Dio Ⅲ Terapeutske anaboličke i antikataboličke prednosti prirodnih kineskih lijekova za liječenje osteoporoze

Za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Povratak na dio Ⅰ

In vivo studije koje su koristile modele postmenopauzalne osteoporoze uzrokovane nedostatkom estrogena na glodavcima su pokazale daCistanches deserticola-ekstrakt(CDE) može pružiti terapeutske prednosti u liječenju osteoporoze (Liang et al., 2011; Liang et al., 2013). Nalazi ukazuju na toEkstrakt Cistanche Deserticolamože ovisno o dozi poboljšati BMD i BMC femura kod OVX štakora i poboljšati biomehaničke parametre femura opterećenja i automatskog loma uključujući maksimalno opterećenje, maksimalan pomak i stres (Liang et al., 2011). U poređenju sa OVX štakorima,Ekstrakt Cistanche Deserticola- pacovi koji su tretirani pokazali su biohemijske razlike uključujući smanjene nivoe kalcijuma, cinka i bakra u krvi (Liang et al., 2011). Dalja in vivo istraživanja molekularnih mehanizama koji stoje iza antiosteoporoznog efekta CDE pokazuju da je slabljenje koštane degeneracije povezano s regulacijom gena uključenih u metabolizam kostiju, uključujući Smad1, Smad5, TGF- 1 i TIEG1 (Liang et. al., 2013). Dodatno, in vivo ispitivanje efekata CD jedinjenja, Cistanozida, na OVX pacove ukazuje daCistanche Deserticolamože sadržavati i osteogena i antiosteoklastična svojstva (Xu et al., 2017). Osim povećanja čvrstoće kostiju, BMD-a i poboljšanja trabekularne mikrostrukture,Cistanozidtakođer može smanjiti aktivnost markera resorpcije kostiju uključujući TRAP, DPD i katepsin K (Xu et al., 2017). Čini se da su ovi efekti posredovani regulacijom faktora 6 povezanog s TNF-receptorom (TRAF6), koji nizvodno posreduje i inaktivaciju NF-κB, da inhibira aktivnost osteoklasta i stimulaciju PI3K/Akt osteogenog puta (Xu et. al., 2017).

Epimedium brevicornum Maxim

Epimedium brevicornum Maxim (EBM, "Yin Yang Huo") je vrlo popularan prirodni lijek koji se tradicionalno koristi za liječenje bolesti kostiju, trudnoće i disfunkcije gonada u kineskoj medicini hiljadama godina. Mogao bi ublažiti simptome postmenopauze i inhibirati osteoporozu i druge bolesti gubitka koštane mase, dok je pronađeno nekoliko hiperplastičnih učinaka na maternicu. Ovi antiosteoporotski efekti mogu biti povezani sa estrogenim svojstvima intrinzičnih fitoestrogena uključujući neke odflavonoidi, lignani, steroli, itd. (Wang et al., 2007; Xu et al., 2016). U studiji sistemske farmakologije, u Epimediumu postoji 77 komponenti koje imaju strukturu analognu estrogenu (Xu et al., 2016). Mnoga od ovih fitoestrogenih jedinjenja imaju blagotvorno dejstvo na inhibiciju osteoporoze, uključujući ikarin, epimedin A, epimedin B, epimedin C, akaricid II i ikariin, epimedozid C, baohuozid I, baohuozid II, itd. (Meng et al., 2005; Huang et al., 2007; Zhai et al., 2013; Liu et al., 2014b; Wang et al., 2016b; Liu et al., 2017b). Među ovim sastojcima, ikariin je glavno jedinjenje Epimedium brevicornum Maxim. Sada postoje mnoge studije i pregledi koji se fokusiraju na njegove anaboličke i antikataboličke efekte. Određene studije su otkrile da icariin ima bolje antiosteoporotske efekte od drugih jedinjenja (Ma et al., 2011; Wang et al., 2018). Ovaj pregled bi naglašeno predstavio potencijalne efekte icariina u liječenju osteoporoze, koji je predstavljen za Epimedium brevicornum Maxim.

Flavonoid

Kliknite na Cistanche NZ

Ikariin, prenilovani flavonol glikozid, bio je jedno od glavnih efikasnih jedinjenja u Epimediumu. Sa instinktivnim biosintetskim efektom estrogena (Yang et al., 2013.), imao je potencijalne osteogene i antiosteoklastogene efekte in vitro i in vivo, a klinički antiosteoporotičke.

Nedavne in vitro studije su pokazale da icariin može poboljšati aktivnost ALP, osteogenu diferencijaciju i poboljšati sazrijevanje i mineralizaciju MSC-a i osteoblasta uključujući hFOB 1.19 ćelije, MC3T3-E1, UMR 106 ćelije (Chen et al., 2007b; Mok i sur., 2010.; Fan i sur., 2011.; Cao i sur., 2012.; Liang i sur., 2012.). Ikariin bi također mogao imati izraženu sposobnost promoviranja diferencijacije osteoblasta čak i uz odsustvo deksametazona (Ma et al., 2013). U skladu s tim, ekspresija mRNA gena povezanih s osteogenezom, uključujući COL1a2, OSX, RUNX-2, BMP-2, Smad4, Notch2 i OPG/RANKL omjer je značajno povećana (Xiao et al., 2005; Zhao et al., 2008.; Hsieh et al., 2010.; Ma et al., 2011.; Bian et al., 2012.; Cao et al., 2012.; Liang et al., 2012.; Li et al., 2013b). Dodatne studije su otkrile da liječenje icariinom može značajno inducirati aktivaciju ERK, JNK i p38 kinaze, a njihovi odgovarajući inhibitori bi dramatično umanjili osteogene efekte stimulirane icariinom. Ye et al. otkrili su da deplecija TAZ-a (transkripcijski koaktivator s PDZ-vezujućim motivom) može značajno blokirati promociju proliferacije i osteogene diferencijacije inducirane tretmanom icariinom (Ye et al., 2017.). Ove studije su pokazale uključenost Wnt/-catenin-BMP2, Notch, MAPK i RhoA-TAZ signalnih puteva u osteogene efekte icariina (Song et al., 2013; Wu et al., 2015a; Ye et al., 2017. ). Dodatno, sposobnost osteogene diferencijacije BMSC-a od OVX pacova bi bila značajno smanjena u poređenju sa onom u grupi lažnih operacija. Dok bi liječenje icariinom moglo djelovati na zaštitu i povećanje osteogene diferencijacije i mineralizacije putem estrogenskog puta (Luo et al., 2015.). Ikariin bi također mogao zaštititi ćelijski ciklus osteoblasta i potisnuti njihovu apoptozu izazvanu oksidativnim stresom. Bilo je manje proizvodnje reaktivnih vrsta kiseonika i malondialdehida, a više aktivnosti superoksid dismutaze uz tretman ikariinom (Liu et al., 2012a). Stoga bi icariin mogao efikasno sačuvati potencijalnu osteogenu diferencijaciju ćelija u hipoksičnim uslovima, sa povećanim nivoima ekspresije gena RUNX-2, OSX i BMP-2 i funkcijama ALP aktivnosti i mineralizovanih nodula. (Liu et al., 2012a).

Ikariin ne samo da je stimulisao osteogenu diferencijaciju, već je takođe potisnuo osteoklastogenezu i inhibirao aktivnost resorpcije kosti in vivo. Utvrđeno je da icariin može efikasno kontrolirati proliferaciju i diferencijaciju hemopoetskih stanica koje se mogu razviti u osteoklaste u koncentraciji od 10 mM. Uz izlaganje ikarinu, činilo se da je TRAP-pozitivnih multinuklearnih ćelija manje. Formirane koštane resorpcione jame su inhibirane, a ekspresije gena TRAP, RANK i CTR u vezi sa osteoklastogenezom su kontrolisane icariinom (Chen et al., 2007a). Huang je izvijestio da icariin može potisnuti funkcije resorpcije kostiju osteoklasta putem utjecaja na slobodni kalcij u citosolu, aktinske prstenove i stvaranje superoksida (Huang et al., 2007.). Pozitivne aktivnosti TRAcP-a i aktivnosti formiranja osteoklasta i resorpcije kostiju stimulirane LPS-om su smanjene icariinom. Shodno tome, inhibirana je sinteza ciklooksigenaze tipa -2, prostaglandina E2, faktora induciranog hipoksijom-1 i aktivacija p38 i JNK (Hsieh et al., 2011). Dodatno, icariin bi mogao inhibirati povećanje RNA ekspresije RANKL, CTSK, TRAcP i MMP9 stimulirano Ti česticama u stanicama RAW264.7. Ekspresija IL-1 i TNF-a je povećana izazvana Ti česticama ćelija RAW264.7 takođe je inhibirana (Cui et al., 2014). Ovi eksperimenti ukazuju na potencijalne inhibitorne efekte icariina na prevenciju upalnih bolesti gubitka koštane mase.

In vivo studije sa OVX pacovima,flavonoidiLiječenje Epimedium Brevicornum moglo bi povećati nivo serumskog osteokalcina i smanjiti TRAcP u poređenju sa neliječenim pacovima. Mikro-CT rezultat je pokazao da su parametri BMD, BV/TV, Conn.D i drugi slični pokazatelji uflavonoidi-tretirani OVX pacovi su očigledno bili bolji. Histomorfometrijski parametri kostiju OS/BS, MAR i BFR/BS su poboljšani. U mehaničkom testiranju, OVX bi indukovao smanjenje sile kvara. Međutim, to je efektivno inhibirano od straneflavonoiditretman. Dok nije pronađeno povećanje težine materice tokom napretka liječenja (Zhang et al., 2006; Peng et al., 2009; Liang et al., 2012). Eksperimenti in vivo s miševima C57BL/6 otkrili su da icariin može spriječiti smanjenje BMD-a i snage kostiju u femuru zbog nedostatka estrogena nakon operacije ovarijektomije (Mok et al., 2010). Omjer ekspresije OPG/RANKL u tibiji je poboljšan (Mok et al., 2010). U eksperimentu sa pacovima OVX, pacovi liječeni oralno icariinom u koncentraciji od 125 mg/kg tjelesne težine pojačali su aktivnost mineralizacije i formiranja kostiju, postižući veće BMD, biomehaničke i histopatološke parametre. I spriječene su smanjene koncentracije Ca2 plus, P i E2 u serumu (Nian et al., 2009). U studiji modela osteoporoze izazvane glukokortikoidima (GIOP), icariin je značajno ublažio propadanje kostiju, manje BMD, hipokalcemiju i hiperkalciuriju u grupi pozitivnih na glukokortikoid. Nivo formiranja kostiju ALP, kalcijuma, OCN i faktora rasta fibroblasta-23 u serumu je povećan. Markeri resorpcije kostiju karboksiterminalnih kolagenskih poprečnih veza, C-terminalnog telopeptida kolagena tipa I i TRAP su smanjeni (Feng et al., 2013; Zhang et al., 2015). Antiosteoporotski efekti icariina možda djeluju putem uključivanja integriranih signalnih puteva ERK, PI3K/Akt/GSK3b/-catenin (Feng et al., 2013; Zhang et al., 2015). Liu et al. otkrili su da icariin ima blagotvorno djelovanje na pacove s osteoporozom putem inhibicije receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma (PPAR) i ekspresije Notch2 mRNA (Liu et al., 2017a). I Ma et al. otkrili su da se čini da je icariin terapeutski lijek za upravljanje glukokortikoidima izazvanim gubitkom kostiju putem aktivacije supresije katepsina K posredovane mikroRNA-186- (Ma et al., 2018). Dodatno, icariin bi mogao značajno smanjiti resorpciju kosti izazvanu česticama supresijom formiranja osteoklasta (Shao et al., 2015). Oralna primjena icariina poboljšala je sposobnost formiranja kostiju s većom BMD-om u regeneriranom području kosti tokom distrakcione osteogeneze mandibularne, što ukazuje da bi ikariin mogao biti potencijalni lijek koji bi mogao skratiti tok i poboljšati aktivnost distrakcione osteogeneze (Wei R. et. al., 2011).

U kliničkom smislu, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje pokazalo je daflavonoiditretman (koji sadrži jedinjenja icariina, daidzeina i genisteina u Epimediumu) imao je korisnu sposobnost da inhibira ozbiljan gubitak koštane mase kod žena u postmenopauzi. BMD se može održavati na 12 i 24 mjeseca uz liječenje. Međutim, nisu nađene značajne promjene u serumskom estradiolu ili tkivu materice, što ukazuje na sigurnost endometrijuma tokom primjene (Zhang et al., 2007a).

Stoga, budući da je glavni sastojak E. brevicornum, icariin može djelovati kao potencijalno koristan lijek koji utiče na neravnotežu metabolizma kostiju povećanjem osteogeneze i inhibiranjem resorpcije kostiju. Što je još važnije, uprkos malom broju kliničkih ispitivanja sa spojevima kineske medicine, i tri vrsteflavonoidiu grupi liječenoj Epimediumom, efektivno je klinički pokazao antiosteoporotske efekte Epimedium Brevicornum Maxim. Brojne studije u ovom pregledu zasnovane na osteoporotskim životinjskim modelima, osteoblastima i ćelijama osteoklasta duboko su i dosljedno potvrdile potencijalne efekte i mehanizme pomoću kojih icariin regulira metabolizam kostiju za liječenje osteoporoze. Nadalje, potrebna su visokokvalitetna klinička istraživanja kako bi se testirali antiosteoporotski efekti jednog spoja i uporedili njihovi reprezentativni efekti.

Pueraria montana (Lour.) Merr

Kineska biljka Pueraria Montana (Lour.) Merr. (PM, "Ge Gen") se od davnih godina koristi u svakodnevnoj ishrani i medicini u Kini i drugim azijskim zemljama. Kao klasično i antioksidativno sredstvo, nedavno je pokazao prednosti u liječenju angine pektoris i hipertenzije (Yang et al., 2010b; Tan et al., 2017), neurološkog zdravlja (Gao et al., 2009), glukoze u krvi homeostaza (Prasain et al., 2012) i metabolizam kostiju (Manonai et al., 2008).

Puerarin je aktivno i poznato jedinjenje izoflavona ekstrahirano iz klasične kineske medicine P. Montana. Liječenje puerarinom intragastričnom primjenom štitilo je od sniženog nivoa BMD i BMC, a poboljšana je i loša struktura trabekularne kosti femura kod ovariektomiranih pacova (Wang et al., 2012a). U in vivo studiji s orhidektomiziranim (ORX) osteoporotskim modelom, BMD femura je značajno smanjen. PM tretman dijetom je efikasno smanjio oštećenu BMD, a analiza metafize femura je pokazala da je PM značajno smanjio nivoe BV/TV i trabekularnog broja. I poboljšano odvajanje trabekule kod ORX miševa je obnovljeno (Wang et al., 2005; Yuan et al., 2016). U eksperimentu s prirodnim majmunima u menopauzi, tretman sa 1000 mg/kg tjelesne težine Puerarin praha tokom 16 mjeseci mogao bi značajno ublažiti gubitak kortikalne kosti. I nivoi koštanog obrta serumskog ALP i osteokalcina su smanjeni (Kittivanichkul et al., 2016). Puerarin 6''-O-ksilozid (PXY), jedan od glavnih izoflavona P. Montane, imao je blagotvorno djelovanje na poboljšanje nivoa kalcija, fosfora, aktivnosti ALP i OPG-a koji su smanjeni nakon operacije OVX kod ICR miševa serum. Destruktivno koštano tkivo femura povećane šupljine koštane srži i rijetke trabekularne kosti ublaženo je PXY tretmanom. Shodno tome, PXY je efikasno poboljšao proliferaciju osteoblasta kroz poboljšanje ekspresije omjera OPG/RANKL (Li et al., 2016b).

U vitro studiji, Puerarin bi mogao stimulirati i poboljšati proliferaciju i diferencijaciju ćelija osteoblasta (Wang et al., 2013a; Wang et al., 2014). Stimulacija osteoprotegerina i inhibicija proizvodnje RANKL i interleukina-6 može djelovati putem klasičnog elementa odgovora na estrogen (ERE) u MG-63 ćelijama (Wang et al., 2014). A ekspresiju OPG mRNA je povećao Puerarin u MC3T3-E1 ćelijama osteoblasta (Yuan et al., 2016). Puerarin u dozi od 2.5-100 µM bi povećao rast ljudskih BMSC ovisno o koncentraciji (Lv et al., 2015). Sazrijevanje osteoblasta bi se stimuliralo povećanom aktivnošću ALP, kao i stvaranjem mineraliziranih nodula od strane Puerarina (Wang et al., 2012a; Lv et al., 2015; Zeng et al., 2018). Signalni putevi klasičnog ER, MAPK i Wnt/-katenina bili su uključeni u efekte osteogeneze i formiranja kostiju stimulirane Puerarinom (Wang et al., 2012a). Lv, et al. otkrili su da su ekspresije markera osteogeneze Runx2, osterixa i osteokalcina povećane povećanjem proizvodnje dušikovog oksida i sadržaja cikličkog gvanozin monofosfata u hBMSC (Lv et al., 2015). I Zeng et al. izvijestili su da je ekspresija prolaznog receptorskog potencijala melastatina 3 (TRPM3) i miR-204 smanjena i da je aktivacija Runx2 promovirana nakon tretmana puerarinom u osteoblastnim stanicama MC3T3-E1 (Zeng et al., 2018). Dodatno, Puerarin se suprotstavio apoptozi ljudskih osteoblastnih ćelija izazvanoj cisplatinom ili u uslovima bez seruma. Ekspresija Bcl-xL i Bcl-2 je povećana, a Bax se smanjio putem aktivacije MEK/ERK i PI3K/Akt signalizacije (Liu et al., 2013; Wang et al., 2013a).

PM takođe može inhibirati stvaranje osteoklasta in vitro. Ekstrakt Pueraria Montana (PME) može ovisno o dozi inhibirati diferencijaciju i stvaranje osteoklasta iz stanica prekursora. Dosljedno, ekspresija markera diferencijacije osteoklasta, uključujući gene c-Fos i NFATc1, bila je smanjena (Park et al., 2017). Aktivnost MAPK izazvana RANKL-om također je bila efikasno inhibirana PME tretmanom (Park et al., 2017). U vitro eksperimentu sa ćelijama RAW 264.7, PM je smanjio formiranje TRAP-pozitivnih ćelija izazvano stimulacijom RANKL. U skladu s tim, ekspresija mRNA RANKL je inhibirana (Yuan et al., 2016.)

Ovi rezultati snažno sugeriraju da bi P. Montana mogao djelovati i kao učinkovit promotor osteogeneze i kao inhibitor osteoklastogeneze izazvane RANKL, a čini se da izoflavonska jedinjenja Puerarina i PXY imaju veliku promociju sposobnosti osteogeneze u in vivo i in vitro studijama. Čak i Pueraria Montana može biti potencijalno terapeutsko sredstvo za liječenje bolesti gubitka koštane mase, dok definitivni ekstrakti PM za inhibiciju osteoklastogeneze još uvijek nisu dobro poznati i proučavani. Dalja istraživanja su neophodna da bi se okarakterisala bioaktivna jedinjenja CM koja sadrže antikataboličke ili anaboličke prednosti za lečenje osteoporoze, i njihovi molekularni mehanizmi koji obezbeđuju antiosteoporotske efekte.

Salvia miltiorrhiza Bunge

Salvia miltiorrhiza Bunge (SMB, "Dan Shen") se široko i klasično koristi u kliničkoj praksi i ispitivanju za liječenje i prevenciju vaskularnih bolesti jetre i srca, kao i uobičajenu primjenu za liječenje traumatskih rana i prijeloma i ispravljanje krvi zastoj u TCM-u zbog njegovih antioksidativnih svojstava (Chen et al., 2017b; Zhang et al., 2017a; Chen et al., 2019b). Primjena salvijanolata, salvijanolne kiseline B u liječenju osteoporoze je duboko proučavana (Guo et al., 2014).

Salvijanolat bi mogao kontrolirati metabolizam kostiju kod miševa sklonih lupusu tretiranih glukokortikoidima. Lupusni miševi obično imaju izražen gubitak i propadanje kostiju zbog neravnoteže formiranja i resorpcije kosti. Tretman glukokortikoidima bi duboko obuzdao njihovo formiranje kostiju. Nakon tretmana, salvijanolat je povećao trabekularne kvalitete BV/TV, Conn.D i Tb. Th, i smanjio broj SMI u netretiranim i GC-tretiranim lupus miševima. Mehanički parametri krajnjeg opterećenja kosti, opterećenja i krutosti kod tretiranih lupus miševa su značajno poboljšani (Liu et al., 2016). Shodno tome, marker resorpcije kostiju serumskog TRAcP je bio smanjen, a nivo OPG-a je povećan. Ekspresija RANKL, IL-6, ROS i PPAR je inhibirana, dok je ekspresija Runx2 povećana kod miševa. Ovi rezultati su pokazali da tretman salvijanolatom značajno utječe na metabolizam kostiju kako bi inhibirao gubitak koštane mase kod lupus miševa (Liu et al., 2016). Jedinjenje salvijanolne kiseline B moglo bi spriječiti glukokortikoidno inducirano smanjenje BMD, čvrstoću kosti i ozbiljnu arhitekturu, i moglo bi učinkovito poboljšati stopu formiranja kostiju i lokalnu mikrocirkulaciju s većom kapilarnom dilatacijom (Cui et al., 2012).

Postoje mnoga jedinjenja u S. miltiorrhiza koja imaju sposobnost pro-osteogeneze, uključujući vodeni rastvor, salvijansku kiselinu A, salvijanolnu kiselinu B, tanšinol i tanšinon IIA. Vodeni rastvor Salvia miltiorrhiza poboljšao je remodeliranje kostiju tako što je poboljšao ekspresiju gena ALP, OCN i OPG (Chin et al., 2011). Salvijanolna kiselina A štiti metabolizam kostiju od ozbiljnog oštećenja stimulacijom osteogeneze i depresijom adipogeneze izazvane prednizonom (Cui et al., 2009). Prijavljeno je da salvijanolna kiselina B ima potencijal da stimuliše ALP aktivnost osteoblastičnih ćelija (Liu et al., 2007). Također bi mogao zaštititi diferencijaciju BMSC-a i povećati aktivnosti osteoblasta kroz povećanje ekspresije Runx2 mRNA čak i uz izlaganje glukokortikoidima. Adipogena diferencijacija povezana sa glukokortikoidima smanjena je regulacijom ekspresije PPAR mRNA (Cui et al., 2012). U Vivo studiji sa modelom preloma tibije štakora, salvijanolna kiselina B mogla je ubrzati zarastanje prijeloma u ranoj fazi jer je rast kalusa u frakturiranoj kosti bio značajno veći u grupi liječenoj salvijanolnom kiselinom B. I nivo ALP u serumu kod pacova sa frakturom je povećan u sedmici 1 i 3 nakon frakture. Ovi nalazi ukazuju na to da je salvijanolna kiselina B potencijalni kandidat za liječenje prijeloma kostiju i osteoporoze promicanjem efekata na formiranje kosti (He i Shen, 2014). U drugom eksperimentu sa zebricom in vivo, izloženost deksametazonu imala je niz ozbiljnih oštećenja formiranja kostiju, koštane mase i gena specifičnih za osteoblast. Dok je tanshinol zaštitno promovirao formiranje kostiju i koštanu masu putem inhibicije oksidativnog stresa, a ekspresija gena Runx2 specifična za osteoblaste, osteokalcin, ALP i osterix su stimulirani (Luo et al., 2016). Dodatno, Tanshinone IIA je blokirao apoptozu osteoblasta induciranu glukokortikoidima putem inhibicije aktivnosti prekomjerno eksprimiranih reaktivnih kisikovih vrsta Nox4- (Li et al., 2015a). A Tanshinone IIA je poboljšao diferencijaciju ćelija C2C12 do osteoblasta putem aktiviranja signalnih puteva p38, BMP2/Smad i Runx2 (Kim i Kim, 2010). Također bi mogao poboljšati osteogenu diferencijaciju matičnih stanica ljudskog parodontalnog ligamenta kroz povećanje aktivacije i ERK i Runx2 (Liu et al., 2019).

U in vivo studiji, nakon tretmana SMB u koncentraciji od 5 g/kg tokom 14 sedmica, oslabljeni su neuravnoteženi nivoi serumskih ALP, OPG, TRAcP i RANKL OVX pacova. Smanjena BMD i čvrstoća kostiju su inhibirani, a oštećena mikrostruktura kostiju je poboljšana. Štaviše, povećana je smanjena ekspresija p-LRP6, IGF-1, ALP i OPG. Dok je povećana ekspresija RANKL i CTSK u tibijama i femurima OVX pacova bila efikasno inhibirana SMB tretmanom (Liu et al., 2018). Tanshinone VI, ekstrahovan iz korena S. miltiorrhiza, mogao bi u velikoj meri inhibirati diferencijaciju osteoklasta i resorpciju kosti ometajući formiranje aktinskog prstena. Čini se da tanshinone VI sprečava diferencijaciju osteoklasta smanjenjem ekspresije RANKL (Nicolin et al., 2010). Kwak et al. izvijestili su da Tanshinone IIA inhibira diferencijaciju osteoklasta od prekursora putem smanjenja visokih nivoa c-Fos i NFATc1 izazvanih RANKL (Kwak et al., 2006). Dodatno, u eksperimentu skrininga prirodnog lijeka, možda su tanšinon 1, kriptotanšinon i 15,16-dihidrotanšinon I diterpenoidi i druga nepoznata jedinjenja imali sinergistički učinak s tanšinonom, posjedujući efekte protiv osteoklastogeneze smanjujući stvaranje i funkciju TRAP-a -pozitivni multinuklearni osteoklasti (Lee et al., 2005; Kim et al., 2008).

Ove studije naglašavaju antiosteoporotske efekte S. miltiorrhiza in vivo i in vitro. Većina jedinjenja S. miltiorrhiza uključujući salvijanolat, salvijansku kiselinu A, salvijanolnu kiselinu B, tanšinol i tanšinon IIA, i tako dalje, imaju potencijalne efekte antiosteoporoze promovišući formiranje kosti putem povećane ekspresije gena i proteina povezanih s osteogenezom, i smanjenje resorptivne osteoklastogeneze kosti kroz inhibiciju aktivnosti reaktivnih vrsta kiseonika. Jedinjenja u istraživanju Kim et al. također imaju antiosteklastogeni efekti koji nisu dalje proučavani. Potrebno je više istraživanja kako bi se pružili dokazi o biljci i njenim moćnim spojevima za ciljanje osteoporoze u kliničkim ispitivanjima, uključujući njihov način primjene i mehanizme djelovanja.

DISKUSIJA

Ukratko, sa sve starijom populacijom širom svijeta, osteoporotski prijelomi su postali veliki zdravstveni i društveni problem. Nuspojave uzrokovane hormonskom terapijom i alendronatnim antiosteoporotičkim agensima potaknule su istraživače da proučavaju prirodne terapeutske spojeve, koji mogu biti učinkoviti i sigurni u liječenju osteoporoze, i sa manje štetnih nuspojava.

Patofiziologija osteoporoze je komplikovana u smislu pojave, razvoja i progresije, uključujući mnogo brojnije mehanizme mehaničkog/sisarskog cilja rapamicina (mTOR), autofagije i uključenih zareza (Shen et al., 2016; Zanotti et al., 2018; Hiraiwa et al., 2019), osim za RANKL, MAPK, Wnt i Smad signalne puteve o kojima je gore raspravljano. Prirodna kineska medicina može sadržavati spojeve koji su učinkoviti u liječenju osteoporoze i ovaj pregled dokumentira trenutne dokaze o njihovim potencijalnim biofarmakološkim efektima i mogućim mehanizmima djelovanja. Sažetak in vivo i in vitro efekata prirodnog bilja na antiosteoporozu pregledanih u ovom članku predstavljen je u Tabeli 1 i Tabeli 2, respektivno. Čini se da prirodna kineska medicina potiče aktivnost formiranja kostiju, uključujući osteogenezu MSC-a i osteoblasta. Neki lijekovi bi ih mogli zaštititi od oksidativnog oštećenja zbog aktivnosti ROS. Osim toga, aktivnost osteoklasta u resorpciji kosti može biti značajno inhibirana određenim biljnim jedinjenjima, čime se potencijalno ublažava neravnoteža između formiranja kosti od strane osteoblasta i resorpcije kosti od strane osteoklasta. Slika 3 sumira signalne puteve za koje se čini da posreduju u antiosteoporotskim efektima prirodnog lijeka koji se razmatra u ovom članku.

Prirodni kineski lijekovi u ovoj recenziji su klasični lijekovi i lijekovi specifični za kosti. Kao što znamo, klinička iskustva su veoma važna za kinesku medicinu. Kineski lijekovi su razvrstani u različite kategorije sa posebnim funkcijama prema bogatoj praksi i iskustvima u klinici i teorijama kineske medicine. Neki od njih bili su klasični lijekovi specifični za kosti za liječenje prijeloma skeleta i bolesti gubitka koštane mase za njihovo blagotvorno poboljšanje formiranja kostiju. Većina njih ima efekte i funkcije da tonizira "Yang" u tradicionalnoj kineskoj medicini, koja ima poboljšanje u razvoju kostiju i metabolizmu. "Yang-tonifying" lijekovi su najpopularnija i klasična vrsta prirodnih lijekova za liječenje osteoporoze u kineskoj medicini (Ju et al., 2014; Li et al., 2015b). Nadalje, svi su oni duboko proučavani i posjeduju i anaboličke i antikataboličke efekte. Imaju potencijalne efekte na formiranje kostiju tako što povećavaju proliferaciju i diferencijaciju osteoblasta i BMSC, poboljšavajući aktivnost ALP i formiranje mineralizacije. Neki od njih mogu zaštititi osteoblaste i BMSC od apoptoze izazvane oksidativnim stresom (Liu et al., 2013). Dok je osteoklastogeneza i funkcija resorpcije kostiju osteoklasta inhibirana liječenjem ovim lijekovima (Wang et al., 2014). Zanimljivo je da imaju fitoestrogene ili fitoandrogene efekte koji mogu djelovati kao prirodna i potencijalna alternativa za hormonsku nadomjesnu terapiju ili terapiju alendronatom za značajno inhibiranje gubitka koštane mase i poboljšanje razvoja skeleta pacijenata s osteoporozom. Prijavljeno je da je testosteron igrao vitalnu osnovnu i kliničku ulogu u homeostazi skeletnog tkiva (Ebeling, 2010). In vivo studija je pokazala da bi nedostatak androgena značajno doveo do povećanja osteopenije kod ostarjelih mužjaka pacova (Erben et al., 2000). Klinički, kvar testisa uzrokovan nedostatkom androgena može uzrokovati osteoporozu kod starijih muškaraca s povećanjem resorpcije kosti (Foresta et al., 1984). Brojne studije su pokazale da ovi lijekovi specifični za kosti sadrže fitoestrogene (Edouard et al., 2014), koji bi mogli djelovati kao prirodna i potencijalna alternativa zamjenskoj terapiji testosteronom (TRT). Mogli bi efikasno vratiti nivo serumskog testosterona i na taj način značajno poboljšati zdravlje kostiju i fizičko stanje pacijenata (George i Henkel, 2014). Neke studije su otkrile da spojevi iz ovih klasičnih lijekova mogu imati i fitoestrogene efekte (Jiao et al., 2009; Ma et al., 2011; Zhang et al., 2016b), koji imaju sličnu strukturu konformacije estrogena i sposobnost vezivanja sa estrogenski receptori. Stoga, oni mogu regulisati remodeliranje kostiju putem puta estrogenskog receptora (Wiseman, 2000). Što je još važnije, čini se da primjena ovih lijekova koji pokazuju efekte fitoestrogena i fitoestrogena ne uzrokuje očite ili štetne nuspojave, uključujući kardiovaskularne bolesti, rak prostate i rak dojke, koji bi mogli biti izazvani dugotrajnom upotrebom velikih doza testosterona. ili nadomjesnu terapiju estrogenom (Wiseman, 2000).

Međutim, razvoj osteoporoze je vrlo složen kod žena u postmenopauzi, starijih muškaraca, pacijenata koji prekomjerno koriste glukokortikoide i drugih pacijenata s metaboličkim bolestima. Mehanizmi djelovanja prirodnih kineskih lijekova učinkovitih u liječenju osteoporoze još uvijek nisu dobro istraženi, što ukazuje na potrebu za daljim istraživanjima (Ju et al., 2014). Osim toga, velike doze ili dugotrajna upotreba zahtijevaju oprez i treba se pridržavati određenih metodologija. Dalja istraživanja za izolaciju i karakterizaciju bioaktivnih antiosteoporotskih spojeva iz klasičnih lijekova i lijekova specifičnih za kosti su neophodna kako bi se opsežno profilirali spojevi za farmakološku upotrebu, posebno njihova sigurnost, djelotvornost i potencijalne kemijske interakcije s drugim lijekovima. Potrebne su studije za određivanje posebnih i ciljanih ćelijskih i molekularnih mehanizama spojeva prirodne kineske medicine kako bi se razvila njihova potencijalna primjena u liječenju osteoporoze, kao efikasne, bezbedne alternative primarnim terapijskim strategijama, ili u kombinaciji sa trenutnim primarnim farmakološkim tretmanima. Osim toga, nekoliko visokokvalitetnih kliničkih studija je dokumentiralo antiosteoporozne efekte strukturno poznatih spojeva, na primjer fitoestrogena dobivenog iz epimedija.flavonoidisu korišteni za liječenje i inhibiciju osteoporoze i gubitka koštane mase kod žena u postmenopauzi u kliničkom ispitivanju (Zhang et al., 2007a). Još uvijek postoje neka ograničenja i nedostaci ovih kliničkih nalaza lijekova, koji se proučavaju zajedno s kombiniranim lijekovima u tradicionalnim formulama, zbog potencijala za nepoznate interakcije između različitih lijekova i nespecifičnih spojeva u ovom lijeku (Wei H. et al., 2011. Wei R. et al., 2011., Shi et al., 2012.). Stoga je u budućnosti potrebno više kvalitetnih kliničkih studija s prirodnim kineskim lijekovima koji imaju anaboličko i antikataboličko djelovanje.

ZAKLJUČAK

Nedavna otkrića in vivo i in vitro sugeriraju da prirodna kineska medicina može pružiti potencijalne terapeutske prednosti u liječenju osteoporoze. Dalja istraživanja su neophodna kako bi se osigurala sigurnost, djelotvornost i specifičnost spojeva u kineskim lijekovima kako bi se razvio njihov terapeutski potencijal. Potrebno je više visokokvalitetnih kliničkih istraživanja s ovim prirodnim lijekovima kako bi se pružili veći dokazi za kandidata za korisnu i sigurniju primjenu antiosteoporoze.

DOPRINOSI AUTORA

JH, XL i ZW podjednako su doprinijeli ovom radu. JH i XL su osmislili ideju i napisali rukopis. ZW, SB i KC pomogli su u modificiranju jezika i revizije. ZX je prikupio literaturu. JX, DL i SW pomogli su u nadgledanju istraživanja i doprinijeli konačnom nacrtu rada. Zahvaljujemo se JZ, SC, YH i JC na pomoći oko ove recenzije. Svi autori su pregledali i odobrili konačni rukopis.

FINANSIRANJE

Ovaj rad su podržale Nacionalna fondacija za prirodne nauke Kine (br. 81673992), Nacionalna fondacija za prirodne nauke Kineskog omladinskog fonda (br. 81904091) i Fondovi za fundamentalna istraživanja za centralne univerzitete (br. 21619307).