Dio Ⅱ: Katalitički antioksidansi u bubrezima
Apr 19, 2023
Katalitički antioksidansi
Višak ROS proizvodi oksidativno oštećenje ćelijskih struktura kroz neravnotežu u oksidativno-antioksidativnom stanju; stoga se antioksidansi mogu koristiti terapeutski za uspostavljanje ravnoteže između proizvodnje i uklanjanja ROS. Neki egzogeni, prirodni antioksidansi su se pokazali kao neuspješne terapijske strategije zbog svog kratkog poluživota, velike veličine, antigenosti i visokih troškova proizvodnje što rezultira niskom staničnom propusnošću. Katalitički antioksidansi privukli su pažnju stručnjaka u liječenju bolesti povezanih s ROS. Nekoliko katalitičkih antioksidansa je dizajnirano i razvijeno na osnovu strukture aktivnog mjesta prirodnih antioksidativnih enzima. Stoga se pokazalo da imaju SOD aktivnost, ONOO-smanjujuću aktivnost, CAT aktivnost i GPx aktivnost.
Katalitički antioksidansi se mogu klasificirati u nezavisne katalitičke antioksidante (ICAs) i katalitičke antioksidante zavisne od kofaktora (DCA) prema njihovom katalitičkom načinu djelovanja. ICAs ne zahtijevaju nikakve dodatne spojeve za razgradnju ROS/RNS. Reprezentativni ICA-ovi su SOD i CAT mimetici. Niskovalentni metalni joni u ovim enzimima smanjuju O2-, a tako nastali visokovalentni ioni metala oksidiraju drugi molekul toksina. DCA zahtijevaju pomoć drugih kofaktora da završe kompletan katalitički ciklus. GPx i Prx imitacije su reprezentativni DCA koji zahtijevaju GSH i Trx, respektivno, za smanjenje H2O2do H2O. katalitički antioksidansi su posebna klasa organometalnih kompleksa koji oponašaju SOD, CAT ili GPx koji detoksifikuju širok spektar ROS.
Katalitički antioksidansi kao što su SOD i CAT Mimic
SOD je sveprisutni metaloprotein koji služi kao prva linija odbrane od ROS razgradnjom O2- u H2O2i molekularni kiseonik. Pošto je hem prirodni metaloporfirin, željezni porfirin fem -4- pyp5 plus bio je prvo jedinjenje predloženo kao SOD mimetik u kasnim 1970-im. Međutim, kompleksi mangana (Mn) su i dalje najstabilniji i potencijalni mimetici SOD. Trenutni mimetici Mn-soda su uglavnom Mn ciklični poliamini, Mn i Fe porfirini, Mn salen i nemetalna jedinjenja kao što su nitridi i dušikovi oksidi. Među poznatim sintetičkim jedinjenjima, nitron i dušikovi oksidi ne mogu katalizirati uklanjanje O2-, ali mogu reagovati sa ONOO-.
1. Makrociklički
Makrociklički prsten sadrži atom mangana uparen sa pet azotnih liganda. Riley et al. dizajnirao Mn(II) ciklični poliamin, optimizirani SOD mimetik (M40403, M serija od Metaphore Pharmaceuticals). M40403 je stabilan, niskomolekularni, nepeptidni molekul koji sadrži mangan sa funkcijom i djelotvornošću sličnim prirodnim SOD enzimima. Petovalentna koordinacija omogućava Mn da učestvuje samo u transferu jednog elektrona, što jedinjenje čini specifičnim za O2-- čišćenje, kao čišćenje H2O2ili ONOO- zahtijeva dvostruki prijenos elektrona. U bubrezima, samo jedna studija je pokazala da M40403 štiti od AKI izazvanog gentamicinom inhibiranjem stvaranja nitrotirozina i aktivacije poli (ADP riboze) sintetaze.
Kliknite ovdje da dobijeteprednosti Cistanchea za bubrege
2. Mn porfirini
Metaloporfirini su ćelijski propusni, redoks aktivni katalitički antioksidansi za koje se pokazalo da su efikasni katalizatori za mnoge redoks reakcije kao što oponaša SOD. Većina metaloporfirina ima koordinaciju željeza ili mangana u četiri liganda dušikove osovine. Mn porfirini (MnPs) su najmoćniji mimičari Mn-sod i optimizirani su za akumulaciju u mitohondrijima, gdje djeluju slično kao katalitičko mjesto Mn-SOD. Mezo-supstituisani analozi metaloporfirina poseduju različite stepene SOD aktivnosti, neto naboja i farmakodinamičkih svojstava. Generalno, metaloporfirini sa većom aktivnošću SOD imaju veću CAT aktivnost, dok analozi SOD imaju manje od 1 posto prirodne CAT aktivnosti.
Mn dio imitacije SOD se naizmjenično reducira i oksidira u reakciji mutageneze sa O2- koja mijenja svoje valentno stanje iz Mn(III) u Mn(II), vrlo slično prirodnom SOD. O2-proces dismutacije MnP-a sastoji se od dva koraka u kojima se Mn centar mijenja između Mn(III) i Mn(II) ciklusa između Mn(II). U prvom koraku, Mn(III) se smanjuje redukcijom O2- da bi se generirao Mn(II) i O2, što se smatra korakom koji ograničava brzinu. Drugi korak je oksidacija Mn(II) pomoću O2- da bi se stvorio H2O2 i regenerisao Mn(III) porfirin. Ovaj katalitički ciklus je jasno reguliran redoks potencijalom metalnih mjesta. antioksidativna efikasnost MnP in vivo zavisi od njihove bioraspoloživosti, tj. tkivne, ćelijske i subćelijske distribucije, i prirode n-piridilnih supstituenata, koji mogu modifikovati njihov naboj, veličinu, oblik i lipofilnost.
Mimici SOD bazirani na Mnp su dizajnirani da simuliraju kinetiku i termodinamiku SOD enzima tokom katalize O2-katabolizma. Otkako je Irwin Fridovich 1994. prvi razvio MnPs kao potencijalne imitacije SOD-a, različiti MnP su sintetizirani kao ćelijski redoks regulatori. Prva jedinjenja olova na bazi MnP bila su katjonski porfirin Mn(III) u tetragonalnom (N-metilpiridinijum-2-il) porfirinu (MnTM-2-PyP5 plus, AEOL10112), kao i Mn(III) u tetragonalnom (N-metilpiridinijum-4-il) porfirinu (MnTM-4-PyP5 plus) i anjonskom porfirinu Mn(III) u tetragonalnom (4-benzojeva kiselina) porfirinu (MnTBAP{{14} }, AEOL10201) (AEOL serija iz Aeolus Pharmaceuticals). U sljedećem koraku razvoja lijeka, etil analog Mn(III) mezo-tetrakis(n-etilpiridin-2-il)porfirin (MnTE-2-PyP5 plus , AEOL10113, BMX-010) je sintetizovano. U poređenju sa MnTM-2-PyP5 plus, MnTE-2-PyP5 plus ima veći volumen, što smanjuje njegovu interakciju sa nukleinskim kiselinama, a time i njegovu toksičnost. Dakle, MnTE-2-PyP5 plus postaje efikasan sintetički mimetik SOD i efikasan ONOO-čistač.Mn(III) mezo-tetrakis(1,3-dietilimidazol-2-il)porfirin (MnTDE{ {34}}ImP5 plus , AEOL 10150) strukturno se razlikuje od MnTE-2-PyP5 plus sa zamjenom bočnog lanca imidazola. MnTDE -2-ImP5 plus ima sličnu kinetiku i termodinamiku kao MnTE-2-PyP5 plus , ali je veći i stoga ima različitu bioraspoloživost.
Kasniji istraživači su potvrdili vezu između lipofilnosti MnP i njegove biološke aktivnosti. Više lipofilni imitatori SOD bili su efikasni pri nižim koncentracijama, dok su manje lipofilni imitatori SOD bili efikasni samo pri koncentracijama većim od 10 μM. Stoga je sljedeća faza razvoja MnP lijeka povećanje lipofilnosti za proizvodnju Mn(III) mezo-tetramernih (n-n-heksilpiridin-2-il)porfirina (mntnhexx -2-PyP5 plus) i smanjenje toksičnosti uz održavanje lipofilnosti za proizvodnju Mn(III) mezo-tetramernih (n-n-butoksi etil piridin-2-il)porfirina (mntnbye -2- PyP5 plus , BMX-001).MnTnHex{{14 }}PyP5 plus je dobio veliku pažnju jer je značajno lipofilniji od MnTE-2-PyP5 plus dok ima istu katalitičku aktivnost prema O2- i ONOO-. Zbog svoje jake lipofilnosti, MnTnHex-2-PyP5 plus se distribuira u sve organe na najvišem nivou i akumulira se u mitohondrijima bolje od većine drugih analoga; njegova toksičnost je također smanjena zbog njegovih micelarnih svojstava. MnTnHex-PyP5 plus ima bolje terapijske mogućnosti od MnTE-2-PyP5 plus zbog svoje visoke bioraspoloživosti. Do danas, nekoliko MnP, uključujući MnTE-2-PyP5 plus i MnTnbuoy -2- pyp5 plus, testirano je u kliničkim ispitivanjima za kancer i ne-kancerogene bolesti.
Nekoliko kationskih MnP je proučavano u različitim modelima oštećenja bubrega. Prethodne studije su izvijestile da MnTM-4-PyP5 plus ublažava tubulointersticijsku ozljedu kod I/R ozljede inhibirajući apoptozu i proinflamatorne citokine. Park i dr. pokazali su da dugotrajna primjena MnTM-4-PyP5 plus poboljšava renalnu fibrozu. Isti istraživači su zatim demonstrirali renoprotektivni mehanizam MnTM-4-PyP5 plus koristeći UUO miševe. Otkrili su da je smanjio ROS i spriječio primarnu elongaciju cilija inhibirajući fosforilirani ERK, p21, te Sec8 i Sec10, članove citosolnog kompleksa. Drugi MnP, MnTnHex-2-PyP5 plus, također je zaštićen od oštećenja bubrežnih I/R indukcijom proizvodnje podjedinice ATP sintaze. Slično, MnTE-2-PyP5 plus, MnTM-4- PyP5 plus ili MnTM-2-PyP5 plus također može spriječiti štetne efekte povezane s AKI uzrokovanim sepsom i dijabetičkom nefropatijom.
Standardized Cistanche
MnTBAP3- jedinjenja su prvobitno razvijena kao stabilni i efikasni anjonski imitatori SOD-a, ali kasnije nije razjašnjena ni aktivnost MnTBAP3- slična SOD-u niti mačka slična. mnTBAP3- je neefikasan zbog svoje loše kinetike i termodinamike; negativni naboj čini ovaj spoj kompatibilnim s negativno nabijenim deprotoniranim proteinima cisteinom kako bi ga odbio. Stoga, Rebouas et al. zaključili da čisti MnTBAP3- ne može stupiti u interakciju sa proteinskim cisteinima ili katalizirati aberaciju H2O2 u vodenom mediju. Zaključili su da se MnTBAP3- često neadekvatno opisuje kao SOD i mimetik mačaka i da se njegovi terapeutski efekti pogrešno pripisuju aktivnosti sličnoj SOD-u. Nadalje, čisti MnTBAP3- može djelomično smanjiti ONOO-, ali samo kada se primjenjuje u visokim koncentracijama.
Uloga MnTBAP3- u različitim modelima bubrežne bolesti. Zahmatkesh et al. pokazalo je da je ishemijska primjena MnTBAP3- spriječila oštećenje bubrega I/R bez promjene nivoa NOx u plazmi. Stoga su zaključili da je MnTBAP3 - čistač NO, a njegovo djelovanje može biti posredovano inhibicijom proizvodnje ONOO. Slično, MnTBAP3 - ublažava nefrotoksičnost izazvanu cisplatinom tako što povećava HO-1 i smanjuje nitrativni stres. Drugi istraživači su izvijestili da u životinjskim modelima albumin- i aldosteronom izazvane ozljede bubrežnih tubula, MnTBAP3- smanjuje proizvodnju ROS-a i mitohondrijalnu disfunkciju inhibiranjem inflamasoma pyrinske strukturne domene 3 (NLRP3) porodice NLR i naknadnim oslobađanjem pro- inflamatorni citokini. MnTBAP3- također sprječava tubulointersticijsku fibrozu i mitohondrijalnu disfunkciju smanjenjem taloženja komponenti ekstracelularnog matriksa (uključujući fibronektin, kolagen I i kolagen III) kod 5/6 nefrektomiranih miševa.
3. Manganosalens
Salen jedinjenja koja sadrže Mn(III), serije EUK (EUK serija od Eukariona), su kompleksi Mn sa semicikličnim ligandima salen. imaju katalitičku aktivnost SOD, CAT i peroksidaze, a njihov mehanizam djelovanja je sličan metaloporfirinima. pokazalo se da EUK jedinjenja hvataju O2- i H2O2 reaguju sa ONOO- i moguće sa lipidnim peroksidima. mn(III) saleni imaju umjerenu aktivnost nalik na busen, dok Mn(II) ciklični poliamini i Mn(III) porfirini imaju veću aktivnost nalik na busen. Prototip salen Mn kompleksa (EUK-8) i modificirani CAT mimici (EUK-134 i EUK-189) su efikasni u širokom spektru modela bolesti, uključujući bolest bubrega.
Na bubrezima je sprovedeno nekoliko eksperimenata sa EUK-8 i EUK-134. EUK-134 je spriječio renalnu disfunkciju i tubulointersticijsku ozljedu smanjenjem oksidativnog stresa i nitrozativnog stresa kod bubrežne I/R ozljede. U bubrežnim proksimalnim tubularnim ćelijama, EUK-134 je značajno poboljšao vitalnost ćelija i smanjio ćelijsku smrt izazvanu parakvatom smanjenjem proizvodnje O2-- i OH. eUK-8 je oslabio endotoksinom izazvano oštećenje bubrega uzrokovano lipopolisaharidom (LPS) i odgođenu hipotenziju, a EUK-134 je također spriječio smanjenje bubrežnog protoka izazvano lipidnim polisaharidom, što je bilo povezano sa smanjenjem nitrotirozilacije proteina u bubregu. U in vitro modelu CKD, izloženost endotelnih ćelija serumu pacijenata sa uremijom smanjila je ekspresiju intercelularnog adhezionog molekula (ICAM)-1 i povećala fosforilaciju protein kinaze aktivirane p38 mitogenom (p38MAPK)-NF-κB signalizacije, dok Tretman EUK-118 i EUK-134 značajno je smanjio intracelularnu ROS i ekspresiju fosforilirane p38MAPK-NF-κB.
Ekstrakt Cistanche
4. Nitroksidi
Oksidi dušika, uključujući tempol i Mito-TEMPO, još su jedna klasa SOD mimetika na nemetalnoj bazi. tempol (4-hidroksi-2,2,6,6-tetrametilpiperidin-n-oksi) je azotni oksid koji se redoks ciklira u vodi topiv sa aktivnošću nalik na busen i O{{13} } aktivnost čišćenja. tempol je jedna od najzaštićenijih ćelija i tkiva od ROS, ali ne može održati značajan metabolizam duže od nekoliko sati zbog brze izmjene između dušikovih oksida, hidroksilamina i oksi amonijum kationa. Do danas su nefroprotektivni efekti aspartata dokazani u brojnim eksperimentalnim studijama na različitim bubrežnim bolestima, posebno hipertenziji i dijabetičkoj nefropatiji. U modelima renalne I/R ozljede i AKI izazvanog LPS-om, predtretman tempolom ublažava bubrežnu disfunkciju i smanjuje ROS. Smanjenje aktivnosti SOD kod dijabetičke nefropatije je široko prepoznato u prethodnim eksperimentima, a kod dijabetičke nefropatije, tretman tempolom vraća funkciju bubrega i aktivnost antioksidativnih enzima kao što su SOD i GPx. Ovi efekti se pripisuju poboljšanoj funkciji endotela, smanjenom renalnom vaskularnom otporu povezanom sa ekspresijom HO-1 i povećanju ekspresije prolaznog potencijalnog receptora katjonskih kanala C člana 6 (TRPC6). U skladu s rezultatima eksperimenata dijabetičke nefropatije, aktivnost renalne SOD je bila povišena, a lipidna peroksidacija i aktivnost peroksidaze su značajno smanjene kod gojaznih, dijabetičkih i hipertenzivnih ZSF1 štakora koji su tretirani tenzijom.
Budući da hipertenzija i renalna vazokonstrikcija zavise od O2--, biološki efekti tempola na funkciju endotela su opsežno proučavani na različitim životinjskim modelima hipertenzije. U životinjskim modelima hipertenzije (npr. spontano hipertenzivni štakori i pacovi sa hipertenzijom fruktoze), liječenje tempolom je snizilo srednji arterijski tlak smanjenjem bubrežnih simpatičkih odgovora, povećanjem aktivnosti renina u plazmi i povećanjem protoka krvi u meduli i izlučivanja natrijuma. Nishiyama et al. također je pokazao da u modelu hipertenzije ovisno o soli, tempol štiti glomerule inhibirajući MAPK i NOX signalizaciju od ozljede. Drugi model kronične bubrežne hipoksije korištenjem tehnike hipertenzije s dva bubrega s jednom stezaljkom smanjio je ekspresiju SOD1, posebno u tubulointersticijskoj regiji, što je bilo povezano s povišenim TNF-. U modelu renalne vaskularne hipertenzije, liječenje Tempolom je poboljšalo tubulointersticijsku ozljedu i smanjilo infiltraciju makrofaga. Hronična infuzija ANG II je takođe bila povezana sa ekstenzivnom renalnom fibrozom, što je dokazano povećanjem regulacije NOX i inhibicijom SOD. U modelu hronične infuzije Ang II hipertenzivne nefropatije, kombinovani tretman sa inhibitorom NADPH i tempolom inhibirao je ekspresiju TGF- 1 i povezani fibrozni odgovor. U skladu sa hroničnom infuzijom Ang II, miševi sa 5/6 nefrektomije imali su smanjenu regulaciju SOD1 i SOD2, povećanu regulaciju NOX i povišen atrijalni pritisak i nitrotirozin, dok je tretman tempolom poboljšao hipertenziju i povećao nivoe metabolita NO u urinu.
Mito-TEMPO, mimetik SOD ciljanog na mitohondrije, je dušikov oksid povezan sa trifenilfosfonijum kationom koji potiče 1000- puta akumulaciju u mitohondrijskom matriksu. Mito-TEMPO obnavlja bubrežnu mitohondrijalnu funkciju i ublažava mitohondrijsku mitohondrijsku funkciju izazvanu sepsom. stres i povećanje aktivnosti Mn-SOD. Mito-TEMPO takođe sprečava AKI izazvan sepsom obnavljanjem mitohondrijalne funkcije, inhibirajući aktivaciju NLRP3 inflamasoma i apoptozu kako bi se sprečila ozljeda tubula izazvana aldosteronom. Osim toga, mitohondrijalna disfunkcija, nivoi upalnih citokina, oksidativni stres i stres endoplazmatskog retikuluma bili su uključeni u 5/6 nefrektomijom izazvanu fibrozu bubrega, a Mito-TEMPO je oslabio tubulointersticijsku fibrozu poboljšanjem bubrežne inflamatorne inflamacije i regeneracije bubrežne stanice. Osim toga, u modelu nefrektomije 5/6, pindolol sulfat je pojačao renalnu fibrozu i smanjio bubrežnu funkciju aktiviranjem puteva kinaze povezanih s NOX i RhoA/RhoA (ROCK); Mito-TEMPO ili tempol je smanjio NOX u torakalnoj aorti i povećao SOD1 i SOD2 u modelu nefrektomije 5/6.
Herba Cistanche
U ovom pregledu raspravljamo o ulozi antioksidativnih enzima i novim dokazima za renoprotektivnu ulogu katalitičkih antioksidanata u bubrežnoj bolesti. Pokazalo se da katalitički antioksidansi, posebno mimetici specifičnih oksidoreduktaza kao što su SOD, CAT i GPx, imaju terapeutske prednosti u eksperimentalnim modelima različitih bubrežnih bolesti. Iako su ovi spojevi pokazali zaštitne efekte protiv ROS in vitro i in vivo modela oksidativnog stresa, njihova praktična primjena kod bubrežnih bolesti ostaje vrlo izazovna. Stoga su potrebna daljnja klinička ispitivanja kako bi se procijenila učinkovitost i toksičnost katalitičkih antioksidansa kod ljudi i potvrdila njihova klinička primjena kod bubrežnih bolesti. Nadamo se da će ovo biti korisno u razvoju katalitičkih antioksidansa za različite bubrežne bolesti.
Cistancheje biljka tradicionalne kineske medicine koja se stoljećima koristi za poboljšanje funkcije bubrega i liječenje poremećaja povezanih s bubrezima. Utvrđeno je da njegovi aktivni spojevi, uključujući ehinakozid, akteozid i feniletanoidne glikozide, posjeduju antioksidativna svojstva. Antioksidativna aktivnost Cistanchea prvenstveno je posljedica njegove sposobnosti da ukloni slobodne radikale i smanji oksidativni stres, koji može uzrokovati oštećenje stanica i doprinijeti razvoju bolesti bubrega.
Štoviše, nedavne studije su pokazale da Cistanche može djelovati kao katalitički antioksidans u bubrezima. To znači da može stimulirati proizvodnju endogenih antioksidansa, kao što su glutation i superoksid dismutaza, koji mogu efikasnije neutralizirati slobodne radikale. Ovaj proces se naziva prooksidativnim efektom i utvrđeno je da pojačava antioksidativni odbrambeni sistem u bubrezima, smanjujući rizik od oštećenja uzrokovanih oksidativnim stresom.
Osim toga, pokazalo se da Cistanche poboljšava bubrežni protok krvi i oksigenaciju, što može dodatno spriječiti oksidativni stres i poboljšati cjelokupno zdravlje bubrega. Stoga, uključivanje Cistanchea kao komplementarne terapije konvencionalnim tretmanima za bubrežnu bolest može pomoći u promicanju funkcije bubrega, spriječiti daljnja oštećenja i eventualno odgoditi napredovanje bolesti bubrega. Potrebna su dalja istraživanja kako bi se u potpunosti razumjeli antioksidativni mehanizmi Cistanchea u bubrezima i istražili njegove potencijalne terapijske primjene.
Reference
86. Giustarini, D.; Dalle-Donne, I.; Tsikas, D.; Rossi, R. Oksidativni stres i ljudske bolesti: porijeklo, veza, mjerenje, mehanizmi i biomarkeri. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2009, 46, 241–281.
87. Kurutas, EB Važnost antioksidansa koji igraju ulogu u ćelijskom odgovoru na oksidativni/nitrozativni stres: trenutno stanje. Nutr. J. 2016, 15, 71.
88. Haber, A.; Gross, Z. Catalytic Antioxidant Therapy by Metallodrugs: Lessons from Metallocorroles. Chem. Commun. 2015, 51, 5812–5827.
89. Patel, M.; Dan, BJ Metaloporfirin klasa terapeutskih katalitičkih antioksidansa. Trends Pharmacol. Sci. 1999, 20, 359–364.
90. Pasternack, RF; Halliwell, B. Aktivnosti superoksid dismutaze željeznog porfirina i drugih kompleksa željeza. J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 1026–1031.
92. Batinić-Haberle, I.; Spasojević, I.; Hambright, P.; Benov, L.; Crumbliss, AL; Fridovich, I. Odnos između redoks potencijala, protonskih disocijacijskih konstanti pirolnih azota i in vivo i in vitro superoksidne dismutirajuće aktivnosti mangana(III) i gvožđa(III) u vodi rastvorljivih porfirina. Inorg. Chem. 1999, 38, 4011–4022.
93. Batinić-Haberle, I.; Rebouças, JS; Spasojević, I. Mimika superoksid dismutaze: hemija, farmakologija i terapijski potencijal. Antioksid. Redox Signal. 2010, 13, 877–918.
93. Bonetta, R. Potencijalne terapeutske primjene MnSOD i SOD-mimetika. Hemija 2018, 24, 5032–5041.
94. Aston, K.; Rath, N.; Naik, A.; Slomczynska, U.; Schall, OF; Riley, DP Kompjuterski potpomognut dizajn (CAD) kompleksa Mn(II): Mimetici superoksid dismutaze s katalitičkom aktivnošću koja nadmašuje prirodni enzim. Inorg. Chem. 2001, 40, 1779–1789.
95. Riley, DP; Lennon, PJ; Neumann, WL; Weiss, RH Ka racionalnom dizajnu imitacije superoksid dismutaze: Mehanističke studije za razjašnjavanje efekata supstituenata na katalitičku aktivnost makrocikličkih kompleksa mangana(II). J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6522–6528.
96. Golden, TR; Patel, M. Catalytic Antioxidants and Neurodegeneration. Antioksid. Redox Signal. 2009, 11, 555–570.
97. Cuzzocrea, S.; Mazzon, E.; Dugo, L.; Serraino, I.; Di Paola, R.; Britti, D.; De Sarro, A.; Pierpaoli, S.; Caputi, A.; Masini, E.; et al. Uloga superoksida u nefropatiji posredovanoj gentamicinom kod pacova. EUR. J. Pharmacol. 2002, 450, 67–76.
98. Miriyala, S.; Spasojević, I.; Tovmasyan, A.; Salvemini, D.; Vujašković, Z.; St Clair, D.; Batinic-Haberle, I. Manganese Superoxide Dismutase, MnSOD, and Its Mimics. Biochim. Biophys. Acta 2012, 1822, 794–814.
99. Azadmanesh, J.; Borgstahl, GEO Pregled katalitičkog mehanizma ljudske mangan superoksid dismutaze. Antioksidansi 2018, 7, 25.
100. Soldevila-Barreda, JJ; Sadler, PJ Pristupi dizajnu katalitičkih metalodroga. Curr. Opin. Chem. Biol. 2015, 25, 172–183.
101. Batinić-Haberle, I.; Rajić, Z.; Tovmasyan, A.; Reboucas, JS; Ye, X.; Leong, KW; Dewhirst, MW; Vujašković, Z.; Benov, L.; Spasojević, I. Različite funkcije katjonskih Mn(III) N-supstituisanih piridilporfirina, prepoznatih kao mimičari SOD. Slobodni Radic. Biol. Med. 2011, 51, 1035–1053.
102. Tovmasyan, A.; Sheng, H.; Weitner, T.; Arulpragasam, A.; Lu, M.; Warner, DS; Vujašković, Z.; Spasojević, I.; Batinic-Haberle, I. Dizajn, mehanizam djelovanja, bioraspoloživost i terapeutski efekti mn redoks modulatora na bazi porfirina. Med. Princ. Prakt. 2013, 22, 103–130.
103. Batinić-Haberle, I.; Tovmasyan, A.; Spasojević, I. Obrazovni pregled hemije, biohemije i terapeutskih aspekata Mn porfirina – od dismutacije superoksida do puteva vođenih H2O2-. Redox Biol. 2015, 5, 43–65.
104. Leu, D.; Spasojević, I.; Nguyen, H.; Deng, B.; Tovmasyan, A.; Weiner, T.; Sampaio, RS; Batinić-Haberle, I.; Huang, TT CNS bioraspoloživost i zaštita od zračenja normalne neurogeneze hipokampusa uz pomoć lipofilnog imitatora superoksid dismutaze na bazi Mn porfirina, MnTnBuOE-2-PyP(5). Redox Biol. 2017, 12, 864–871.
106. Faulkner, KM; Liochev, SI; Fridovich, I. Stabilni Mn(III) porfirini oponašaju superoksid dismutazu in vitro i zamjena za nju in vivo. J. Biol. Chem. 1994, 269, 23471–23476.
107. Spasojević, I.; Chen, Y.; Noel, TJ; Fan, P.; Zhang, L.; Rebouças, JS; St Clair, DK; Batinić-Haberle, I. Farmakokinetika snažnog redoks-modulirajućeg manganskog porfirina, MnTE-2-PyP(5 plus ), u plazmi i glavnim organima B6C3F1 miševa. Slobodni Radic. Biol. Med. 2008, 45, 943–949.
107. Batinić-Haberle, I. Manganovi porfirini i srodni spojevi kao mimici superoksid dismutaze. Metode Enzymol. 2002, 349, 223–233.
108. Tovmasyan, A.; Reboucas, JS; Benov, L. Jednostavni biološki sistemi za procjenu aktivnosti oponašanja superoksid dismutaze. Antioksid. Redox Signal. 2014, 20, 2416–2436.
109. Gad, SC; Sullivan, DW, Jr.; Spasojević, I.; Mujer, CV; Spainhour, CB; Crapo, JD Neklinička sigurnost i toksikokinetika MnTnBuOE-2-PyP5 plus (BMX-001). Int. J. Toxicol. 2016, 35, 438–453.
111. Saba, H.; Batinić-Haberle, I.; Munusamy, S.; Mitchell, T.; Lichti, C.; Megyesi, J.; MacMillan-Crow, LA Manganov porfirin smanjuje oštećenje bubrega i oštećenje mitohondrija tokom ishemije/reperfuzije. Slobodni Radic. Biol. Med. 2007, 42, 1571–1578.
111. Batinić-Haberle, I.; Tome, ME Regulacija tiola od strane Mn porfirina, poznatih kao SOD Mimics. Redox Biol. 2019, 25, 101139.
112. Batinić-Haberle, I.; Tovmasyan, A.; Spasojević, I. Mn Redoks-aktivni lekovi na bazi porfirina: diferencijalni efekti kao terapeutici raka i zaštitnici normalnog tkiva od oksidativnih povreda. Antioksid. Redox Signal. 2018, 29, 1691–1724.
113. Liang, HL; Hilton, G.; Mortensen, J.; Regner, K.; Johnson, CP; Nilakantan, V. MnTMPyP, ćelijski propusni SOD mimetik, smanjuje oksidativni stres i apoptozu nakon bubrežne ishemije-reperfuzije. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009, 296, F266–F276.
114. Mortensen, J.; Shames, B.; Johnson, CP; Nilakantan, V. MnTMPyP, mimetik superoksid dismutaze/katalaze, smanjuje inflamatorne indekse kod ishemijske akutne ozljede bubrega. Inflamm. Res. 2011, 60, 299–307.
115. Kim, J.; Seok, YM; Jung, KJ; Park, KM Reaktivne vrste kisika/oksidativni stres doprinose progresiji fibroze bubrega nakon prolazne ishemijske ozljede kod miševa. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2009, 297, F461–F470.
117. Kim, JI; Kim, J.; Jang, HS; Ne, MR; Lipschutz, JH; Park, KM Smanjenje oksidativnog stresa tokom oporavka ubrzava normalizaciju dužine primarne cilije koja je promijenjena nakon ishemijske ozljede u bubrezima miša. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2013, 304, F1283–F1294.
118. Han, SJ; Jang, HS; Kim, JI; Lipschutz, JH; Park, KM Unilateralna nefrektomija produžava primarne cilije u preostalom bubregu putem reaktivnih vrsta kisika. Sci. Rep. 2016, 6, 22281.
118. Wang, Z.; Holthoff, JH; Seely, KA; Pathak, E.; Spencer, HJ, III; Gokden, N.; Mayeux, PR Razvoj oksidativnog stresa u peritubularnom kapilarnom mikrookruženju posreduje bubrežnu mikrocirkulacijsku insuficijenciju uzrokovanu sepsom i akutnu ozljedu bubrega. Am. J. Pathol. 2012, 180, 505–516.
119. Wang, W.; Jittikanont, S.; Falk, SA; Li, P.; Feng, L.; Gengaro, PE; Poole, BD; Bowler, RP; Day, BJ; Crapo, JD; et al. Interakcija između dušikovog oksida, reaktivnih vrsta kisika i antioksidansa tijekom akutne bubrežne insuficijencije povezane s endotoksemijom. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2003, 284, F532–F537.
120. Khan, I.; Batinić-Haberle, I.; Benov, LT Efekat snažnog redoks-modulirajućeg manganskog porfirina, MnTM-2-PyP, na Na( plus )/H( plus ) izmjenjivače NHE-1 i NHE-3 kod dijabetičara. Redox Rep. 2009, 14, 236–242.
122. Ali, DK; Oriowo, M.; Tovmasyan, A.; Batinić-Haberle, I.; Benov, L. Kasna primjena SOD-a na bazi Mn porfirina povećava komplikacije dijabetesa. Redox Biol. 2013, 1, 457–466.
122. Day, BJ; Shawen, S.; Liochev, SI; Crapo, JD Mimetik metaloporfirin superoksid dismutaze štiti od oštećenja endotelnih ćelija izazvanih parakvatom, in vitro. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 275, 1227–1232.
123. Tovmasyan, A.; Maia, CG; Weitner, T.; Carballal, S.; Sampaio, RS; Lieb, D.; Ghazaryan, R.; Ivanović-Burmazović, I.; FerrerSueta, G.; Radi, R.; et al. Sveobuhvatna evaluacija aktivnosti nalik katalozi različitih klasa redoks aktivnih terapeutika. Slobodni Radic. Biol. Med. 2015, 86, 308–321.
124. Rebouças, JS; Spasojević, I.; Batinić-Haberle, I. Čisti mangan(III) 5,10,15,20-tetrakis(4-benzojeva kiselina)porfirin (MnTBAP) nije imitator superoksid dismutaze u vodenim sistemima: slučaj strukture -Odnos aktivnosti kao mehanizam čuvara u eksperimentalnoj terapiji i biologiji. J. Biol. Inorg. Chem. 2008, 13, 289–302.
126. Batinić-Haberle, I.; Cuzzocrea, S.; Rebouças, JS; Ferrer-Sueta, G.; Mazzon, E.; Di Paola, R.; Radi, R.; Spasojević, I.; Benov, L.; Salvemini, D. Pure MnTBAP selektivno čisti peroksinitrit preko superoksida: Poređenje čistih i komercijalnih uzoraka MnTBAP sa MnTE-2-PyP u dva modela oštećenja oksidativnog stresa, SOD-specifičan model Escherichia coli-In i Carrageen Pleanuri. Slobodni Radic. Biol. Med. 2009, 46, 192–201.
126. Zahmatkesh, M.; Kadkhodaee, M.; Moosavi, SM; Jorjani, M.; Kajbafzadeh, A.; Golestani, A.; Ghaznavi, R. Beneficial Effects of MnTBAP, širokog spektra reaktivnih vrsta čistača, kod bubrežne ishemije/reperfuzijske ozljede pacova. Clin. Exp. Nefrol. 2005, 9, 212–218.
127. Zahmatkesh, M.; Kadkhodaee, M.; Arab, HA; Shams, S. Efekti istodobne primjene inhibitora iNOS-a s čistačem reaktivnih vrsta širokog spektra kod bubrežne ishemije/reperfuzijske ozljede pacova. Nefron. Exp. Nefrol. 2006, 103, e119–e125.
128. Pan, H.; Shen, K.; Wang, X.; Meng, H.; Wang, C.; Jin, B. Zaštitni učinak metaloporfirina protiv ozljede bubrega uzrokovane cisplatinom kod miševa. PLOS ONE 2014, 9, e86057.
129. Zhuang, Y.; Yasinta, M.; Hu, C.; Zhao, M.; Ding, G.; Bai, M.; Yang, L.; Ni, J.; Wang, R.; Jia, Z.; et al. Mitohondrijska disfunkcija dovodi do aktivacije inflamasoma NLRP3 izazvane albuminom i ozljede bubrežnih tubulara. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2015, 308, F857–F866.
130. Bi, X.; Wang, J.; Liu, Y.; Wang, Y.; Ding, W. Tretman MnTBAP poboljšava ozljedu bubrega uzrokovanu aldosteronom regulacijom mitohondrijalne disfunkcije i signaliziranja inflamazoma NLRP3. Am. J. Transl. Res. 2018, 10, 3504–3513.
131. Yu, J.; Mao, S.; Zhang, Y.; Gong, W.; Jia, Z.; Huang, S.; Zhang, A. MnTBAP terapija ublažava fibrozu bubrega kod miševa sa 5/6 nefrektomijom. Oksid. Med. Cell. Longev. 2016, 2016, 7496930.
132. Baudry, M.; Etienne, S.; Bruce, A.; Palucki, M.; Jacobsen, E.; Malfroy, B. Salen-Mangan kompleksi su superoksid dismutaza-mimičari. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993, 192, 964–968.
133. Doctrow, SR; Huffman, K.; Marcus, CB; Musleh, W.; Bruce, A.; Baudry, M.; Malfroy, B. Salen-Manganese Complexes: Kombinirana superoksid dismutaza/katalaza oponaša sa širokom farmakološkom djelotvornošću. Adv. Pharmacol. 1997, 38, 247–269.
134. Gianello, P.; Saliez, A.; Bufkens, X.; Pettinger, R.; Misseleyn, D.; Hori, S.; Malfroy, B. EUK-134, sintetička superoksid dismutaza i mimetik katalaze, štiti bubrege pacova od oštećenja izazvanih ishemijom reperfuzijom. Transplantacija 1996, 62, 1664–1666.
136. Chatterjee, PK; Patel, NS; Kvale, EO; Brown, PA; Stewart, KN; Mota-Filipe, H.; Sharpe, MA; Di Paola, R.; Cuzzocrea, S.; Thiemermann, C. EUK-134 Smanjuje disfunkciju bubrega i ozljede uzrokovane oksidativnim i nitrozativnim stresom bubrega. Am. J. Nephrol. 2004, 24, 165–177.
137. Samai, M.; Sharpe, MA; Gard, PR; Chatterjee, PK Poređenje efekata mimetika superoksid dismutaze EUK-134 i Tempol na nefrotoksičnost izazvanu parakvatom. Slobodni Radic. Biol. Med. 2007, 43, 528–534.
138. McDonald, MC; d'Emmanuele di Villa Bianca, R.; Wayman, NS; Pinto, A.; Sharpe, MA; Cuzzocrea, S.; Chatterjee, PK; Thiemermann, C. Mimetik superoksid dismutaze s aktivnošću katalaze (EUK-8) smanjuje ozljedu organa u endotoksičnom šoku. EUR. J. Pharmacol. 2003, 466, 181–189.
138. Magder, S.; Parthenis, DG; Ghouleh, IA Očuvanje bubrežnog krvotoka antioksidansom EUK-134 kod svinja tretiranih LPS-om. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 6801–6817.
140. Vera, M.; Torramade-Moix, S.; Martin-Rodriguez, S.; Cases, A.; Cruzado, JM; Rivera, J.; Escolar, G.; Palomo, M.; Diaz-Ricart, M. Antioksidativne i antiinflamatorne strategije zasnovane na potenciranju aktivnosti glutation peroksidaze sprečavaju endotelnu disfunkciju u hroničnoj bubrežnoj bolesti. Cell. Physiol. Biochem. 2018, 51, 1287–1300.
140. Krishna, MC; Grahame, DA; Samuni, A.; Mitchell, JB; Russo, A. Oksoamonijum kationski intermedijer u dismutaciji superoksida kataliziranoj nitroksidom. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 1992, 89, 5537–5541.
141. Wilcox, CS; Pearlman, A. Hemija i antihipertenzivni efekti tempola i drugih nitroksida. Pharmacol. Rev. 2008, 60, 418–469.
143. Chatterjee, PK; Cuzzocrea, S.; Brown, PA; Zacharowski, K.; Stewart, KN; Mota-Filipe, H.; Thiemermann, C. Tempol, membranski propusni čistač radikala, smanjuje bubrežnu disfunkciju i ozljede kod pacova uzrokovane oksidativnim stresom. Kidney Int. 2000, 58, 658–673.
143. Aksu, U.; Ergin, B.; Bezemer, R.; Kandil, A.; Milstein, DM; Demirci-Tansel, C.; Ince, C. Čišćenje vrsta reaktivnog kiseonika korišćenjem Tempola u akutnoj fazi bubrežne ishemije/reperfuzije i njeni efekti na oksigenaciju bubrega i nivoe azotnog oksida. Intenzivna njega Med Exp 2015, 3, 57.
144. Leach, M.; Frank, S.; Olbrich, A.; Pfeilschifter, J.; Thiemermann, C. Smanjenje ekspresije bakar/cink superoksid dismutaze u bubrezima pacova sa endotoksičnim šokom: efekti čistača superoksidnih anionskih radikala, Tempol, na ozljedu organa. Br. J. Pharmacol. 1998, 125, 817–825.
145. Nassar, T.; Kadery, B.; Lotan, C.; Da'as, N.; Kleinman, Y.; Haj-Yehia, A. Efekti tempola superoksid dismutaze-mimetičkog spoja na endotelnu disfunkciju kod dijabetičkih štakora izazvanih streptozotocinom. EUR. J. Pharmacol. 2002, 436, 111–118.
146. Rodriguez, F.; Lopez, B.; Perez, C.; Fenoy, FJ; Hernandez, I.; Stec, DE; Li Volti, G.; Salom, MG Liječenje hroničnog tempola umanjuje bubrežne hemodinamske efekte izazvane inhibitorom hem oksigenaze kod streptozotocinskih dijabetičkih štakora. Am. J. Physiol. Regular. Integr. Comp. Physiol. 2011, 301, R1540–R1548.
147. Luan, J.; Li, W.; Han, J.; Zhang, W.; Gong, H.; Ma, R. Renal Protection of In vivo Administration of Tempol in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats. J. Pharmacol. Sci. 2012, 119, 167–176.
149. Rafikova, O.; Salah, EM; Tofović, SP Renalni i metabolički efekti tempola kod gojaznih ZSF1 pacova—izrazita uloga superoksida i vodonik peroksida u dijabetičkoj ozljedi bubrega. Metabolism 2008, 57, 1434–1444.
150. Shokoji, T.; Nishiyama, A.; Fujisawa, Y.; Hitomi, H.; Kiyomoto, H.; Takahashi, N.; Kimura, S.; Kohno, M.; Abe, Y. Reakcije renalnih simpatičkih nerva na Tempol kod spontano hipertenzivnih pacova. Hypertension 2003, 41, 266–273.
150. Welch, WJ; Mendonca, M.; Blau, J.; Karber, A.; Dennehy, K.; Patel, K.; Lao, YS; José, PA; Wilcox, CS Antihipertenzivni odgovor na produženi tempol kod spontano hipertenzivnog štakora. Kidney Int. 2005, 68, 179–187.
152. Onuma, S.; Nakanishi, K. Superoxide Dismutase Mimetic Tempol smanjuje krvni pritisak povećanjem bubrežnog medularnog krvotoka kod hiperinsulinemično-hipertenzivnih pacova. Metabolism 2004, 53, 1305–1308.
152. Nishiyama, A.; Yoshizumi, M.; Hitomi, H.; Kagami, S.; Kondo, S.; Miyatake, A.; Fukunaga, M.; Tamaki, T.; Kiyomoto, H.; Kohno, M.; et al. SOD Mimetic Tempol ublažava ozljedu glomerula i smanjuje aktivnost protein kinaze aktivirane mitogenom kod Dahl pacova osjetljivih na sol. J. Am. Soc. Nefrol. 2004, 15, 306–315.
153. Son, D.; Kojima, I.; Inagi, R.; Matsumoto, M.; Fujita, T.; Nangaku, M. Hronična hipoksija pogoršava oštećenje bubrega putem supresije Cu/Zn-SOD: proteomska analiza. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2008, 294, F62–F72.
154. Zhao, W.; Chen, SS; Chen, Y.; Ahokas, RA; Sun, Y. Fibroza bubrega kod hipertenzivnih pacova: uloga oksidativnog stresa. Am. J. Nephrol. 2008, 28, 548–554.
156. Vaziri, ND; Dicus, M.; Ho, ND; Boroujerdi-Rad, L.; Sindhu, RK Oksidativni stres i disregulacija superoksid dismutaze i NADPH oksidaze kod bubrežne insuficijencije. Kidney Int. 2003, 63, 179–185.
157. Trnka, J.; Blaikie, FH; Smith, RA; Murphy, MP Nitroksid usmjeren na mitohondrije reduciran je na svoj hidroksilamin ubikvinolom u mitohondrijima. Slobodni Radic. Biol. Med. 2008, 44, 1406–1419.
157. Dikalov, S. Unakrsni razgovor između mitohondrija i NADPH oksidaza. Slobodni Radic. Biol. Med. 2011, 51, 1289–1301.
159. Patil, NK; Parajuli, N.; MacMillan-Crow, LA; Mayeux, PR Inaktivacija bubrežnih mitohondrijalnih respiratornih kompleksa i mangan superoksid dismutaze tokom sepse: antioksidans usmjeren na mitohondrije ublažava ozljedu. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2014, 306, F734–F743.
159. Ding, W.; Liu, T.; Bi, X.; Zhang, Z. Antioksidans ciljani na mitohondrije Mito-Tempo štiti od ozljede bubrega uzrokovane aldosteronom in vivo. Cell. Physiol. Biochem. 2017, 44, 741–750.
160. Liu, Y.; Wang, Y.; Ding, W.; Wang, Y. Mito-TEMPO ublažava fibrozu bubrega smanjujući upalu, mitohondrijalnu disfunkciju i stres endoplazmatskog retikuluma. Oksid. Med. Cell. Longev. 2018, 2018, 5828120.
161. Chu, S.; Mao, X.; Guo, H.; Wang, L.; Li, Z.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Wang, H.; Zhang, X.; Peng, W. Indoksil sulfat potencira endotelnu disfunkciju preko recipročne uloge za reaktivne vrste kiseonika i RhoA/ROCK signalizaciju kod 5/6 nefrektomiranih pacova. Slobodni Radic. Res. 2017, 51, 237–252.
1 Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul 06591, Korea; amorfati@catholic.ac.kr
2 Institut za starenje i metaboličke bolesti, Medicinski fakultet, Katolički univerzitet Koreje, Seul 06591, Koreja
