Prvi dio Uloga hem oksigenaze-1 kao imunomodulatora u bolesti bubrega
Jun 05, 2023
Abstract
Protein hem oksigenaza (HO)-1 je uključena u regulaciju višestrukih imunoloških procesa. Dobro je poznato da na ozljedu bubrega utječu imunološki mehanizmi i da različiti oblici bubrežnih bolesti mogu biti posljedica autoimunih bolesti. Trenutna studija detaljno opisuje ulogu HO-1 u bolesti bubrega i pruža najnovija zapažanja o efektu HO-1 na imunološke puteve i odgovore kako na životinjskim modelima imuno posredovanih oblika bolesti tako i bolničke studije.
Ključne riječi
hem oksigenaza; bubreg; povreda imuniteta.
Kliknite ovdje da dobijeteCistanche koristi
Uvod Hem oksigenaza (HO)-1 je povezana sa regulacijom imunoloških i patofizioloških procesa, kao što su upala, apoptoza i citoprotekcija, uglavnom kroz nizvodne efektorske molekule, ugljični monoksid, bilirubin i biliverdin. Upale i autoimune bolesti su ključni faktori za bolest bubrega. U bubrezima, glomerularni kapilari mogu postati mete upale, što u konačnici dovodi do teških i nepovratnih ozljeda tkiva. Učešće HO-1 u imunološki posredovanim oblicima oštećenja bubrega je opširno proučavano. Sadašnja studija detaljno opisuje potencijalnu ulogu HO-1, u različitim oblicima oštećenja bubrega, kao posrednika imunoloških mehanizama koji pokreću manifestaciju i progresiju bolesti.
Različiti oblici oštećenja bubrega obično nastaju zbog ozljede bubrežnog glomerula. Zbog svoje visoko specijalizirane strukture i funkcije, poznato je da su bubrežni glomeruli posebno osjetljivi na ozljede. Ukratko, glomerul (slika 1) je troćelijska struktura okružena glomerularnom (Bowmanovom) kapsulom. Endotelne ćelije oblažu luminalnu stranu bazalne membrane glomerula (GBM); epitelne ćelije, također poznate kao podociti, usidrene su na vanjskoj površini GBM; a mezangijalne ćelije podržavaju kapilarne petlje. Glomeruli formiraju složeno mikrovaskularno ležište, glomerularni čuperak, koji funkcionira kao visoko selektivan plazma filter zadržavajući molekule i ćelije visoke molekularne težine u cirkulaciji (Slika 1).
HO{0}} i IgA nefropatija
IgA nefropatija je oblik kroničnog glomerulonefritisa koji karakterizira taloženje IgA imunoloških kompleksa u glomerulima. Najčešći je oblik glomerulonefritisa u svijetu (1). Najveći broj slučajeva je idiopatski, ali se posljednjih godina javljaju sekundarni oblici bolesti nakon raznih infekcija (Haemophilus para in. influenza, HIV citomegalovirus)[2].
Simptomi uključuju pojavu makroskopske hematurije obično jedan ili dva dana nakon afebrilne infektivne epizode, što oponaša infektivni glomerulonefritis. Analiza urina kod pacijenata sa lgA otkrila je prisustvo deformisanih crvenih krvnih zrnaca, a ponekad i gipsa crvenih krvnih zrnaca. blaga proteinurija (<1 g/day) is also typical and may occur without hematuria, while serum creatinine levels are usually normal at diagnosis [3].
Patogeni mehanizam koji uzrokuje IgA nefropatiju ostaje nepoznat, ali akumulirani dokazi doveli su do "hipoteze četiri pogotka", počevši od abnormalnog obrasca glikozilacije IgA (IgA1 s nedostatkom galaktoze) koji se manifestira kroz povećane razine slabo O-galaktoziliranog lgA1 (gd -lgA1) u cirkulaciji krvi, što uzrokuje stvaranje cirkulirajućih autoantitijela i posljedično stvaranje i taloženje imunih kompleksa u mezangumu [4,5].
Dijagnoza IgA nefropatije potvrđuje se renalnom biopsijom i metodologijom imunofluorescencije, koji otkrivaju naslage granularnog IgA i faktora komplementa 3 (C3) locirane u mezangumu sa žarištima proliferativnih ili nekrotičnih segmentnih lezija. Međutim, naslage mezangialgA se smatraju nespecifičnim i mogu se otkriti u mnogim drugim poremećajima kao što su vaskulitis povezan s imunoglobulinom A, HIV infekcija, psorijaza, rak pluća i nekoliko drugih poremećaja vezivnog tkiva. Ispitivanje preseka tkiva bubrega dobijenih od IgA pacijenata, pod elektronskim mikroskopom, pokazalo je povećanu celularnost i povećan matriks u mezangumu, endokapilarnu proliferaciju neutrofila i subendotelne naslage. Konačno, normalni nivoi faktora komplementa se detektuju imunotestovima, dok se povišena koncentracija lgA u plazmi ponekad može otkriti elektroforezom seruma (6).
Cistanche suplementi i Cistanche pilule
Dušikov oksid (NO) i proteinski produkti napredne oksidacije (AOPP) jaki su markeri oksidativnog stresa, a njihove povišene koncentracije utvrđene su u uzorcima seruma pacijenata sa teškom IgA glomerulopatijom [7]. Nakamura et al. upoređivali su pacijente koji su patili od IgA nefritisa sa zdravim kontrolnom skupinom, otkrivajući da je izloženost oksidativnom stresu u IgA bila od štetnog značaja za progresiju oštećenja bubrega [8]. To bi moglo biti zbog nedovoljne ekspresije superoksid dismutaze (SOD) i posljedične egzacerbacije ozljede tkiva zbog supresije sposobnosti hvatanja reaktivnih vrsta kisika (ROS) (10). Nadalje, studije su identificirale polimorfizam dinukleotida gvanozin timina (GT) ponavljanja promotora gena HO-1 koji rezultira povećanom ekspresijom HO{5}} kada je GT dužina kraća (S-alel) umjesto kada je je duži (L-alel). Ova dva različita alela mogu utjecati na nastanak i napredovanje mnogih različitih bubrežnih bolesti [9], a nekoliko studija je pokazalo direktnu povezanost između kratkih (GT)n ponavljanja i veće stope indukcije HO-1, koja potiče progresija IgA nefropatije [10].
Nakon intravaskularne hemolize oslobađa se slobodni hem, prirodni supstrat HO-1 i moćni aktivator kaskade komplementa. Prijavljeno je da hem aktivira alternativni put komplementa [11] i stoga može biti impliciran u komplementom posredovanom oštećenju bubrega [12]. Slobodni hem utječe na urođene imune odgovore putem aktivacije Toll-like receptora 4 i ROS-zavisnih puteva, koji zauzvrat, kroz složene signalne puteve, promoviraju ekspresiju proinflamatornih citokina. Osim toga, nusprodukti razgradnje hema (CO, biliverdin, bilirubin) i HO-1 čine ključne molekule koji reguliraju lučenje protuupalnih citokina, kao što je IL-10 [13] (Slika 2). S druge strane, mnogi proinflamatorni enzimi, kao što su ciklooksigenaza-2 (COX-2) i inducibilna sintaza dušikovog oksida (iNOS), su hemoproteini čije funkcije mogu biti narušene zbog nedovoljne količine slobodnog hema kada se hem je katalizirao HO-1 [14]. Mikro i/ili makroskopska hematurija je tipičan simptom IgA nefropatije koji ukazuje na potencijalnu indukciju HO-1 u glomerulima [15]. Prethodna studija koristila je različite koncentracije hemina za induciranje glomerularne HO{19}} ekspresije in vitro i objavila je da kada je koncentracija hemina dosegla kritični nivo od 200 µM, ekspresija HO-1 je počela da se smanjuje. To bi se dijelom moglo objasniti činjenicom da različiti oblici glomerularne bolesti pokazuju povećane razine slobodnih radikala (OH-), vodikovog peroksida (H2O2) i aktivnog Fe2 plus. Oni mogu biti dodatno povećani degradacijom hema H O; stoga, mehanizam za ograničavanje ekspresije HO-1 može biti neophodan [16].
Klinički tok IgAN-a je veoma varijabilan. U mnogim slučajevima, bolest prolazi nezapaženo i ne zahtijeva liječenje. Najvažniji parametri koji utiču na progresiju bolesti su stepen proteinurije, nekontrolisana hipertenzija i histopatološke lezije na biopsijama [17].
Procjena pacijenta se obično izvodi pomoću "Alata za predviđanje IgA nefropatije" (IIgAN-PT) koji koristi parametre kao što su histološki nalazi, eGFR, stepen proteinurije, vrijednost krvnog pritiska, lijek prije biopsije i demografski podaci (spol, starost, etnička pripadnost ) za procjenu individualnog petogodišnjeg rizika od progresije bubrega prema završnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD). Nezavisno od rezultata IIgAN-PT, svi pacijenti bi trebali primati potporno liječenje hipertenzije i proteinurije. Potporna terapija se sastoji od lijekova koji inhibiraju akson renin-angiotenzin, kao što su blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) ili inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (ACEi) [18]. Oni smanjuju i sistemski i intraglomerularni krvni pritisak – a time i glomerularnu povredu usled hipertenzije – i smanjuju stepen proteinurije. Ako je pacijentov eGFR veći od 30 mL/min/1,73 m2, dodavanje natrijum-glukoznog ko-transportera 2 (SGLT2) njihovoj terapiji može dodatno smanjiti proteinuriju [19]. Konačno, zbog toksičnih efekata, upotreba steroida je podržana samo u slučajevima brzog opadanja bubrežne funkcije i nekontrolisanog povećanja proteinurije [20].
HO{0}} i membranska nefropatija (MN)
MN je autoimuna glomerularna bolest i glavni uzrok nefrotskog sindroma u odrasloj populaciji. Simptomi uključuju podmukli početak edema, izraženu proteinuriju sa blagim sedimentom mokraće, normalnu ili pogoršanu funkciju bubrega i normalan ili povišen krvni pritisak 21]. Spontana remisija se može vidjeti kod oko 30 posto pacijenata. U većini slučajeva (oko 70 posto), MN je prijavljena kao idiopatska. U ovim slučajevima, antitijela protiv receptora fosfolipaze A2 tipa M (PLA2R) koja se nalaze u podocitima povezana su s tim specifičnim lokusom i formiraju imunološke komplekse in situ koji aktiviraju kompleks napada membrane komplementa (MAC, C5b-9). Međutim, MN se može razviti i kao sekundarni MN zbog specifičnog etiološkog faktora. Glavni uzroci su solidni tumori (pluća, debelo crijevo, rektum, bubrezi, želudac dojke), autoimune bolesti i mikrobne infekcije. Zapravo, u područjima koja su endemična za infekcije, kao što su malarija ili šistosomijaza, potonje će se sastojati od glavnog uzroka MN [21].
Dijagnoza MN se takođe zasniva na biopsiji bubrega. Optička mikroskopija otkriva difuzno zadebljanje GBM kao reakciju na subepitelno formiranje imunoloških kompleksa. Nije otkrivena ćelijska hiperplazija ili upalne stanice. Bazalna membrana glomerula se homogeno zadebljava, ali postepeno stvara izbočine u subepitelni prostor koji na kraju obuhvata i integriše imune komplekse u njega. Imunofluorescencija detektuje granularne naslage lgG i C3 duž bazalne meme. brane, dok elektronska mikroskopija otkriva difuzno brisanje procesa stopala podocita kao i guste naslage u subepitelijalnom području (21). Heymann i saradnici su po prvi put opisali eksperimentalni model MN kod pacova u kojem je patogena uloga imunoloških kompleksa bila potvrđeno (22). Heymannov nefritis (HN) je induciran injekcijama antigena na ivici četkice proksimalnog tubula (aktivni HN) ili njihovih odgovarajućih antitela (pasivni HN) pacovima. Cilj autoantigena u HNis megalinu, transmembranskom proteinu koji se nalazi u rubu četkice proksimalnog tubula i na procesima stopala podocita kod pacova (23). Studije aktivne i pasivne HN dokazale su da se subepitelne naslage formiraju in situ protiv konstitucijskog endogenog antigena, a ne kroz cirkulirajući imunološki kompleks 24). Model HN je omogućio istraživačima kako bi se identificirala važna uloga citotoksičnosti posredovane komplementom u ozljedi podocita i proteinuriji u ovom modelu Rane studije u HN su pokazale ko-lokalizaciju C3 i C5b-9 na imune depozite. Nadalje, pokazano je da su podociti prisutni u urinu pasivnih HN pacova obloženi C5b-9 [25]. Progresija HN je u korelaciji sa stalnim izlučivanjem C5b-9 urinom, što ukazuje na kontinuiranu aktivaciju komplementa na GBM.
Herba Cistanche
Proteini vezani za membranu, poznati kao regulatorni proteini komplementa (CRP), djeluju tako da eliminišu aktivaciju komplementa i stoga formiranje i lizu MAC-a. Dobro poznati CRP je faktor koji ubrzava raspadanje (DAF, CD55). DAF ubrzava raspad C3 i C5 konvertaza i na taj način ograničava formiranje MAC-a [26]. Kod pacova, drugi CRP-ovi su Crry i CD59 [26]. Studije ekspresije DAF-a kod pacova otkrile su konstitutivnu ekspresiju DAF-a isključivo u podocitima [27]. Da bi se proučavala zaštitna uloga DAF-a u komplementom induciranoj povredi podocita, prethodna studija je generisala transgeni pacovski model iscrpljivanja DAF-a (Daf −/−) [28]. Histološka, klinička i biohemijska ispitivanja (nivoi kreatinina, albuminurija, omjer albumina u urinu i kreatinina u urinu) kod Daf plus/plus i Daf −/− pacova nisu pokazala značajne razlike prije primjene antitijela za fiksiranje komplementa anti-Fx1A. Nakon primjene anti-Fx1A, nivoi proteinurije su bili značajno povišeni kod Daf −/− pacova. Imunofluorescentno bojenje kod pacova koji su primili anti-Fx1A pokazalo je veće taloženje C3 kod Daf −/− pacova nego kod Daf plus / plus štakora, što ukazuje na zaštitnu ulogu DAF-a u povredi izazvanoj komplementom podocita [28]. Nekoliko studija je pokazalo da HO-1 reguliše DAF, što zauzvrat smanjuje aktivaciju komplementa i komplementom posredovane povrede [16]. U tom kontekstu, indukcija HO-1 može biti koristan alat kao potencijalna strategija liječenja protiv glomerulonefritisa posredovanog komplementom putem njegovih imunomodulatornih efekata, uključujući indukciju DAF-a.
Da bi istražili prethodno spomenuta svojstva HO-1, Wu et al. koristili su eksperimentalni životinjski model induciranog MN kod BALB/c miševa uvođenjem intravenozno kationskog goveđeg serumskog albumina i podjelom životinja u tri grupe. Prva grupa je liječena sedmičnom intraperitonealnom primjenom kobalt protoporfirina (CoPP), HO-1 induktora; drugi sa kalajnim protoporfirinom (SnPP), inhibitorom HO-1; a treći sa fiziološkim rastvorom. MN-CoPP grupa je pokazala porast HO-1 i pokazala jasno poboljšanje simptoma (smanjenje proteinurije i normalizacija nivoa albumina i holesterola u serumu). CoPP tretman je također značajno smanjio proizvodnju serumskih anti-cBSA antitijela. Iako je imunofluorescentno bojenje ostalo pozitivno za sve tri grupe, grupa MN-CoPP pokazala je manji intenzitet u glomerularnoj membrani i smanjene depozite C3 u odnosu na druge dvije grupe, posebno MN-SnPP grupu. Koncentracije markera oksidativnog stresa, kao što su tvari reaktivne s tiobarbiturnom kiselinom (TBARS), procijenjene su i u serumu i u bubrezima i utvrđeno je da su značajno veće kod ne-MN miševa, ali su procijenjene značajne razlike između MN-CoPP grupe. i MN-SnPP grupa. CoPP tretman je smanjio markere oksidativnog stresa i u serumu i u bubrezima, što sugerira da HO-1 može imati antioksidativni učinak na lokalnom i sistemskom nivou [29].
Čini se da aktivacija komplementa indukuje ROS u podocitima koji prolaze kroz mitohondrijalnu disregulaciju u MN [24]. Piroptoza je nedavno identificirana vrsta regulirane stanične smrti koja slijedi nakon bakterijskih ili virusnih infekcija (40). Složeni signalni putevi, uključujući aktivaciju inflamasoma i proinflamatornih citokina, dovode do aktivacije kaspaze-1 i posljedično formiranja pora na membranama, što rezultira smrću stanica i viškom proinflamatornih citokina i ROS-a [30]. Wang et al. opisana komplementom posredovana piroptoza u podocitima sa istovremenom depolarizacijom mitohondrija i produkcijom ROS. Blokiranje proizvodnje ROS-a je preokrenulo komplementom posredovanu piroptozu. Imunohistohemija MN glomerula potvrdila je ko-lokalizaciju proteina povezanih s piroptozom, kao što su kaspaza-1 i gastrin D (GSDMD), kao i sinaptopodin, protein povezan s aktinom koji se nalazi u podocitima. Nadalje, C3a i C5a promoviraju prekomjernu ekspresiju kaspaze-1 i GSDMD u podocitima in vitro i utječu na integritet ćelijskih membrana i depolarizaciju mitohondrijalnih membrana podocita. Kada su podociti pacijenata sa MN inkubirani sa inhibitorima ključnih molekula piroptoze, C3a i C5a nisu uticali na integritet membrane podocita [31].
Ekstrakt Cistanche
Nedavne studije su procijenile ulogu HO-1 u blokiranju piroptoze. Čini se da ugljični monoksid (CO) kao nusprodukt HO-1 katalize hemina blokira aktivaciju kaspaze-1 kroz direktnu inhibiciju njenog induktorskog molekula, NLRP3-ASC [32,33] . Faktor vezan za NFE2- (Nrf2) je faktor transkripcije koji reguliše ćelijski antioksidativni odgovor na oksidativni stres indukujući ekspresiju antioksidativnih i citoprotektivnih molekula, od kojih je jedan HO-1 [34]. Sirtuin je protein deacetilaze neophodan za integritet citoskeleta podocita [35]. U uslovima stresa, čini se da sirtuin indukuje prekomernu ekspresiju Nrf2 što dovodi do povećanja ekspresije HO-1 u podocitima [36]. U modelu ozljede mišje bubrežne ishemije/reperfuzije (I/R), Diao et al. istraživali su ulogu faktora vezanog za NF-E2-/hem oksigenazu-1 (Nrf2/HO-1) kao zaštitnog faktora protiv piroptoze [37]. Protein arginin metilirajuća transferaza 5 (PRMT5) uključena je u veliki broj fizioloških i patoloških stanja, među kojima su embrionalni razvoj, homeostaza tkiva i maligni tumori [38]. PRMT5 je uključen u I/R-indukovanu ROS proizvodnju. Njegova inhibicija je rezultirala povećanjem regulacije Nrf2/HO-1, smanjenjem markera oksidativnog stresa i smanjenjem oštećenja tkiva [37].
Vrlo varijabilan tok MN čini njegov personalizirani tretman bitnim u skladu s rizikom od progresije oštećenja bubrega. Spontana remisija se može javiti kod oko 30 posto pacijenata; međutim, svi pacijenti sa proteinurijom treba da se leče ili blokatorom angiotenzinskih receptora (ARB) ili ACEi tokom tri do šest meseci. Prema najnovijim smjernicama za liječenje MN, svi pacijenti bi trebali biti procijenjeni na nivo anti-M-tip fosfolipaze A2 receptora (PLA2R) antitijela u krvi prije i za vrijeme liječenja, jer odsustvo anti-PLA2R antitijela kod pacijenta s početnim pozitivnim test pokazuje remisiju. Kortikosteroidi plus ciklofosfamid, zajedno sa suportivnom terapijom, preporučuju se pacijentima s teškim nefrotskim sindromom i brzim padom bubrežne funkcije na početku bolesti [39]. Kod pacijenata sa umjerenim do visokim rizikom, ako se remisija ne postigne unutar šest mjeseci samo potporne terapije, može se primijeniti imunosupresivno liječenje rituksimabom, inhibitorima kalcineurina (CNI) i kortikosteroidima plus ciklofosfamid osim ako nije kontraindicirano zbog teškog oštećenja bubrega, difuznog interstitisa ili rekurentne infekcije [18].
Reference
1. Barratt, J.; Feehally, J. IgA nefropatija. J. Am. Soc. Nefrol. JASN 2005, 16, 2088–2097. [CrossRef]
2. Saha, MK; Julian, BA; Novak, J.; Rizk, DV Sekundarna IgA nefropatija. Kidney Int. 2018, 94, 674–681. [CrossRef]
3. Penfold, RS; Prendecki, M.; McAdoo, S.; Tam, FW Primarna IgA nefropatija: Trenutni izazovi i izgledi. Int. J. Nephrol. Renov. Dis. 2018, 11, 137–148. [CrossRef] [PubMed]
4. Suzuki, H. Biomarkeri za IgA nefropatiju zasnovani na patogenezi višestrukih pogodaka. Clin. Exp. Nefrol. 2019, 23, 26–31. [CrossRef] [PubMed]
5. Dotz, V.; Visconti, A.; Lomax-Browne, HJ; Clerc, F.; Hipgrave Ederveen, AL; Medjeral-Thomas, NR; Cook, HT; Pickering, MC; Wuhrer, M.; Falchi, M. O- i N-glikozilacija serumskog imunoglobulina A povezana je s IgA nefropatijom i glomerularnom funkcijom. J. Am. Soc. Nefrol. JASN 2021, 32, 2455–2465. [CrossRef]
6. Yau, T.; Korbet, SM; Schwartz, MM; Cimbaluk, DJ Oksfordska klasifikacija IgA nefropatije: retrospektivna analiza. Am. J. Nephrol. 2011, 34, 435–444. [CrossRef]
7. Descamps-Latscha, B.; Witko-Sarsat, V.; Nguyen-Khoa, T.; Nguyen, AT; Gausson, V.; Mothu, N.; Cardoso, C.; Noel, LH; Guerin, AP; London, GM; et al. Rano predviđanje progresije IgA nefropatije: Proteinurija i AOPP su jaki prognostički markeri. Kidney Int. 2004, 66, 1606–1612. [CrossRef] [PubMed]
8. Nakamura, T.; Inoue, T.; Sugaya, T.; Kawagoe, Y.; Suzuki, T.; Ueda, Y.; Koide, H.; Node, K. Povoljni efekti olmesartana i temokaprila na nivoe proteina koji vezuju masne kiseline tipa jetre u urinu kod normotenzivnih pacijenata sa imunoglobin A nefropatijom. Am. J. Hypertens. 2007, 20, 1195–1201. [CrossRef] [PubMed]
9. Courtney, AE; McNamee, PT; Heggarty, S.; Middleton, D.; Maxwell, AP Asocijacija polimorfizma promotora gena funkcionalnog hem oksigenaze-1 s policističnom bolešću bubrega i IgA nefropatijom. Nefrol. Dial. Transplant. Isključeno. Publ. EUR. Dial. Transpl. Assoc.-Eur. Ren. vanr. 2008, 23, 608–611. [CrossRef]
10. Chin, HJ; Cho, HJ; Lee, TW; Na, KY; Yoon, HJ; Chae, DW; Kim, S.; Jeon, SAD; Do, JY; Park, JW; et al. Genotip heme oksigenaze-1 je faktor rizika za oštećenje bubrega IgA nefropatije prilikom postavljanja dijagnoze, što je snažan prediktor mortaliteta. J. Korean Med. Sci. 2009, 24, S30–S37. [CrossRef]
11. Merle, NS; Grunenwald, A.; Rajaratnam, H.; Gnemmi, V.; Frimat, M.; Figueres, ML; Knockaert, S.; Bouzekri, S.; Charue, D.; Noe, R.; et al. Intravaskularna hemoliza aktivira komplement preko hema bez ćelija i mikrovezikula napunjenih hemom. JCI Insight 2018, 3. [CrossRef]
12. Frimat, M.; Tabarin, F.; Dimitrov, JD; Poitou, C.; Halbwachs-Mecarelli, L.; Fremeaux-Bacchi, V.; Roumenina, LT Aktivacija komplementa hemom kao sekundarni pogodak za atipični hemolitičko-uremijski sindrom. Blood 2013, 122, 282–292. [CrossRef]
13. Li, Y.; Ma, K.; Han, Z.; Chi, M.; Sai, X.; Zhu, P.; Ding, Z.; Song, L.; Liu, C. Imunomodulatorni efekti heme oksigenaze-1 u bolesti bubrega. Front. Med. 2021, 8, 708453. [CrossRef]
14. Gosselin, R.; Jeney, V.; Soares, MP Mehanizmi zaštite ćelija hem oksigenazom-1. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 323–354. [CrossRef]
15. Shepard, M.; Dhulipala, P.; Kabaria, S.; Abraham, NG; Lianos, EA Lokalizacija heme oksigenaze{1}} u nefronu pacova. Nephron 2002, 92, 660–664. [CrossRef]
16. Detsika, MG; Lianos, EA Regulacija aktivacije komplementa heme oksigenazom-1 (HO-1) kod ozljede bubrega. Antioksidansi 2021, 10, 60. [CrossRef] [PubMed]
17. Trimarchi, H.; Barratt, J.; Cattran, DC; Cook, HT; Coppo, R.; Haas, M.; Liu, ZH; Roberts, IS; Yuzawa, Y.; Zhang, H.; et al. Oksfordska klasifikacija IgA nefropatije 2016: ažuriranje Radne grupe za klasifikaciju IgA nefropatije. Kidney Int. 2017, 91, 1014–1021. [CrossRef]
18. Rovin, BiH; Adler, SG; Barratt, J.; Bridoux, F.; Burdge, KA; Chan, TM; Cook, HT; Fervenza, FC; Gibson, KL; Glassock, RJ; et al. Izvršni sažetak KDIGO 2021 smjernica za liječenje glomerularnih bolesti. Kidney Int. 2021, 100, 753–779. [CrossRef] 19. Barratt, J.; Floege, J. SGLT{7}} inhibicija kod IgA nefropatije: Novi standard njege? Kidney Int. 2021, 100, 24–26. [CrossRef] [PubMed]
20. Bolest bubrega: poboljšanje globalnih ishoda Radna grupa za glomerularne bolesti. KDIGO 2021 Smjernica kliničke prakse za liječenje glomerularnih bolesti. Kidney Int. 2021, 100, S1–S276. [CrossRef] [PubMed]
22. Keri, KC; Blumenthal, S.; Kulkarni, V.; Beck, L.; Chongkrairatanakul, T. Primarna membranozna nefropatija: Sveobuhvatan pregled i istorijska perspektiva. Postgrad. Med. J. 2019, 95, 23–31. [CrossRef]
22. Heymann, W.; Hackel, DB; Harwood, S.; Wilson, SG; Hunter, JL. Proizvodnja nefrotskog sindroma kod pacova pomoću Freundovih adjuvansa i suspenzija bubrega pacova. Proc. Soc. Exp. Biol. Lijek. Soc. Exp. Biol. Med. 1959, 100, 660–664. [CrossRef]
23. Farquhar, MG; Saito, A.; Kerjaschki, D.; Orlando, RA Heymann nefritis antigenski kompleks: Megalin (gp330) i RAP. J. Am. Soc. Nefrol. JASN 1995, 6, 35–47. [CrossRef]
24. Cybulsky, AV; Quigg, RJ; Salant, DJ Eksperimentalna membranska nefropatija redux. Am. J. Physiol. Ren. Physiol. 2005, 289, F660–F671. [CrossRef]
25. Ma, H.; Šandor, DG; Beck, LH, Jr. Uloga komplementa u membranskoj nefropatiji. Semin. Nefrol. 2013, 33, 531–542. [CrossRef] [PubMed]
26. Miwa, T.; Pjesma, WC membranski komplementarni regulatorni proteini: Uvid iz studija na životinjama i važnost za ljudske bolesti. Int. Immunopharmacol. 2001, 1, 445–459. [CrossRef] [PubMed]
27. Bao, L.; Spiller, OB; St John, PL; Haas, M.; Hack, BK; Ren, G.; Cunningham, PN; Doshi, M.; Abrahamson, DR; Morgan, BP; et al. Ekspresija faktora koji ubrzava propadanje u bubrezima pacova ograničena je na apikalnu površinu podocita. Kidney Int. 2002, 62, 2010–2021. [CrossRef]
28. Detsika, MG; Goudevenu, K.; Geurts, AM; Gakiopoulou, H.; Grapsa, E.; Lianos, EA Generisanje novog modela palindarskog faktora koji ubrzava raspadanje (DAF) pomoću klasterisanih, pravilno razmaknutih kratkih palindromskih ponavljanja, (CRISPR)/povezanog proteina 9 (Cas9), uređivanje genoma. Transgenic Res. 2021, 30, 11–21. [CrossRef] [PubMed]
29. Wu, CC; Lu, KC; Lin, GJ; Hsieh, HY; Chu, P.; Lin, SH; Sytwu, HK Melatonin pojačava endogenu hem oksigenazu-1 i potiskuje imune odgovore kako bi se poboljšala eksperimentalna mišja membranska nefropatija. J. Pineal Res. 2012, 52, 460–469. [CrossRef]
30. Yu, P.; Zhang, X.; Liu, N.; Tang, L.; Peng, C.; Chen, X. Piroptoza: Mehanizmi i bolesti. Signal Transduct. Target. Ther. 2021, 6, 128. [CrossRef]
31. Wang, H.; Lv, D.; Jiang, S.; Hou, Q.; Zhang, L.; Li, S.; Zhu, X.; Xu, X.; Wen, J.; Zeng, C.; et al. Komplement inducira piroptozu podocita u membranskoj nefropatiji posredovanjem mitohondrijalne disfunkcije. Cell Death Dis. 2022, 13, 281. [CrossRef]
32. Shi, J.; Zhao, Y.; Wang, K.; Shi, X.; Wang, Y.; Huang, H.; Zhuang, Y.; Cai, T.; Wang, F.; Shao, F. Cijepanje GSDMD inflamatornim kaspazama određuje piroptotičku ćelijsku smrt. Nature 2015, 526, 660–665. [CrossRef]
33. Fu, L.; Zhang, DX; Zhang, LM; Song, YC; Liu, FH; Li, Y.; Wang, XP; Zheng, WC; Wang, XD; Gui, CX; et al. Egzogeni ugljični monoksid štiti od hipokampalne piroptoze izazvane mitohondrijskom DNK u modelu hemoragičnog šoka i reanimacije. Int. J. Mol. Med. 2020, 45, 1176–1186. [CrossRef]
34. Ryter, SW Heme Oxgenase-1, kardinalni modulator regulirane ćelijske smrti i upale. Ćelije 2021, 10, 515. [CrossRef]
35. Nakatani, Y.; Inagi, R. Epigenetska regulacija kroz SIRT1 u podocitima. Curr. Hipertenzije. Rev. 2016, 12, 89–94. [CrossRef] [PubMed]
36. Chen, XJ; Wu, WJ; Zhou, Q.; Jie, JP; Chen, X.; Wang, F.; Gong, XH napredni krajnji proizvodi glikacije indukuju oksidativni stres kroz os Sirt1/Nrf2 interakcijom sa receptorom AGE u dijabetičkim uslovima. J. Cell. Biochem. 2018. [CrossRef] [PubMed]
37. Diao, C.; Chen, Z.; Qiu, T.; Liu, H.; Yang, Y.; Liu, X.; Wu, J.; Wang, L. Inhibicija PRMT5 ublažava piroptozu izazvanu oksidativnim stresom putem aktivacije signalnog puta Nrf2/HO-1 u mišjem modelu oštećenja bubrežne ishemije-reperfuzije. Oxidative Med. Cell. Longev. 2019, 2019, 2345658. [CrossRef] [PubMed]
38. Kim, H.; Ronai, ZA PRMT5 funkcija i ciljanje kod raka. Cell Stress 2020, 4, 199–215. [CrossRef]
39. Fernandez-Juarez, G.; Rojas-Rivera, J.; Logt, AV; Justino, J.; Sevillano, A.; Caravaca-Fontan, F.; Avila, A.; Rabasco, C.; Cabello, V.; Varela, A.; et al. STARMEN ispitivanje pokazuje da je naizmjenična terapija kortikosteroidima i ciklofosfamidom bolja od sekvencijalnog liječenja takrolimusom i rituksimabom u primarnoj membranskoj nefropatiji. Kidney Int. 2021, 99, 986–998. [CrossRef]
Virginia Athanassiadou 1 , Stella Plavoukou 1 , Eirini Grapsa 1 i Maria G. Detsika 2,
1. Odsjek za nefrologiju, Medicinski fakultet, Nacionalni i Kapodistrijanski univerzitet u Atini, Univerzitetska bolnica Aretaieion, 11528 Atina, Grčka
2. 1. odjel za intenzivnu medicinu i plućne usluge, GP Livanos, i M Simou Laboratories, Evangelismos Hospital, Nacionalni i Kapodistrian univerzitet u Atini, 10675 Atina, Grčka
