Dio Ⅰ Statini smanjuju rizik od hepatocelularnog karcinoma kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega i završnom stadijumom bubrežne bolesti: 17-godišnja longitudinalna studija

Abstract

Hepatocelularni karcinom (HCC) je najčešći karcinom kod pacijenata u završnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD) na Tajvanu. Nejasno je da li je terapija statinima povezana s rizikom od HCC kod pacijenata s hiperlipidemijom s kroničnom bubrežnom bolešću (CKD) i ESRD. Koristeći podatke o potraživanjima za osiguranje zasnovane na populaciji iz Tajvana, identifikovali smo pacijente sa hiperlipidemijom koji su uzimali ili ne uzimali statine (677.364 naspram 867, 707) od 1999. do 2015. godine. Među njima, tri para kohorte statina i nestatina u skladu sa sklonostima utvrđena su bubrežnom funkcijom: 413,867 parova sa normalnom bubrežnom funkcijom (NRF), 46,851 par sa CKD i 6372 para sa ESRD. Stope incidencije HCC su uspoređene do kraja 2016. između statinskih i nestatinskih kohorti, između korisnika hidrofilnih statina (HS) i lipofilnih statina (LS), te između kombinirane terapije statinom i ezetimibom (SECT) i monoterapije statinima (SM ) korisnici. Incidencija HCC je progresivno rasla od NRF do CKD i ESRD grupa, i bila je niža u kohorti statina nego u kohorti bez statina, s razlikama incidencije na 10,000 osoba-godina povećane sa (7,77 vs. 21,4) u NRF grupi do (15,8 naspram 37,1) u grupi sa CKD do (19,1 naspram 47,8) u ESRD grupi. Incidencija se povećavala sa godinama, ali je Cox metoda procijenjenih omjera opasnosti pokazala veću efikasnost statina kod starijih pacijenata. Među korisnicima statina, incidencija HCC je bila niža kod korisnika HS nego kod korisnika LS, a niža kod korisnika SECT nego kod korisnika SM, ali je razlika bila značajna samo u NRF grupi. Hiperlipidemijski pacijenti sa CKD i ESRD koji primaju statine imaju smanjen rizik od HCC; efikasnost tretmana je bolja za korisnike HS nego za korisnike LS, a za korisnike SECT nego za korisnike SM, ali nije značajna.

Ključne riječi

kronično zatajenje bubrega; hepatocelularni karcinom; inhibitori hidroksimetilglutaril-CoA reduktaze; bubrežna dijaliza; retrospektivna kohortna studija; statini.

Kliknite ovdje da saznatekoje su prednosti Cistanchea za bubrege

Uvod

Rizik od razvoja karcinoma veći je kod pacijenata na dijalizi nego u općoj populaciji, sa rizikom od viška do 70 posto [1–3]. Među karcinomima, rizik od hepatocelularnog karcinoma (HCC) mogao bi biti 20 do 60 posto veći u dijaliznoj populaciji nego u općoj populaciji [1–3]. HCC je jedan od najčešćih karcinoma širom svijeta u proteklim decenijama, sa preko 900,000 slučajeva incidenata u 2020. [4]. Tajvan ima najveću učestalost i prevalenciju završnog stadijuma bubrežne bolesti (ESRD) u svijetu [5]. Na Tajvanu, HCC je najčešći oblik raka koji se dijagnosticira među pacijentima na dijalizi [6]. Studije su objavile da pacijenti na dijalizi sa infekcijom hepatitisom B, hepatitisom C infekcijom i cirozom, nealkoholnom masnom bolešću jetre (NAFLD) i alkoholnom bolešću jetre imaju povećan rizik od razvoja HCC [7–10]. Promjenjivi scenarij faktora rizika za HCC pojavio se posljednjih godina, sa sve većim udjelom rizika za HCC koji se odnosi na nevirusnu metaboličku bolest jetre. Jedna italijanska nacionalna studija nedavno je izvijestila da rizik od HCC može biti povećan do 37 posto u odnosu na pacijente s NAFLD koji imaju veće šanse da uzimaju statine [11].

Statini su trenutno najčešće korištena grupa lijekova za snižavanje kolesterola, koji mogu pružiti kliničke prednosti u smanjenju kardiovaskularnih događaja i povećanju dugoročnog preživljavanja [12]. Također se sugerira da statini imaju pleiotropne efekte, kao što su antiinflamacijski, antioksidativni i antiproliferativni efekti [13-16]. Međutim, Collins et al. je u sveobuhvatnom pregledu navedeno da terapija statinima ne može pružiti kliničku korist za pacijente s rakom [17]. Novija istraživanja su objavila antikancerogenu efikasnost statina na nekoliko karcinoma, uključujući rak jajnika, rak prostate i HCC [18-20]. Sistemski pregledi i meta-analize također su izvijestili da terapija statinima može smanjiti preko 40 posto incidencije HCC u općoj populaciji [20,21].

Ostaje nejasno da li je terapija statinima povezana sa smanjenim rizikom od HCC kod hiperlipidemijskih pacijenata sa CKD i ESRD. U ovoj studiji, imali smo za cilj da popunimo prazninu u dokazima provodeći studiju usklađene s populacijskim sklonostima, upoređujući rizik od HCC između hiperlipidemijskih pacijenata sa i bez terapije statinima, koristeći podatke o potraživanjima osiguranja iz Tajvana. Efikasnost statina procenjena je za tri grupe osiguranika: osobe koje su imale normalnu bubrežnu funkciju (NRF), hroničnu bubrežnu bolest (CKD) i ESRD. Usporedili smo učinkovitost liječenja između ukupne skupine statina i nestatina, između korisnika hidrofilnih statina (HS) i lipofilnih statina (LS), te između korisnika kombinirane terapije statinom i ezetimibom (SECT) i monoterapije statinima (SM).

Ekstrakt Cistanchea i Cistanche prah

Materijali i metode

1. Izvor podataka

Koristili smo bazu podataka Centra za nauku o zdravstvu i dobrobiti za cjelokupnu populaciju, koju smo dobili od Ministarstva zdravlja i dobrobiti Tajvana, a koja se sastoji od Nacionalne baze podataka istraživanja zdravstvenog osiguranja (NHIRD), Registra za katastrofalne bolesti i registra smrti. Informacije dostupne u NHIRD-u uključivale su demografski status osigurane populacije, ambulantne zahtjeve i bolničke zahtjeve koji se sastoje od medicinskih tretmana, lijekova i troškova. Ovi podaci su povezani ponovo kodiranim identifikacijama kako bi se zaštitila privatnost osiguranika. Klasifikacije lijekova i bolesti usklađene sa Sistemom klasifikacije anatomskih terapijskih hemikalija (ATC) i Međunarodnom statističkom klasifikacijom bolesti i srodnih zdravstvenih problema 9. revizije (ICD-9) za bolesti prije 2016. godine i ICD-10 od 2016. Ovu studiju je odobrila Etička komisija za istraživanje na Kineskom medicinskom univerzitetu i bolnici (CRREC-107-021) i Ditmanson Medical Foundation Chiayi Christian Hospital (CYCH-IRB-2019063).

2. Predmeti studija

Identifikovali smo 4,518,976 pacijenata sa hiperlipidemijom (ICD-9: 272/1CD-10: E780-E785) iz 1999-2015 iz baze podataka. Među 3.161.271 pacijentom (-70 posto) koji je primao terapiju statinima, 1.101.996 pacijenata je kontinuirano koristilo lijek najmanje 90 dana (Slika 1). Isključili smo pacijente starije dobi<40 or >80 (n=103,946), pacijenti sa istorijom ESRD ili CKD kraće od 90 dana (n=312,201), HIV (n=609) ili transplantacije bubrega( n=946). Pacijenti koji su umrli na početku (n=465), pacijenti sa anamnezom raka jetre (n=3022) i ESRD pacijenti bez informacija o dijalizi (n=3443) su također isključeni. Sveukupno, {{11 }} pacijenti su stratificirani u tri podkohorte statina na osnovu bubrežne funkcije: pacijenti sa NRF, sa CKD bez dijalize i sa ESRD. Kao indeksni datum određen je 91. dan terapije statinima.

Primjenjujući kriterije za isključenje slične kohorti statina, identifikovali smo 867, 707 pacijenata bez terapije statinima koji ispunjavaju uslove za podkohorte bez statina. Datum indeksa je nasumično dodijeljen svakoj osobi s datumom između 91. dana nakon dijagnoze hiperlipidemije i datuma smrti. Pacijenti s hiperlipidemijom bez terapije statinima također su klasificirani u tri podgrupe prema bubrežnoj funkciji kao što je prikazano na slici 1. Iz svake podgrupe, dalje smo nasumično odabrali kohortu bez statina s veličinom uzorka sličnom odgovarajućoj podkohorti statina, učestalosti usklađene s sklonošću rezultat (PS). PS je izračunat multivarijabilnom logističkom regresijom, zasnovanom na statusu bubrežne funkcije, sa podacima o dobi, polu, mjesečnom prihodu, životnoj površini, komorbiditetu i godini sa dijagnostikovanom hiperlipidemijom u NRF podgrupi. U podgrupi HBB dodali smo godinu dijagnoze HBB radi prilagođavanja. U podgrupi ESRD smo dodatno dodali godinu dijagnoze ESRD i vrstu dijalize radi prilagođavanja.

efekti Cistanchea

3. Ishod i komorbiditet

All individuals in the study cohorts were followed from their index dates to the occurrence of HCC (ICD-9/ICD-10: 155/C22), deaths withdrawal from the insurance, or until the end of 2016. The primary outcome was the diagnosis of HCC. Age, gender, income (≤19,200, 19,201–21,900, 21,901–36,300, >36.300 NTD), životni prostor (sjever, centar, jug, istočni dio i izvan ostrva), komorbiditet i upotreba metformina smatrani su kovarijatima. Uključili smo dijabetes (DM), hipertenziju, nealkoholnu masnu bolest jetre (NAFLD), bolesti jetre povezane s alkoholom (ALD), infekciju virusom hepatitisa B (HBV), infekciju virusom hepatitisa C (HCV) i cirozu kao komorbiditete koji bi mogli biti povezan sa ishodima. Svi komorbiditeti su definisani u roku od godinu dana prije datuma indeksa.

4. Statistička analiza

Analiza podataka je prvo upoređivala osnovne distribucije demografskog statusa, komorbiditeta i rezultata sklonosti između svakog para statinskih i nestatinskih kohorti u 3 bubrežne grupe za NRF, CKD i ESRD. Izračunali smo standardiziranu razliku svake varijable između svakog para kohorti. Kumulativna incidencija HCC-a je procijenjena i nacrtana za svaku kohortu koristeći funkciju kumulativne incidencije, a Greyov test je korišten za ispitivanje razlike između svakog para kohorti. Incidencija je izračunata kao broj incidenata HCC slučajeva podijeljen sa zbirom osoba-godina praćenja u svakoj kohorti. Stope incidencije HCC su izračunate prema dobi (45–54, 55–64 i 65–80 godina) za svaku bubrežnu grupu. Coxova proporcionalna regresijska analiza opasnosti je korištena za procjenu kohorte statina prema kohorti nestatina prilagođenog omjera opasnosti (aHR) i 95 posto intervala povjerenja (CI) HCC prema dobi s tri modela prilagođavanja: kontrola za podudarni par u modelu 1. Uzimajući u obzir da kliničari bi mogli promijeniti ili prekinuti prepisivanje statina, koristili smo vremenski zavisnu Coxovu metodu za procjenu aHR-a HCC-a u modelu 2. Dalje smo procijenili omjer opasnosti poddistribucije (SHR) HCC-a koji uzima u obzir konkurentni rizik od smrti u modelu 3. Zbog ograničenja računske efikasnosti, nasumično biramo 1/10 uparenih pacijenata u NRF podgrupi za procjenu aHR-a u modelima 2 i 3. Također smo izračunali korisnike hidrofilnih statina (HS) i korisnika lipofilnih statina (LS) na ne- AHR korisnika statina i izračunatih korisnika SECT i korisnika SM do aHR korisnika koji ne koriste statin. Pravastatin i rosuvastatin su bili tipovi HS, a simvastatin, lovastatin, fluvastatin, atorvastatin, cerivastatin i pitavastatin su bili tipovi LS, koji su bili dostupni za prepisivanje pacijentima. Svi statistički testovi su bili dvostrani, a statistička značajnost je definisana kao p-vrijednost < 0,05. Sve analize su koristile SAS, verzija 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA).

Cistanche pilule

Reference

1. Maisonneuve, P.; Agodoa, L.; Gellert, R.; Stewart, JH; Buccianti, G.; Lowenfels, AB; Wolfe, RA; Jones, E.; Disney, AP; Briggs, D.; et al. Rak kod pacijenata na dijalizi zbog završnog stadijuma bubrežne bolesti: Međunarodna kolaborativna studija. Lancet 1999, 354, 93–99.

2. Lin, HF; Li, YH; Wang, CH; Chou, CL; Kuo, DJ; Fang, TC Povećan rizik od raka kod pacijenata na hroničnoj dijalizi: Kohortna studija zasnovana na populaciji na Tajvanu. Nefrol. Dial. Transplant. 2012, 27, 1585–1590.

3. Kwon, SK; Han, JH; Kim, HY; Kang, G.; Kang, M.; Kim, YJ; Min, J. Incidencije i karakteristike različitih karcinoma kod pacijenata na dijalizi: Korejska nacionalna studija. J. Korean Med. Sci. 2019, 34, e176.

4. Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. Globalna statistika raka 2020: GLOBOCAN procjene incidencije i mortaliteta u svijetu za 36 karcinoma u 185 zemalja. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249.

5. USRDS 2020 Godišnji izvještaj o podacima USRDS: Epidemiologija bolesti bubrega u Sjedinjenim Državama; Nacionalni institut za zdravlje, Nacionalni institut za dijabetes i probavne i bubrežne bolesti: Bethesda, MD, SAD, 2020.

6. Tajvansko društvo za nefrologiju; Nacionalni institut za zdravstvena istraživanja. 2020 Bolest bubrega na Tajvanu, Godišnji izvještaj; Hwang, SJ, ur.; Tajvansko društvo za nefrologiju: Tajpej, Tajvan, 2021; str. 464. (na kineskom)

7. Fabrizi, F.; Cerutti, R.; Alfieri, CM; Ridruejo, E. Ažuriranje hepatocelularnog karcinoma u hroničnoj bolesti bubrega. Rakovi 2021, 13, 3617.

8. Tung, CF; Yang, DY; Hu, WH; Peng, YC; Chow, WK; Chen, GH Karakteristike hepatocelularnog karcinoma kod pacijenata na hemodijalizi u endemskom području hepatitisa B. Hepatogastroenterology 2003, 50, 1564–1568.

9. Henderson, WA; Shankar, R.; Gill, JM; Kim, KH; Ghany, MG; Sanderson, M.; Butt, AA Hepatitis C koji napreduje do hepatocelularnog karcinoma: pacijent na dijalizi HCV u dilemi. J. Viral. Hepat. 2010, 17, 59–64.

10. Younossi, ZM; Otgonsuren, M.; Henry, L.; Venkatesan, C.; Mishra, A.; Erario, M.; Hunt, S. Udruženje nealkoholne masne bolesti jetre (NAFLD) s hepatocelularnim karcinomom (HCC) u Sjedinjenim Državama od 2004. do 2009. Hepatology 2015, 62, 1723–1730.

11. Garuti, F.; Neri, A.; Avanzato, F.; Gramenzi, A.; Rampoldi, D.; Rucci, P.; Farinati, F.; Giannini, EG; Piscaglia, F.; Rapaccini, GL; et al. Promjenjivi scenarij hepatocelularnog karcinoma u Italiji: ažuriranje. Liver Int. 2021, 41, 585–597.

12. Palmer, SC; Navaneethan, SD; Craig, JC; Johnson, DW; Perković, V.; Hegbrant, J.; Strippoli, inhibitori GF HMG CoA reduktaze (statini) za osobe s kroničnom bolešću bubrega kojima nije potrebna dijaliza. Cochrane Database Syst. Rev. 2014, CD007784.

13. Kuzyk, CL; Anderson, CC; Roede, JR Simvastatin inducira odloženu apoptozu kroz poremećaj glikolize i oštećenje mitohondrija u ćelijama neuroblastoma. Clin. Transl. Sci. 2020, 13, 563–572.

14. Barbalata, CI; Tefas, LR; Achim, M.; Tomuta, I.; Porfire, AS Statini u smanjenju rizika i liječenju raka. Svijet J. Clin. Oncol. 2020, 11, 573–588.

15. Sheikholeslami, K.; Ali Sher, A.; Lockman, S.; Kroft, D.; Ganjibakhsh, M.; Nejati-Koshki, K.; Shojaei, S.; Ghavami, S.; Rastegar, M. Simvastatin inducira apoptozu u ćelijama tumora mozga meduloblastoma putem mevalonatne kaskadne prenilacijske supstrate. Rakovi 2019, 11, 994.

16. Tilija Pun, N.; Jeong, CH Statin kao potencijalno hemoterapeutsko sredstvo: trenutna ažuriranja kao monoterapija, kombinovana terapija i tretman za otpornost na lijekove protiv raka. Farmaceutika 2021, 14, 470.

17. Collins, R.; Reith, C.; Emberson, J.; Armitage, J.; Baigent, C.; Blackwell, L.; Blumenthal, R.; Danesh, J.; Smith, GD; DeMets, D.; et al. Tumačenje dokaza o efikasnosti i sigurnosti terapije statinima. Lancet 2016, 388, 2532–2561.

18. Göbel, A.; Zinna, VM; Dell'Endice, S.; Jaschke, N.; Kuhlmann, JD; Wimberger, P.; Rachner, TD Antitumorski efekti inhibicije mevalonatnog puta kod raka jajnika. BMC Cancer 2020, 20, 703.

19. Allott, EH; Ebot, EM; Stopsack, KH; Gonzalez-Feliciano, AG; Markt, SC; Wilson, KM; Ahearn, TU; Gerke, TA; Downer, MK; Rider, JR; et al. Upotreba statina povezana je sa manjim rizikom od PTEN-Null i smrtonosnog raka prostate. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 1086–1093.

20. Islam, MM; Poly, TN; Walther, BA; Yang, HC; Jack Li, YC Upotreba statina i rizik od hepatocelularnog karcinoma: Meta-analiza opservacijskih studija. Rakovi 2020, 12, 671.

21. Chang, Y.; Liu, Q.; Zhou, Z.; Ding, Y.; Yang, M.; Xu, W.; Chen, K.; Zhang, Q.; Wang, Z.; Li, H. Može li liječenje statinima smanjiti rizik od hepatocelularnog karcinoma? Sistematski pregled i meta-analiza. Technol Cancer Res. Treat. 2020, 19, 1533033820934881.

Fung-Chang Sung 1,2,3, Yi-Ting Yeh 4, Chih-Hsin Muo 2,5, Chih-Cheng Hsu 1,6,7, Wen-Chen Tsai 1 i Yueh-Han Hsu 8,9,10,

1. Department of Health Services Administration, China Medical University, Taichung 404, Taiwan; fcsung@mail.cmu.edu.tw (F.-CS); cch@nhri.edu.tw (C.-CH); wtsai@mail.cmu.edu.tw (W.-CT)

2. Ured za upravljanje zdravstvenim podacima, Kineska medicinska univerzitetska bolnica, Taichung 404, Tajvan; a17776@mail.cmuh.org.tw

3. Odsjek za ishranu hrane i zdravstvenu biotehnologiju, Azijski univerzitet, Taichung 413, Tajvan

4. Odsjek porodične medicine, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Tajvan; 07673@cych.org.tw

5. Diplomski institut kliničkih medicinskih nauka, Medicinski fakultet, Kineski medicinski univerzitet, Taichung 404, Tajvan

6. Institut za populacione zdravstvene nauke, Nacionalni instituti za istraživanje zdravlja, Zhunan 350, Tajvan

7. Odjel porodične medicine, Opća bolnica Min-Sheng, Taoyuan 330, Tajvan

8. Odsjek za medicinska istraživanja, Kineska medicinska univerzitetska bolnica, Taichung 404, Tajvan

9. Odsjek za medicinske sestre, Min-Hwei Junior College of Health Care Management, Tainan 736, Tajvan

10. Odsjek za nefrologiju, odjel za internu medicinu, Ditmanson Medical Foundation Chia-Yi Christian Hospital, Chia-Yi 600, Tajvan