2. dio Morski prirodni proizvodi: obećavajući kandidati u modulaciji osovine crijeva i mozga prema neuroprotekciji

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Neuroprotektivno svojstvo astaksantina je nedavno primijećeno kroz njegovo protuupalno, antiapoptotično i antioksidativno djelovanje, osim održavanja neuralne plastičnosti [156–158]. Ova zbirka karakteristika, kandidat za astaksantin kao terapeutsko sredstvo kod neurodegenerativnih bolesti. Iako je, zbog svog protuupalnog i antioksidativnog ponašanja, istražen u kardiovaskularnom zdravlju, metaboličkom sindromu, liječenju čira na želucu i malignitetima, a svi oni imaju zajedničku karakteristikuupalai oksidativni stres [159]. U izgradnji ćelijske membrane protiv oksidativnog stresa, koji se pogoršava starenjem, astaksantin igra važnu ulogu primjenom povezanih antioksidansa kao što su SOD, hem oksigenaza-1 (HO-1) i GSH. Njegova jedinstvena struktura jononskih prstenova koji nose ketone stabilizuje radikale sinergistički sa polienskom kičmom i poboljšava antioksidativnu sposobnost [160]. Pokazano je da se ROS može iscrpiti in vitro upotrebom astaksantina [161]. Supresija mikroglijalne aktivacije i kao rezultat toga, smanjenje proizvodnje citotoksičnih spojeva je još jedna funkcija astaksantina [118]. Oslobođen NO iz mikroglije tokomupala, reagira sa superoksidom što dovodi do stvaranja peroksinitrita koji je ROS, a destrukcija proteina/lipida/DNK je konačna posljedica [162]. Pokazano je da je ekspresija i oslobađanje IL-6, COX-2 smanjena astaksantinom u LPS-indukovanoj aktiviranoj mikrogliji, in vitro [163]. Imuni sistem domaćina može se pojačati davanjem astaksantina. Rezultat je bila stimulacija T stanica što rezultira proizvodnjom IFN-, B stanica koje završavaju lučenjem IgA, i prirodnih stanica ubica, kao i stvaranjem IFN-c i IL-6 [164] .

U nedavnoj studiji Wu et al., astaksantin je napravio pomak u GM prema supresiji crijevnihupala/putevi oksidativnog stresa inhibiranjem aktivacije inflamasoma NLRP3 debelog crijeva [165]. Sve u svemu, s jedne strane, astaksantin potencijalno slabi neuronske disregulirane puteve. Osim toga, modulirao je GM prema modulaciji crijevaupala/oksidativni stres/apoptoza. U međuvremenu, ekspresija inflamatornih faktora uključujući TNF- i INF- smanjena je, dok je ekspresija IL-10 povećana. U drugoj studiji, regulacijom mikrobiote cekalnog crijeva, astaksantin je značajno smanjio ekspresiju MyD88, TLR4 i p-p65, dok je povećavao ekspresiju p65 [166]. Dakle, s obzirom na istovremenu modulacijsku ulogu astaksantina na crijevima i mozgu, on predstavlja astaksantin kao odličnog kandidata u regulaciji osovine crijeva i mozga prema neuroprotekciji.

Likopen je još jedan karotenoid preko kojeg crijeva i mozak potenciraju svoju korisnu vezu. Postoji u povrću i crvenom voću, kao što su crvena paprika, papaja, paradajz, lubenica, a takođe i u algama. Nakon 5 dana primjene dijeta na likopenu, odnosna količina likopena u plazmi značajno se povećava prema distribuciji u krvi i mozgu. Čini se da je likopen odgovoran za regulaciju crijeva i mozga, a zatim se posebno nesvaren izlučuje iz ljudskog tijela [167]. Studije su pokazale da GM ravnoteža ima vitalni doprinos nastanku/razvoju kolitisa, koji utiče na funkciju mozga regulacijom fiziologije crijeva [3,168]. Kao karotenoid, pokazao je ključnu ulogu u kolitisu i povezanim poremećajima ponašanja. Pokazalo se da je 40-dnevna terapija likopenom (50 mg/kg tjelesne težine/dan) kod mužjaka miševa spriječila oštećenje crijeva i upalne odgovore izazvane dekstran sulfat natrijumom (DSS). Likopen je ublažio DSS-inducirane disfunkcije ponašanja nalik anksioznosti i depresije potiskivanjem sinaptičkih oštećenja, inhibiranjemneuroinflamacijei povećanje ekspresije neurotrofnog faktora i proteina postsinaptičke gustoće. Dodatno, likopen je rezultirao GM remodeliranjem kod miševa s kolitisom smanjujući relativnu brojnost Proteobacteria i povećavajući relativnu brojnost Lactobacillus i Bifidobacterium. Takođe je stimulisao proizvodnju SCFA i potisnuo propusnost LPS kod miševa s kolitisom [169]. Nedavni rezultati su pokazali da GM klija SCFA u Bacteroides i nekim drugim. Među njima, Prevotella, Ruminococcus, Bacteroides, Clostridium i Streptococcus proizvode octenu kiselinu, Bacteroides, Coprococcus i Ruminococcus, klijaju propionsku kiselinu i Lachnospiraceae Bifidobacterium, a Coprococcus sakupljaju maslačnu kiselinu [17000]. Ćelijski zid gram-negativnih bakterija (npr. Proteobacteria i Bacteroides) prvenstveno se sastoji od LPS-a, koji je aktivatorski antigen TLR4 u pokretanju upalnih odgovora [169]. Zalihe bifidobakterija i laktobacila u ishrani takođe su pokazale obećavajuće efekte na poremećaje ponašanja kao što je depresija [168]. Sve veći izvještaji pokazuju da bi uništavanje crijevne barijere također rezultiralo povećanjem propusnosti crijeva. Nakon toga, stvaranje nekih patogenih jedinjenja (npr. LPS) je praćeno prolaskom kroz crijevni epitel i ulaz u krv, kako bi se pokrenulaneuroinflamacije[171]. Izvještaji su otkrili da aktivacija mikroglije i proinflamatorni citokini (npr. IL-1 i TNF-) mogu disregulirati sinaptičku plastičnost prema emocionalnim poremećajima i ponašanju nalik depresiji [127]. Prema tome, likopen ublažava poremećaje ponašanja izazvane DSS-om i kolitis stvaranjem ravnoteže u osi crijeva i mozga mikroba, čime se smanjuje aktivacija moždane mikroglije i inflamatornih citokina crijeva/mozaka [172]. U skladu sa nedavnim studijama, nizak nivo BDNF-a može povećati podložnost stresu da utiče na strukturu neurona prednjeg mozga. Stoga je bio povoljan marker pozitivnog antidepresivnog odgovora srodnih lijekova [3]. Štoviše, likopen je također zaštitio mozak od poremećaja ponašanja modulacijom moždane ekspresije BDNF-a, kao i povezane sinaptičke plastičnosti. Dvosmjerno, kontrolira DSS-induciranu promjenu GM metabolita uključujući SCFA i LPS. Dakle, likopen preoblikuje GM kod miševa s kolitisom izazvanim DSS, što ukazuje da je ravnoteža osovine crijeva i mozga osnovni mehanizam [167]. Sve u svemu, studije su pokazale da likopen može ublažiti kolitis izazvan DSS-om, kao i povezane simptome nalik anksioznosti i depresiju. To bi se moglo razjasniti korisnim efektima likopena na integritet crijevne barijere, kao i njegovim modulatornim ulogama na GM i srodnu proizvodnju metabolita [172].

Kao što je ranije pomenuto, likopen je pokazao blagotvorno dejstvo na CNS. Njegova aktivnost u smanjenju oksidativnog stresa i apoptoze ćelija izazvane tertbutil hidroperoksidom obećava se upotrebom likopena u AD. Likopen ima niz aktivnosti, uključujući podizanje nivoa GSH/GSSG enzima, održavanje potencijala mitohondrijalne membrane, smanjenje ROS-a [173], smanjenje nivoa upalnih citokina i smanjenje TLR4 i NF-κB p65 mRNA i ekspresije proteina [174]. Osim toga, učinci likopena na neurološki oporavak iprotiv upalaaktivnosti su također istraživane na modelima pacova za liječenje ishemije/reperfuzijske ozljede kičmene moždine [175]. Tokom kliničkog ispitivanja, likopen je povećao relativnu količinu GM profila, kao što su Bifidobacterium adolescentis i Bifidobacterium longum [176]. Dakle, prema kritičnoj ulozi likopena u modulaciji GM i pridruženih medijatora osovine crijeva i mozga, on bi bio obećavajući agens za neuroprotekciju.

5.2. Polisaharidi: fukoidan, hitozan, alginat i laminarin

Drugi protuupalni molekuli koji se mogu dobiti iz algi su polisaharidi, uključujući hitozan, laminarin, fukoidan i alginat [177]. Slabljenje NF-κB i ERK/MAPK/Akt puteva u BV2 mikrogliji izazvano LPS-om rezultiralo je depresivnim protuupalnim odgovorima sulfatiranog polisaharida po imenu fukoidan [178]. U in vivo studiji koju su sproveli Shang et al., fukoidan je oslabio GM kod miševa povećavajući brojnost Ruminococcaceae i Lactobacillus [179]. U drugoj studiji, ublažio je upalu debelog crijeva i GM disbiozu tako što je inhibirao IL-1, IL-6 i TNF-, dok je povećavao IL-10 [180]. U novijoj studiji, hranjenje fukoidanom iz Okinawa mozuka promijenilo je sastav crijevne mikrobiote odraslih zebrica, koji je karakteriziran pojavom i dominacijom više bakterija povezanih s Comamonadaceae i Rhizobiaceae. Također su otkrili smanjenu ekspresiju intestinalnog IL-1 [181]. Shi i sar., također su pokazali da fukoidan iz Acaudina molpadioides povećava obilje kratkih SCFA proizvođača Coprococcus, Butyricicoccus i Rikenella, čime je ublažio ozljede crijevne sluznice [182]. U nedavnoj dvostruko slijepoj, placebom kontroliranoj studiji, kombinovana terapija fukoidanom povećala je fekalne SCFA, Pseudocatenulatum, Bifidobacterium, Bacteroides intestinalis, Eubacterium siraeum, dok je smanjila broj Prevotella copri [183]. Dodatne studije su se takođe fokusirale na potencijal fukoidana u modulaciji GM ciljanjem na antioksidativne medijatore (npr. Nrf2 i GSH/GSSG) [184]. Sulfatirani oligosaharidi gran alge Ulva Lactuca i Enteromorpha prolifera smanjili su pro-upalne agense, reducirali gene za p53 i protein O1 (FoxO1) i izazvali prekomjernu ekspresiju Sirt1 gena kod SAMP8 miševa [185]. Osim toga, pojačao je ekspresiju BDNF-a kroz ERK/CREB/tropomiozin povezan put kinaze receptora B (TrkB) i antioksidativnih enzima kao što su HO-1, NAD(P)H kinin oksidoreduktaza-1 (NQO{ {30}}), i katalitička podjedinica glutamat-cistein ligaze (GCLC) preko Akt [186].

Drugi najzastupljeniji polisaharid je hitin nakon celuloze [187]. Deacetilirani derivat, hitozan, pokazao je nekoliko terapijskih primjena, uključujući antimikrobne/antifungalne [188,189], antioksidativne [190] i antitumorske [191] efekte. Mnoga istraživanja su pokazala neuroprotektivna, antioksidativna i protuupalna svojstva hitozana. Stepen deacetilacije i veličina lanca su dvije determinante ovih svojstava [192]. U studiji He et al., hitooligosaharidi su korišteni kao zaštita od oksidativnog stresa uzrokovanog H2O2, a najniža koncentracija s najvećom djelotvornošću prijavljena je kao 0,02 mg/mL. Također je pokazano da karboksimetilirani hitozan ima zadovoljavajući učinak u zaštiti Schwannovih stanica od oštećenja izazvanih vodonik peroksidom putem mitohondrijalno zavisnog puta [193]. U najnovijim izvještajima, hitozan je potencijalno modulirao GM [194] potiskivanjem Helicobacter, promovirajući Akkermansia [195], i smanjenjem nivoa IL-6 i IL-1 [196] u serumu. Yu i saradnici su također pokazali da suplementacija hitozanom poboljšava Prevotellu u slepom crijevu svinja [197]. Drugi polisaharid koji je ekstrahovan iz algi je selenopolimanuronat koji je pripremljen od polimanuronata dobijenog od alginata. Alginat je glavni strukturni polisaharid smeđih makroalgi, koji se naširoko koristi kao aditivi za hranu i funkcionalni sastojci hrane zbog željenih fizičko-hemijskih svojstava i dobro poznatih blagotvornih učinaka na ekologiju crijeva [198]. Bacteroides ovatus je odgovoran za fermentaciju alginata u crijevima. Ishod fermentacije alginata od strane crijevnih mikroorganizama je SCFAs, koji djeluje kao dobavljač energije za crijevne i imunološke stanice [199]. Tretman alginatom smanjio je IL-1 i CD11c inflamatorne markere i poboljšao rast GM Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri i Akkermansia muciniphila kod miševa [200]. Takve korisne uloge alginata na GM su također prijavljene u drugim studijama [201]. Dodatno, oligosaharidi izvedeni iz alginata smanjuju ekspresiju proinflamatornog agensa i enzima u BV2 mikroglijama izazvanim LPS/A. Ovaj oligosaharid je takođe smanjio ekspresiju TLR4 i NF-κB [202]. Sa mehaničke tačke gledišta, alginat je ciljao oksidativne puteve (npr. ROS) i neuroinflamaciju (npr. TLR4) kako bi zaštitio neuronska oštećenja. Dakle, regulacija GM i neuronskih disreguliranih puteva alginatom otvara put u postizanju obećavajuće osovine crijeva i mozga [203]. Ostali polisaharidi koji mogu biti fermentirani GM uključuju laminarin [204]. Smeđe morske alge, kao što su Laminariaceae kao izvor i vrste Laminaria, Saccharina ili Eisenia kao sekundarne [205] sadrže linearni polisaharid nazvan laminarin. Istraživanja su pokazala njegova neuroprotektivna svojstva kod cerebralnih ishemijskih događaja kroz smanjenje glioze i kontrolu proinflamatorne mikroglije. U in vivo studiji, laminarin je značajno smanjio GM Firmicutes dok je povećao Bacteroidetes [206]. S druge strane, laminarin pokazuje potencijalne neuroprotektivne efekte ublažavanjem upale i oksidativnog stresa. S tim u vezi, laminarin je smanjio IL-1, TNF-, dok je povećavao SOD, IL-4 i IL-13 kod starijih gerbila [207]. Dakle, ciljanjem na GM i aktiviranjem protuupalnih i antioksidativnih medijatora, laminarin bi mogao utrti put u modulaciji osovine crijeva i mozga prema neuroprotekciji. Osim toga, karagenan dobijen iz crvenih algi je biopolimerni molekul visoke molekularne težine, koji uključuje linearne sulfatirane galaktane [205]. κ-karagenan ekstrahovan iz crvenih algi Hypnea musciformis pokazao je neuroprotektivno svojstvo neurotoksičnosti uzrokovane 6-hidroksidopaminom na SH-SY5Y ćelije regulacijom transmembranskog potencijala mitohondrija i smanjenjem aktivnosti kaspaze-3 [208]. Porfirin iz Porphyra yezoensis potisnuo je stvaranje NO u RAW264.7 ćelijama stimulisanim LPS-om smanjenjem ekspresije iNOS [209]. Osim toga, frakcije sulfata polisaharida iz Porphyra dlakave su imale antioksidativna svojstva i izbjegavale su lipidnu peroksidaciju u mikrozomu jetre štakora [131].

Općenito, polisaharidi dobiveni iz mora ili moduliraju GM ili potiskuju neuronske disregulacije prema slabljenju osovine crijeva i mozga i razvoju neuroprotekcije.

5.3. Makrolaktini/antrakinoni: Makrolaktin A

Još jedan primjer morskih prirodnih proizvoda su makro akcije. To su polienski ciklični okosnici koji se sastoje od 24-članih laktona prstena sa promjenama kao što je vezivanje glukoze-piranozida. Do sada su otkrivene oko 32 makro djelovanja uključujući 7-O-sukcinil prolaktin A, makro djelovanja A–Z, 7-O-sukcinil prolaktin F, 7-O-malonil prolaktin A i tri prolaktina A koji sadrže eter. Njihovi izvori su morski sediment i izolati tla. Makrolaktin A je pokazao antibakterijsko djelovanje protiv S. aureus i B. subtilis u koncentraciji od 5 odnosno 20 µg/disk, sa sposobnošću inhibicije B16-F10 ćelija raka mišjeg melanoma in vitro, virusa Herpes simplex sisara i zaštita ćelija limfoblasta u suprotnosti sa HIV-om inhibiranjem replikacije virusa [210]. Gram-pozitivna bakterija koja je stanovnik dubokomorskih sedimenata je još jedan izvor prolaktina A. Ovo jedinjenje ima antibakterijsko, antivirusno i citotoksično djelovanje. Pokazuje snažnu inhibiciju herpes simplex virusa sisara (tip I i ​​II), zaštitu T ćelija od replikacije HIV-a i supresiju B16-F10 ćelija mišjeg melanoma u in vitro testovima [211]. Makro djelovanje koje potiče od morskih mikroorganizama inhibira medijatore upale kroz modulaciju HO-1/Nrf2 i supresiju TLR4 [212]. Yan et al. pokazalo je da tretman sa makro akcijama inhibira ekspresiju mRNA iNOS, IL-1 i IL-6, in vitro [213]. Svi oni mogli bi uvesti makro akcije kao obećavajuće modulatore osovine crijeva i mozga.

Pored prolaktina A, antrakinoni, kao i karotenoidi, imaju antioksidativna svojstva [88,214], a ovo svojstvo duguje se hinoidnoj strukturi koja ih čini sposobnim da učestvuju u reakcijama redukcije-oksidacije [215]. Antioksidans/prooksidans [216], antimikrobni/antivirusni/antiparazitski [217], imunomodulatorni [218], diuretik/laksativ [109], vazorelaksant [219], snižavanje lipida/glukoze [220] i estrogensko djelovanje [221 ] antrakinona ekstrahiranih iz morskih izvora su također prijavljeni [222]. Ove klase morskih lijekova pokazale su potencijalne neuroprotektivne odgovore suzbijanjem upalnih/apoptotičkih/oksidativnih puteva [223]. Pozivajući se na osovinu crijeva i mozga, antrakinoni su značajno promovirali dominantan rast Akkermansia muciniphila i potisnuli rast Clostridium tyrobutyricum i Clostridium butyricum, kao i bakterija koje proizvode butirat, čime su smanjili nivoe butirata [224].

Dakle, uzimajući u obzir neuroprotektivnu ulogu makrolaktina/antrakinona, kao i njihove modulatorne efekte na GM, mogli bi učiniti njihovu prihvatljivu budućnost na osovini crijeva i mozga prema neuroprotekciji.

5.4. Diterpeni/Seskiterpeni: Lobokrasol, Excavatolid B, Crassumol E i Zonarol

Meki koralji su rezervoari drugih morskih strukturno nazvanih diterpena kao sekundarnih metabolita s antioksidativnim svojstvima. Oni učestvuju u imunološkim odgovorima putem regulacije NF-κB signalnog puta na različitim nivoima [225,226]. Diterpen iz uzgojenog tajvanskog gorgonija Briareum excavatum, nazvan Excavatolide B, mogao bi potisnuti ekspresiju mRNA COX-2 i iNOS u modelima miša aktiviranim s makrofagom izazvanim LPS-om kroz protuupalne efekte [227]. Aktivaciju NF-κB inducira TNF- na mjestima inflamacije kod različitih bolesti, pa je stoga uočena snažna inhibicija aktivacije NF-κB od strane Lobocrasols A i B i drugih cembranoidnih diterpena (crassumol E i (1R,4R,2E,7E, 11E)-cembra-2,7,11-trien4-ol) koji su dobijeni iz metanolnog ekstrakta vijetnamskog mekog koralja Lobophytum crassum [228]. Nova diterpenoidna jedinjenja iz L. crissum su takođe pokazala antiinflamatorne efekte inhibiranjem COX-2 i iNOS [229]. Nakon toga, kao seskviterpen, kontrola je izvedena iz morskog izvora Dictyopteris undulata sa potencijalnim antioksidativnim efektima (povećanje NQO-1, HO-1 i PRDX4) za modulaciju osovine crijeva i mozga [139,230]. Ovi efekti bi mogli uvesti diterpene/seskviterpene kao obećavajuće terapeutske agense u modulaciji osovine crijeva i mozga i neuronske disfunkcije.

5.5. Fitosteroli: fukosterol i solomonsterol A

Steroidi s jakim protuupalnim djelovanjem i supresijom imunološkog odgovora mogu se naći u morskim spužvama. Receptori farnezoida X i pregnana X modulirani su steroidnim molekulima [231]. Agonisti pregnanskih X receptora pokazali su obećavajuće efekte u snižavanju intestinalnogupalai aktivnost NF-κB [232]. Fukosterol, kao fitosterol, sa raznolikim spektrom aktivnosti uključujući antioksidativno, protuupalno, antiholinesterazno, neuroprotektivno, ekstrahira se iz smeđih algi. Osim toga, može inhibirati acetil- i butiril-holinesterazu (AChE i BChE) i -sekretazu (enzim uključen u proizvodnju A, koji je ključni igrač u AD) i umanjiti A-indukovanu smrt neurona [233]. Nedavne studije su dokazale potencijal fukosterola da se koristi u neurodegenerativnim bolestima. Iako je njegov precizan mehanizam nepoznat. Zbog svoje strukture slične kolesterolu, mete poput intracelularnih proteina su dostupne za ovo jedinjenje i mogu proći ćelijsku membranu. Literaturni dokazi su pokazali da su ciljni proteini fukosterola uključeni u upalne puteve kao što su TNF, faktor koji izaziva hipoksiju 1-alfa (HIF-1), NF-κB i vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) signalizacija. NF-κB kao faktor transkripcije učestvuje u upalnim i imunološkim odgovorima i tako ima veliku ulogu u neurodegeneracijskim bolestima. U istraživanjima je pokazano da fukosterol ima slabljenje naupalainduciran LPS-om u RAW 264.7 makrofaga [234]. Homeostazu holesterola u mozgu regulišu LXR koji su nuklearni receptori sa sposobnošću senzora holesterola. Nakon aktivacije ovih receptora, oni inhibiraju proizvodnju proinflamatornih citokina kao što su TNF- i IL-1. Osim što LXR utječu na ekspresiju gena povezanih s metabolizmom lipida, oni također blokiraju ekspresiju inflamatornih gena iniciranu TLR aktivacijom [234].

PI3K/Akt put paralelno sa MAPK signalnim putem modulira rast i preživljavanje ćelije. Ovi putevi nizvodno jedinjenja kao što su CREB, Bcl-2, kaspaza-9, IKK i NF-κB takođe učestvuju u procesima preživljavanja ćelija. Pokazalo se da je CREB, koji je regulator transkripcije koji detektuje uzvodni signal iz PI3K/Akt puta, bio na meti fukosterola.

CREB ima aktivnost za preživljavanje kroz regulaciju Bcl-2. Kolinergičke, dopaminergičke i serotonergičke sinapse su veoma bogate CREB-om, što dovodi do toga da fukosterol može imati veliki učinak na rast, preživljavanje i aktivnost neurona. Sazrevanje neurona u razvoju, rast i preživljavanje zrelih neurona zavise od signalnog puta neurotrofina. Stoga će svaka abnormalnost na ovom putu uzrokovati neurodegeneraciju. Dokazi su pokazali da se neurotrofinski mimetički agensi mogu koristiti u terapiji AD. TrkB kao receptor BDNF je jedna od meta fukosterola što potvrđuje njegovu neurotrofinsku mimetičku aktivnost [234].

1-42-indukovana citotoksičnost kroz aktiviranje TrkB posredovane ERK1/2 signalizacije u primarnim hipokampalnim neuronima mogla bi biti inhibirana fukosterolom, na osnovu rada koji su obavili Oh i kolege u in vitro testu. Translacija in vitro rezultata je urađena prikazivanjem efekata fukosterola na slabljenje mentalnog oštećenja stimulisanog A 1-42- kod pacova koji stare [15]. Proračun molekularnog spajanja i energije vezivanja u in silico analizi potvrdio je snažan afinitet vezivanja fukosterola za TrkB što bi se moglo pretpostaviti kao dodatni dokaz BDNF-mimetičke aktivnosti fukosterola.

Antioksidativna aktivnost fukosterola dokazana je njegovim efektom podizanja nivoa antioksidativnih enzima kao što su glutation peroksidaza (GPX1), SOD, CAT i HO-1 putem Nrf2 aktivacije i in silico podataka o vezivanju TrkB [235]. Sinaptička plastičnost se može regulisati Ca2 plus signalizacijom u glutamatergijskim sinapsama. Sinaptički proteini, kao što su GluN2A i AChE koji imaju afinitet prema fukosterolu, povezani su sa Ca2 plus signalizacijom, utječući na sinaptičku plastičnost koja utječe na pamćenje i kogniciju. Na osnovu gornjih informacija, fukosterol kao agonist GluN2A NMDA receptora mogao bi se koristiti za poboljšanje pacijenata sa AD [234].

Holinergički deficit ima ulogu u patologiji AD. AChE inhibitor, povećanjem dostupnosti acetilholina, može nadoknaditi ovaj nedostatak, tako da se fukosterol sa svojstvom inhibicije AChE (potvrđeno nalazima molekularnog spajanja) može efikasno koristiti u liječenju pacijenata sa AD [236]. TLR su ključni igrači urođenog imuniteta otkrivanjem molekularnih obrazaca povezanih s patogenom. Patogeneza kroničnih bolesti uključujući neurodegeneraciju povezana je s kvarom TLR signalizacije. Analiza in silico sa TLR-ima kao proteinskom metom pokazala je interakciju fukosterola sa TLR2 i TLR4 što dovodi do ideje da se koristi u neurodegeneraciji izazvanoj upalom.

Nivoi antioksidativne aktivnosti SOD, GPx i CAT su povišeni na modelima pacova indukovanim fukosterolom [237]. Jung i kolege su pokazali da fukosterol izbjegava stvaranje ROS u makrofagima RAW264.7 induciranim tert-butil hidroperoksidom (t-BHP) [238]. Također, u drugom istraživanju je zaključeno da su HepG2 ćelije zaštićene od oksidacije putem fukosterola [239], a mehanizam zaštite epitelnih stanica pluća je povećanje SOD, CAT i HO-1, a nuklearna translokacija Nrf2 [240]. Glikoprotein U. pinnatifid je povećao aktivnost SOD (53,45 posto), a aktivnost ksantin oksidaze smanjena je za 82,05 posto. Diphlorethohydroxycarmalol i 6,60 -bieckol iz Ishige okamurae pokazali su antioksidativnu aktivnost i smanjili nivo ROS-a u ćelijama RAW264.7 [131].

Tokom naknadnih studija, uočeno je da je upala izazvana LPS-om oslabljena upotrebom fukosterola u RAW 264.7 makrofagu [112] i alveolarnom makrofagu [241]. LPS- ili A-posredovana neuroinflamacija u stimuliranim mikroglijalnim stanicama također je oslabljena fukosterolom. Ecklonia spp. proizvodi florotanine kao što su director, phlorofucofuroeckol A [242], phlorofucofuroeckol B 6,60 -bieckol i 8,80 -bieckol sa antiinflamatornim svojstvima putem supresije NF-κB i MAPK puteva [243].

Kao što je ranije spomenuto, neke druge klase morskih prirodnih proizvoda također igraju ključnu ulogu u modulaciji osovine crijeva i mozga. Od toga, neoehinulin B, kao alkaloid ekstrahovan iz Eurotium sp. SF-5989 morske gljive. je na ovaj način kroz supresiju NF-κB i p38MAPK ka inhibiciji neuroinflamacije [244].

Općenito, karotenoidi, polisaharidi, fitosteroli, terpenoidi, fenolna jedinjenja i alkaloidi ekstrahovani iz morskih izvora poseduju nekoliko bioloških aktivnosti i zdravstvenih prednosti. Slika 1 prikazuje kemijsku strukturu gore navedenih kandidata za morske prirodne proizvode koji su sposobni modulirati osovinu crijeva i mozga prema neuroprotekciji.

Oni imaju potencijal da moduliraju GM prema neuroprotekciji, a time i oslabe crijevo-mozak. Tabela 2 pokazuje spojeve dobivene iz mora, kao i povezane izvore neuroprotektivnih odgovora.

Dvosmjerni odnos GM i mozga, kao i kritična uloga prirodnih morskih proizvoda, prikazani su na slici 2. Kao što je opisano, morski prirodni proizvodi modificiraju GM prema modulaciji kritičnih disreguliranih puteva upalnog/apoptotičkog/oksidativnog stresa u neurodegenerativnim bolestima. , čime se otkriva neuroprotekcija.

6. Zaključci

Pored uloge GM u moduliranju disbioze, neosporna je njegova kritična uloga u prevenciji/liječenju neurodegenerativnih bolesti (npr. AD, ASD, ALS, MS i PD), kao i pridruženih komplikacija. Sve veći broj dokaza implicira osovinu crijeva i mozga kao moguću ključnu metu u ublažavanju neuroloških poremećaja.

Morski prirodni proizvodi su multiciljani agensi u simultanoj modulaciji crijevnih i supraintestinalnih poremećaja. Prema tome, karotenoidi, polisaharidi, fitosteroli, terpenoidi, fenolna jedinjenja i alkaloidi, bilo indirektnom modulacijom GM ili direktnom supresijom neuroinflamacije/apoptoze/oksidativnog stresa, mogu se smatrati potencijalnom/efikasnom strategijom u borbi protiv neurodegenerativnih bolesti. Da bi se to postiglo, morski prirodni proizvodi potencijalno smanjuju relativnu količinu štetnog GM, dok povećavaju koristan GM prema modulaciji upalnih medijatora (npr. NF-kB, TNF-, IL, COX-2 i TLR), apoptoze( npr. kaspaza, Bax/Bcl-2) i oksidativni stres (npr. ROS, Nrf2, HO-1 i ARE) u crijevima. Ova jedinjenja takođe regulišu povezane kritične puteve u crevima, uključujući PI3K/Akt/mTOR, MAMPs, BDNE i ERK/CREB/MAPK. Uzimajući u obzir dvosmjerni odnos između crijeva i mozga, modulacija ovih medijatora/signalnih medijatora u crijevima bi rezultirala njihovom regulacijom u mozgu prema neuroprotekciji.

Dalje područje istraživanja trebalo bi se fokusirati na pretkliničke studije kako bi se otkrila precizna molekularna komunikacija osovine crijeva i mozga, nakon čega bi uslijedila dobro kontrolirana klinička ispitivanja. Takve studije će pomoći da se istraže potencijalni prirodni proizvodi iz mora u prevenciji, upravljanju i liječenju osovine crijeva i mozga u smjeru neuroprotekcije.