Dio Ⅱ Statini smanjuju rizik od hepatocelularnog karcinoma kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega i završnom stadijumom bubrežne bolesti: 17-godišnja longitudinalna studija

Rezultati

Uspostavili smo statinsku kohortu i nestatinsku kohortu u svakoj od tri grupe zasnovane na bubrežnoj funkciji: 413,867 u NRF parovima, 46,851 u parovima CKD i 6372 u parovima ESRD (Slika 1). Kohorte CKD bile su starije sa više muškaraca od druge dvije podgrupe (Tabela 1). Raspodjela prihoda, životnog prostora i komorbiditeta između statinske kohorte i nestatinske kohorte u svakoj grupi bila je slična. Prosječni periodi praćenja bili su 6,28 ± 4,29, 4,95 ± 4.00 i 3,58 ± 3,22 godine za NRF, CKD i ESRD grupe, respektivno.

1. Kumulativna incidencija HCC

Nakon 17 godina praćenja, kumulativna incidencija kod korisnika statina bila je oko 2,70 posto niža nego kod korisnika koji ne koriste statine (1,18 posto naspram 3,88 posto, Grayev test p < 0.{{ 43}}001) u NRF grupi (slika 2). Kumulativni jaz u incidenciji između statinske kohorte i kohorte nestatina smanjio se na 1,21 posto (2,01 posto naspram 3,22 posto, Gray-ov test p < 0,0001) u grupi s CKD i na 1,31 posto (1,17 posto naspram Gray's testa p 2,48 posto).=0.0014) u ESRD grupi. Rakovi 2022, 14, x ZA RECEPT 6 od 12 3.1. Kumulativna incidencija HCC-a Nakon 17 godina praćenja, kumulativna incidencija kod korisnika statina bila je oko 2,70 posto niža od one kod korisnika koji ne koriste statine (1,18 posto naspram 3,88 posto, Grayev test p < 0,0001) u NRF grupi (Slika 2) . Kumulativni jaz u incidenciji između statinske kohorte i kohorte nestatina smanjio se na 1,21 posto (2,01 posto naspram 3,22 posto, Gray-ov test p < 0,0001) u grupi s CKD i na 1,31 posto (1,17 posto naspram Gray's testa p 2,48 posto).=0.0014) u ESRD grupi.

2. Incidencija HCC i statinska kohorta do nestatinske kohorte HR HCC

Ukupna incidencija HCC u NRF grupi bila je 13,5 na 10,000 čovjeko-godina (ili 28- puta) veća u kohorti koja ne koristi statine nego u kohorti statina ( 21,4 naspram 7,77 za 10,000 osoba-godina, ili 5134 naspram 2180 slučajeva) (Tabela 2). Razlike u stopama incidencije HCC između kohorte bez statina i kohorte statina porasle su na 21,3 po 10,000 čovjeko-godini (37,1 naspram 15,8 po 10,{{29 }} osoba-godina) u grupi s CKD i na 28,7 (47,8 naspram 19,1 na 10,000 čovjek-godina) u grupi sa ESRD. Odgovarajuća kohorta statina i nestatinske kohorte aHR procijenjena u modelu 1 bila je 0,36 (95 posto CI=0.35–0.38) u NRF grupi, 0.42 (95 posto CI=0.38–0.48) u grupi sa CKD i 0,41 (95 posto CI=0.29–0,59 u ESRD grupi. Incidencija se povećavala s godinama u svim kohortama. Međutim, procijenjena kohorta statina u odnosu na HR kohorte bez statina bila je niža kod starijih korisnika statina u sve tri bubrežne grupe.

3. Učinkovitost kod korisnika LS i HS i korisnika SM i SECT

Tabela 3 pokazuje da je stopa incidencije HCC bila niža kod korisnika HS nego kod korisnika LS u sve tri bubrežne grupe. AHR razvoja HCC-a bio je 0.28 (95 posto CI=0.26–0.31) za korisnike HS, u poređenju sa korisnicima koji ne koriste statine, u NRF grupi. Odgovarajući aHR su bili 0.36 (95 posto CI=0.30–0.44) u grupi sa CKD i 0.38 (95 procenat CI=0.21–0,70) u grupi ESRD. Međutim, superiorna efikasnost HS terapije, u poređenju sa LS terapijom, bila je značajna samo za NRF grupu. Tabela 3 takođe pokazuje da je incidencija HCC bila niža kod korisnika SECT u odnosu na korisnike SM u sve 3 bubrežne grupe, ali od korisnika SECT do korisnika SM aHR HCC je bio značajan samo za NRF grupu.

Diskusija

U ovoj studiji uočili smo progresivno povećan rizik od HCC od NRF kohorte do CKD i ESRD kohorte. Također smo primijetili smanjeni HR razvoja HCC-a za preko 50 posto kod pacijenata s hiperlipidemijom sa NRF, CKD ili ESRD koji su primali terapiju statinima, na osnovu modela prilagođenih za podudarni par i vremenski ovisnog Cox regresijskog modela. Starosno specifičan aHR HCC opada kod korisnika statina sa porastom starosti, što ukazuje da je efikasnost liječenja statinima bolja u starijim grupama. Među korisnicima statina, stope incidencije HCC bile su niže kod korisnika HS nego kod korisnika LS, iako se činilo da nivoi smanjenja između dvije vrste lijekova nisu značajni za pacijente sa CKD i ESRD, možda zbog malog broja ishoda. Naša procena je takođe pokazala da je kod pacijenata koji su primali SECT incidentni HCC smanjen više nego kod pacijenata koji su primali SM, ali je takođe bio značajan samo u NRF grupi.

Naši nalazi ne samo da dodaju informacije o pacijentima s CKD i ESRD, već i proširuju nalaze prethodnih metaanaliza koji povezuju terapiju statinima sa smanjenim rizikom od HCC [20–22], kod pacijenata s dijabetesom, cirozom ili antivirusnom terapijom [20] i pacijenata s nealkoholnim steatohepatitisom (NASH) [23]. Ranija istraživanja slučaja-kontrole objavila su da je produžena upotreba statina povezana s povećanim rizikom od raka debelog crijeva, raka mokraćne bešike i raka pluća [24]. Ranija pregledna studija također nije uspjela pronaći kliničke prednosti terapije statinima za pacijente s rakom [17]. Međutim, plodne kliničke studije i osnovne laboratorijske studije izvijestile su o dokazima koji podržavaju antikancerogeno djelovanje statina [13,18,20,23,25].

Poznati kao inhibitori HMG-CoA reduktaze, statini inhibiraju enzim koji ograničava brzinu u mevalonatnom putu; dok mnoge ćelije raka zavise od mevalonatnog puta za rast i preživljavanje [26]. Studije su izvijestile da statini mogu funkcionirati kao blokada različitih kancerogenih puteva [27]. Niska doza pitavastatina može inhibirati aktivaciju NF-kappaB kako bi se smanjio IL-6 izazvan TNF-alfa. Statini mogu regulisati Rho-ovisni kinazni put, smanjujući rizik od raka. Putevi regulirani Myc, PI3KAkt, integrinima ili Hippo signalizacijom također mogu imati ulogu kemoprotektivnog efekta na karcinome kod korisnika statina, uključujući i HCC. Međutim, malo se zna o relativnom uticaju statina na hemoprevenciju HCC u grupama sa CKD i ESRD.

Kliknite ovdje da dobijeteCistancheovi efekti na bubrege

Prethodna studija je izvijestila da je aspirin, jeftin lijek za kardiovaskularnu zaštitu, povezan sa smanjenom incidencom i nižim mortalitetom od HCC kod pacijenata s infekcijom virusnog hepatitisa [28]. Ielasi et al. također su nedavno izvijestili da upotreba aspirina može poboljšati preživljavanje kod pacijenata sa HCC koji su primali sorafenib [29]. Statini bi također mogli koristiti pacijentima sa smanjenim rizikom od recidiva i poboljšanim preživljavanjem nakon kirurške resekcije ili transplantacije jetre [30]. Budući da su u našu studiju bili uključeni pacijenti sa hipertenzijom, kojima su aspirin i statin često propisivani istovremeno, efekat aspirina bi mogao postojati u istraživanjima koja se bave efikasnošću statina.

Efikasnost terapije statinima može varirati u zavisnosti od etničke grupe, tipa bolesti i starosti. Naši nalazi su pokazali trend nižeg prilagođenog HR HCC kod korisnika HS nego kod korisnika LS. Ovaj nalaz nije u skladu s metaanalizom 18 studija koje su uključivale 1.611.596 pacijenata, koje sugerira da je povezano smanjenje rizika od HCC bilo slično kod korisnika HS i korisnika LS [21]. Takođe, rezultat nije bio u skladu sa švedskom kohortnom studijom zasnovanom na populaciji, koja je prijavila značajno smanjen rizik od HCC među korisnicima LS sa virusnim hepatitisom, ali ne i među korisnicima HS [31]. Etičke karakteristike (tajvanski naspram švedskog) mogu objasniti neslaganje. Na primjer, izloženost plazmi rosuvastatinu (hidrofilna klasa) i njegovim metabolitima uočena je značajno veća kod Azijaca nego kod bijelaca [32]. Dva polimorfizma u genima organskog polipeptida koji prenosi anion 1B1 (OATP1B1; kodiran od SLCO1B1) i proteina otpornosti na rak dojke crijeva (BCRP; kodiran ABCG2) mogu doprinijeti varijabilnosti u farmakogenetici rosuvastatina ovisnoj o etničkoj pripadnosti [33].

Naši rezultati su pokazali progresivno manji rizik od incidenata HCC sa porastom starosti kod pacijenata sa CKD i ESRD. Nekoliko prethodnih studija je izvijestilo o različitoj efikasnosti statina u odnosu na starenje. Meta-analiza koju je sprovela saradnja trialista za lečenje holesterola pokazala je da statini smanjuju rizik od vaskularnih događaja bez obzira na dob, s manje koristi za pacijente starije od 75 godina [34]. Retrospektivna kohortna studija u Španiji sa 46 864 učesnika u dobi od 75 i više godina procijenila je rizik od smrtnosti od aterosklerotskih kardiovaskularnih bolesti povezanih sa statinom za pacijente sa i bez dijabetesa. Efikasnost je bila značajna za dijabetičare od 75 do 84 godine, ali ne i starije. Korist od terapije statinima nije bila značajna za pacijente bez dijabetesa [35]. Potrebna su dalja istraživanja kako bi se procijenila povezanost starosne efikasnosti statina na rizik od HCC kod pacijenata s bubrežnom disfunkcijom.

Cistanche prahiEkstrakt Cistanche

Naša studija je takođe pokazala da pacijenti koji su primali SECT imaju nižu incidencu HCC od pacijenata sa SM u sve tri grupe. Iako je značajno smanjenje uočeno samo u NRF grupi. Manja veličina pacijenata i mali broj događaja u grupama CKD i ESRD mogu objasniti nedostatak nivoa značajnosti. Međutim, rezultati upućuju na efikasan trend SECT-a kod ovih pacijenata i zaslužuju našu pažnju. Budući da je incidencija HCC kod korisnika SECT-a u ESRD grupi bila niža od one u općoj kohorti statina (14,4 naspram 19,1 na 10,000 osoba-godina), djelotvornost SECT-a se čini vrijednom brige o ESRD-u. Komponenta ezetimiba u SECT-u može igrati važnu ulogu. Metaanaliza je izvijestila o prednostima ezetimiba u smanjenju smrti od svih uzroka i kardiovaskularnih bolesti, ali ne i od novih karcinoma [36]. Drugi sistemski pregled i meta-analiza takođe su izvestili da ispitivanja ezetimiba ± simvastatina nisu uspela da pokažu efikasnost u smanjenju smrtnosti od različitih bolesti [37]. Studija na životinjama pokazala je da ezetimib potiskuje razvoj tumora jetre inhibirajući angiogenezu kod miševa s hiperholesterolemijom [38], što je u skladu s našim nalazima. Nekoliko prethodnih kliničkih studija je istraživalo rizik od HCC kod pacijenata sa bubrežnom disfunkcijom.

Glavna snaga ove studije je u tome što su nam veliki longitudinalni podaci zasnovani na populaciji omogućili da sprovedemo dugo praćenje, kontrolišući višestruke zbunjujuće faktore, uključujući tradicionalne faktore rizika za HCC i upotrebu metformina. Takođe smo uložili velike napore da smanjimo pristrasnost i zbunjujuće efekte, tako što smo se bavili pristrasnošću besmrtnog vremena kroz dizajn studije, uspostavljajući kohorte koje se podudaraju sa PS, provodeći model vremenski promenljivog i konkurentski model rizika od smrti. Rezultati analize osjetljivosti bili su u skladu sa glavnim rezultatima. Međutim, da bismo procijenili ulogu komorbiditeta u razvoju HCC-a, dalje smo sproveli ugniježđenu analizu slučaja i kontrole, odvojeno, za korisnike statina i ne-korisnike. Rezultati pokazuju da su HBV, HCV i ciroza bili značajni faktori povezani sa razvojem HCC iu kohorti korisnika statina (Tabela S1) iu kohorti ne-korisnika (Tabela S2). Rizik od HCC-a povezan s ovim poremećajima jetre bio je veći za one koji ne koriste statine nego za korisnike statina. Među populacijom sa razvijenom HCC, 63,6 posto (1692/2659) i 70,7 posto (4197/5937) slučajeva nije bilo povezano s poremećajima jetre kod korisnika statina i onih koji ne koriste statine. Ovim naporima povećava se kredibilitet naših rezultata.

Cistanche pilule

Priznajemo nekoliko ograničenja u ovoj studiji. Prvo, studija je provedena na bazi podataka zahtjeva za zdravstveno osiguranje u kojoj nedostaju informacije o određenim faktorima rizika od HCC, kao što su indeks tjelesne mase, izloženost aflatoksinima, pijenje i pušenje. Nismo bili u mogućnosti kontrolisati ove potencijalne zbunjujuće faktore. Međutim, uključili smo bolest jetre uzrokovanu alkoholom kako bismo prilagodili utjecaj uzimanja alkohola. Drugo, nismo imali pristup laboratorijskim podacima i detaljima medicinskog tretmana pacijenata sa hiperlipidemijom. Međutim, izvršili smo analizu podataka koristeći vremenski ovisan model kako bismo procijenili HR povezan s trajanjem uzimanja statina. Rezultati su pokazali trajne trendove efikasnosti. Dalja istraživanja o odnosima između efikasnosti i doza statina mogu se razmotriti kao pomoć u kliničkoj novosti u praksi iz stvarnog svijeta. Konačno, glavni osnovni faktori HCC-a na Tajvanu se razlikuju od onih u zapadnim zemljama. Generalizacija naših nalaza na druge zdravstvene sisteme možda neće biti izvodljiva.

Zaključci

U zaključku, pacijenti sa hiperlipidemijom sa NRF, CKD ili ESRD koji su primali statine bili su pod smanjenim rizikom od razvoja HCC. Ukupna incidencija HCC kod korisnika statina smanjena je za 63,7 posto, 57,4 posto i 60.0 posto, respektivno, u tri grupe pacijenata. Smanjenje rizika se činilo snažnijim sa porastom starosti. Pacijenti koji primaju HS obično imaju niži rizik od HCC od onih koji primaju LS; isto tako, činilo se da pacijenti koji primaju SECT imaju manji rizik od onih koji primaju SM. Međutim, moglo bi se isplatiti koristiti SECT za njegu ESRD-a u populaciji s visokom prevalencijom bubrežnog poremećaja. Biće potrebna dalja prospektivna istraživanja kako bi se potvrdili naši nalazi.

Cistanche koristi

Reference

20. Islam, MM; Poly, TN; Walther, BA; Yang, HC; Jack Li, YC Upotreba statina i rizik od hepatocelularnog karcinoma: Meta-analiza opservacijskih studija. Rakovi 2020, 12, 671.

21. Chang, Y.; Liu, Q.; Zhou, Z.; Ding, Y.; Yang, M.; Xu, W.; Chen, K.; Zhang, Q.; Wang, Z.; Li, H. Može li liječenje statinima smanjiti rizik od hepatocelularnog karcinoma? Sistematski pregled i meta-analiza. Technol Cancer Res. Treat. 2020, 19, 1533033820934881.

22. Facciorusso, A.; Abd El Aziz, MA; Singh, S.; Pusceddu, S.; Milione, M.; Giacomelli, L.; Sacco, R. Upotreba statina smanjuje učestalost hepatocelularnog karcinoma: ažurirana meta-analiza. Rakovi 2020, 12, 874.

23. Pinyopornpanish, K.; Al-Yaman, W.; Butler, RS; Carey, W.; McCullough, A.; Romero-Marrero, C. Hemopreventivni efekat statina na hepatocelularni karcinom kod pacijenata sa cirozom bezalkoholnog steatohepatitisa. Am. J. Gastroenterol. 2021, 116, 2258–2269.

24. Vinogradova, Y.; Coupland, C.; Hippisley-Cox, J. Izloženost statinima i rizik od običnih karcinoma: Serija ugniježđenih studija slučaj-kontrola. BMC Cancer 2011, 11, 409.

25. Chang, FM; Wang, YP; Lang, HC; Tsai, CF; Hou, MC; Lee, FY; Lu, CL Statini smanjuju rizik od dekompenzacije kod ciroze uzrokovane virusom hepatitisa B i virusom hepatitisa C: studija zasnovana na populaciji. Hepatology 2017, 66, 896–907.

26. Longo, J.; van Leeuwen, JE; Elbaz, M.; Branchard, E.; Penn, LZ Statini kao agensi protiv raka u eri precizne medicine. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 5791–5800.

27. Simon, TG; Chan, AT Pristupi životnom stilu i okolišu za primarnu prevenciju hepatocelularnog karcinoma. Clin. Liver Dis. 2020, 24, 549–576.

28. Simon, TG; Duberg, AS; Aleman, S.; Chung, RT; Chan, AT; Ludvigsson, JF Udruženje aspirina s hepatocelularnim karcinomom i mortalitetom povezanim sa jetrom. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​1018–1028.

29. Ielasi, L.; Tovoli, F.; Tonnini, M.; Tortora, R.; Magini, G.; Sacco, R.; Pressiani, T.; Trevisani, F.; Sansone, V.; Marasco, G.; et al. Povoljni prognostički efekti aspirina kod pacijenata koji primaju sorafenib za hepatocelularni karcinom: priča o višestrukim konfounders. Rakovi 2021, 13, 6376.

30. Khajeh, E.; Moghadam, AD; Eslami, P.; Ali-Hasan-Al-Saegh, S.; Ramuz, A.; Shafiei, S.; Ghamarnejad, O.; Dezfouli, SA; Rupp, C.; Springfeld, C.; et al. Upotreba statina povezana je sa smanjenjem recidiva hepatocelularnog karcinoma nakon operacije jetre. BMC Cancer 2022, 22, 91.

31. Simon, TG; Duberg, AS; Aleman, S.; Hagstrom, H.; Nguyen, LH; Khalili, H.; Chung, RT; Ludvigsson, JF Lipofilni statini i rizik od hepatocelularnog karcinoma i smrti kod pacijenata sa kroničnim virusnim hepatitisom: rezultati švedske populacije širom zemlje. Ann. Intern. Med. 2019, 171, 318–327.

32. Birmingham, BK; Bujac, SR; Elsby, R.; Azumaya, CT; Zalikowski, J.; Chen, Y.; Kim, K.; Ambrose, HJ Farmakokinetika i farmakogenetika rosuvastatina kod kavkaskih i azijskih subjekata koji žive u Sjedinjenim Državama. EUR. J. Clin. Pharmacol. 2015, 71, 329–340.

33. Wu, HF; Hristeva, N.; Chang, J.; Liang, X.; Li, R.; Frassetto, L.; Benet, LZ Farmakokinetika rosuvastatina kod azijskih i bijelih subjekata divljeg tipa za oba OATP1B1 i BCRP pod kontrolom i inhibicijom. J. Pharm. Sci. 2017, 106, 2751–2757.

34. Saradnja, CTT Efikasnost i sigurnost terapije statinima kod starijih osoba: meta-analiza podataka pojedinačnih učesnika iz 28 randomiziranih kontroliranih studija. Lancet 2019, 393, 407–415.

35. Marshall, B.; Bennett, N. PURL: Koliko godina je prestaro za statine? J. Fam. Prakt. 2020, 69, 257–259.

36. Savarese, G.; De Ferrari, GM; Rosano, GM; Perrone-Filardi, P. Sigurnost i efikasnost ezetimiba: meta-analiza. Int. J. Cardiol. 2015, 201, 247–252.

37. Battaglia, A.; Donzelli, A.; Font, M.; Molteni, D.; Galvano, A. Klinička efikasnost i sigurnost Ezetimiba na glavne kardiovaskularne krajnje tačke: Sistematski pregled i meta-analiza randomiziranih kontroliranih studija. PLOS ONE 2015, 10, e0124587.

39. Miura, K.; Ohnishi, H.; Morimoto, N.; Minami, S.; Ishioka, M.; Watanabe, S.; Tsukui, M.; Takaoka, Y.; Nomoto, H.; Isoda, N.; et al. Ezetimib suzbija razvoj tumora jetre inhibicijom angiogeneze kod miševa koji su hranjeni hranom bogatom mastima. Cancer Sci. 2019, 110, 771–783.

Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7, Wen-Chen Tsai 1 i Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1 Department of Health Services Administration, China Medical University, Taichung 404, Taiwan; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2 Upravni ured za zdravstvene podatke, Kineska medicinska univerzitetska bolnica, Taichung 404, Tajvan; a17776@mail.cmuh.org.tw

3 Odsjek za ishranu hrane i zdravstvenu biotehnologiju, Univerzitet Azije, Taichung 413, Tajvan

4 Odsjek porodične medicine, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Tajvan; 07673@cych.org.tw

5 Graduate Institute of Clinical Medical Science, College of Medicine, China Medical University, Taichung 404, Taiwan

6 Institut za populacione zdravstvene nauke, Nacionalni instituti za istraživanje zdravlja, Zhunan 350, Tajvan

7 Odjel porodične medicine, Opća bolnica Min-Sheng, Taoyuan 330, Tajvan

8 Department of Medical Research, China Medical University Hospital, Taichung 404, Taiwan

9 Department of Nursing, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Taiwan

10 Odsjek za nefrologiju, odjel za internu medicinu, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Tajvan