimizma i skepticizma. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2022. online prije štampe. [CrossRef]

92. Aguilera-Correa, J.-J.; Madrazo-Clemente, P.; Martínez-Cuesta, MDC; Peláez, C.; Ortiz, A.; Sánchez-Niño, MD; Esteban, J.; Requena, T. Lyso-Gb3 modulira mikrobiotu crijeva i smanjuje proizvodnju butirata. Sci. Rep. 2019, 9, 12010. [CrossRef]

93. Chamberlain, CA; Hatch, M.; Garrett, TJ Extracelular Vesicle Analysis by Paper Spray Ionization Mass Spectrometry. Metaboliti 2021, 11, 308. [CrossRef]

94. Chamberlain, CA; Hatch, M.; Garrett, TJ Oxalobacter Formigenes proizvodi metabolite i lipide koji se ne mogu otkriti u oksalotrofnom bifidobacterium animalis. Metabolomics 2020, 16, 122. [CrossRef] [PubMed]

95. Joshi, S.; Goldfarb, DS Upotreba antibiotika i rizik od bubrežnih kamenaca. Curr. Opin. Nefrol. Hipertenzije. 2019, 28, 311–315. [CrossRef] [PubMed]

Chiara Favero 1 , Laura Giordano 2 , Silvia Maria Mihaila 2 , Rosalinde Masereeuw 2 , Alberto Ortiz 1,3,4 i Maria Dolores Sanchez-Niño 1,3,5,

1 Odeljenje za nefrologiju i hipertenziju, IIS-Fundacion Jimenez Diaz UAM, 28049 Madrid, Španija

2 Odsek za farmakologiju, Institut za farmaceutske nauke Utrehta, Univerzitet u Utrehtu, 3584 CG Utreht, Holandija

3 Redes de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud (RICORS) 2040, 28049 Madrid, Španija

4 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Španija

5 Departamento de Farmacologia, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Španija