Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Kliknite ovdje do 1. dijela

Ekspresija CD30 i OX40 je neophodna za proliferaciju CD4 plus T ćelija koje posreduju bolesti CD90.2 CD30OX40 ćelije su pokazale značajno smanjenje proliferacije (Slike 4p i q) i aktivacije (Slike 4r i s). Proliferacija CD30OX40- CD4 plus T ćelija stimuliranih Concanvalinom A (Slika 6a i b) ili fitohemaglutininom (podaci nisu prikazani) je jednako smanjena za 50 posto u poređenju sa CD4 plus T ćelijama iz WTmice, iako ova razlika nije dostižu statističku značajnost zbog nekih odstupanja. Pozitivnost na cijepanu kaspazu3 u limfnim čvorovima bila je uporediva u CD4 plus T ćelijama zdravih i nefritičnih WT i CD30OX40~-miševa (Slika 6c). Ki-67 je bio rijedak kod CD4 plus T miševa; međutim, njihove ćelije zdravog WT i CD30OX40-r su bile izražene Ki-67 pozitivnosti u limfnim čvorovima nefritičnih WT miševa (Slika 6d). Limfni čvorovi nefritičnih CD30OX40-/ miševa imali su uzorak bojenja uporediv sa zdravim miševima (Slika 6d). CD30OX40-/- nefritični miševi su pokazali niži procenat proliferacije Ki-67 plus centralne memorijske ćelije, efektorske T ćelije i Tregs (Slika 6e) u limfnom čvoru.

Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega

Tretman CD30LcOX40L antitelima poboljšava NTS indekse

Terapeutski potencijal ciljanja na CD30 i OX40 procijenjen je tretiranjem miševa sa aCD30LxOX40L, aCD30L ili aOX40L antitelima počevši 3 dana pre indukcije NTS. Došlo je do smanjenja albuminurije (Slika 7a), PAS rezultata, polumjesecnih rezultata i tubularnih izljeva (Slika 7b,c i e) kod miševa tretiranih antitijelima xCD30LaOX40L u poređenju sa miševima tretiranim izotipom (Slike 7a i b). Pronašli smo značajno smanjenje rezultata intraluminalnog tromba (Slika 7d) i akutne tubularne ozljede (Slika 7f) kod miševa koji su preventivno liječeni antitijelima xCD30LaOX40L u poređenju sa miševima tretiranim izotipom, dok nikakav učinak nije uočen nakon jedne blokade liganda.Bubreg-infiltrirajuće CD4 plus T ćelije i neutrofili (Slika 7g, h i j) su značajno smanjeni kod miševa tretiranih aCD30LxOX40L antitelima. Nema promjena u brojububreg- otkrivene su infiltrirajuće CD8 plus T ćelije i CD68 plus makrofagi (Slike 7i i k).

Ako je liječenje antitijelima xCD30LxOX40L započelo 3 dana nakon utvrđene bolesti, albuminurija i glomerularni PAS rezultati su imali tendenciju smanjenja, ali nije otkrivena razlika u serumskom BUN-u (dodatna slika 7A-C). Ovdje je također značajno smanjena infiltracija CD4 plus T ćelija bubrega i neutrofila (dodatna slika S7F). Nije bilo razlike u ukupnom broju CD4 plus T-ćelija u perifernoj krvi miševa tretiranih bilo kontrolnim antitijelom izotipa ili aCD30LaOX40L antitijelima (dopunska slika 7G) ili u ekspresiji CD44 i CD62L u CD4 plus T stanicama u limfnim čvorovima (dopunski Slika 6H). Takođe, Tregovi su pronađeni u uporedivom broju u obe grupe (podaci nisu prikazani). Th1, Th17 i Treg markeri na nivou mRNA bili su uporedivi u limfnim čvorovima miševa tretiranih bilo kontrolnim antitijelom izotipa ili antitijelima xCD30LaOX40L (dodatna slika S7I). Međutim, kada su ćelije slezene nefritičnih miševa tretiranih antitijelima aCD30LxOX40L restimulirane zečjim IgG, pronađen je značajno smanjen kapacitet proliferacije CD4 plus T ćelija u poređenju sa miševima tretiranim izotipom, bez utjecaja na apoptozu (Slika 7). Nisu otkrivene razlike u titrima C3bubregdijapozitivi, i nije otkrivena razlika u mišjim anti-zečjim IgG u serumu miševa tretiranih s xCD30LoOX4OL počevši od 3 dana nakon indukcije NTS-a u poređenju sa miševima tretiranim izotipom kontrole (dodatna slika S7D i E).

DISKUSIJA

U ovoj studiji, demonstriramo značajan doprinos kostimulatorne signalizacije preko članova TNF superfamilije CD30 i OX40 na CD4 plus glomerulonefritis mišjeg imunokompleksa zavisan od T-ćelija. Pokazali smo da preventivna blokada CD30 i OX40 liganda značajno ublažava bolest indukcijom periferne tolerancije putem značajnog smanjenja proliferacije CD4 plus efektorskih T-ćelija i defektne CCR{10}posredovane migracije Th17 ćelija ububreg.

Na osnovu sadašnjih saznanja o učešću CD30 i OX40 u autoimunosti, ispitali smo da li su ovi receptori uključeni u patogenezu NTS. CD30 i OX40 se pojačavaju na T ćelijama pri susretu s antigenom. Ekspresija i CD30 i OX40, kao i CD30L i OX40L, povećana je na CD4 plus T ćelijama u našem NTS modelu, što je također ranije pronađeno kod pacijenata sa SLE.16-20 CD30 i OX40 su se najviše povećali na Th17 ćelijama i Tregs, dok je CD30L bio povećan na Tregs i OX40L je pokazao povećanu ekspresiju na oba. Zanimljivo je da su ligandi CD30L i OX40L bili smanjeni na dendritskim ćelijama, neutrofilima i monocitima tokom kasnijeg toka NTS. Pretpostavljamo da se ova regulacija pada kontraaktivno nakon produžene aktivacije.

Utvrđeno je da su CD30OX40-/miševi potpuno zaštićeni od bolesti, dok je NTS fenotip kod CD30~ i OX40 bio uporediv sa WT kontrolama. Ni zdravi CD30OX40-/- miševi ni pojedinačni nokaut miševi nisu pokazali promjene u fenotipu leukocita ili promjene u relativnom broju ćelija u sekundarnim limfoidnim organima.

Pokazalo se da različite subpopulacije CD4 plus T-ćelija, kao što su Th1 i Th17 ćelije, kritično utiču na NTS kroz regrutovanje makrofaga i neutrofila.28,5

Slika 4| CD30OX40-/miševi pokazuju defekt u trgovini Thelper cell 17 (Th17). Nakon usvajanja prijenosa CD4* T ćelija sa CD90.1 divljeg tipa (W) miševa i CD90.2 CD30OX407 miševa u omjeru 1:1 u Rag1mice (n =5 miševa), miševi su podvrgnuti nefrotoksičnom serumskom nefritisu i praćeni su 4 dana. (ac) Procenat Thelper ćelije 1 (Th1), (df) T pomoćne ćelije 2 (Th2) i (g -iTh17 ćelije ili CD90.1 WT ili CD90.2 CD30OX40-/miševi su procijenjene u (a,b,de,g,h) slezeni (c,f,i) ibubrezi. Ekspresija hemokinskih receptora (k) CXC hemokin (nastavak)

Slika 5|Deficit CD30OX40 ne utiče na diferencijaciju CD4 plus T ćelija. (a) Reprezentativne tačkice i (b) proporcije CD4 plus T ćelija sa fenotipom T pomoćnih ćelija 17 (Th17) nakon stimulacije CD4* T ćelija divljeg tipa (WT) i CD30OX40~7 miševa pod Th17 polarizacionim uslovima (n { {13}} miševa po grupi). (c) Reprezentativne tačkice i (d) proporcije CD4*T ćelija sa fenotipom T pomoćne ćelije 1 (Th1) nakon stimulacije CD4 plus T ćelija iz WT i CD30OX40~-miševa u uslovima polarizacije Th1 (n {{22 }} miševa po grupi). Svi podaci pokazuju srednju vrijednost ± SEM iz 2 nezavisna eksperimenta. Ifn, interferon; Il, interleukin.

Pokazali smo da zaštita od bolesti zavisi od CD4 plus T-ćelija induciranjem NTS-a u Rag1-/miševima rekonstituisanim sa CD4 plus T ćelijama. Uporedivi broj CD4 plus ćelija u slezeni obe grupe rano nakon transfera T-ćelija isključio je defektnu rekonstituciju CD30OX40-- ćelija. Tokom bolesti, broj CD4 plus T ćelija je značajno smanjen u slezeni Rag1- miševa koji su primali CD4 plus T ćelije od CD30OX40~-miševa. Rag1-/miševi su pokazali značajno blažu bolest nakon 14 dana kada su rekonstituisani sa CD30OX40~- CD4 plus T ćelijama u poređenju sa WT CD4 plus T ćelijama. Utvrđeno je da CD30OX40-/- CD4 plus T ćelije (naime, memorijske ćelije, efektorske CD4 plus T ćelije i Tregs) imaju smanjeni proliferativni kapacitet i in vitro i in vivo u limfnim čvorovima.

Adekvatni imuni odgovori na susret sa antigenom zahtevaju brzu proliferaciju, diferencijaciju i migraciju T ćelija. Proliferacija T-ćelija u sekundarnim limfoidnim organima nije povezana samo s odgovorima usmjerenim protiv antigena, već može pogodovati i autoimunosti kada dođe do homeostatske proliferacije.7 Iako je brojbubreg-infiltrirajuće T ćelije, makrofagi i neutrofili su smanjeni kod CD30OX40-/miševa podvrgnutih NTS, ukupna celularnost u limfnim čvorovima je bila stabilna. Međutim, pro-liferacija T-ćelija u limfnim čvorovima nefritičnih CD30OX40- miševa smanjena je na nivo zdravih WT miševa, što ukazuje na potencijalno smanjenje patogenih klonova T-ćelija uz očuvanje stabilnog stanja. Samim tim, defekt u repertoaru T-ćelija kao uzrok smanjenjububreginfiltriranje CD4 plus ćelija je isključeno.

Iako je signalizacija preko CD30 i OX40 povezana s diferencijacijom T-ćelija,8 gubitak CD30 i OX40—u našim rukama—nije negativno utjecao na potencijal CD4 plus T stanica da se diferenciraju prema Th1 ili Th17 fenotipu pod polarizirajućim uvjetima u vitro. Kako god,

podaci o ulozi OX40 za promociju Th17 izgledaju dihotomni.38,40

U skladu sa našim in vitro podacima, adaptivno prenesene CD90.2 CD30OX40-- ćelije pokazale su povećane procente Th1, Th2 i Th17 ćelija u slezeni u poređenju sa CD90.1 WT ćelijama. Naš nalaz bi se mogao objasniti kompenzatornom regulacijom CD28 signalizacije pod nefiziološkim in vitro i uslovima adaptivnog transfera, gdje su CD30 i OX40 nedostupni na CD4 plus ćelijama. Shodno tome, CD4 plus T ćelije koje eksprimiraju CD28 pronađene su u značajno povećanom broju u limfnim čvorovima nefritičnih CD30OX407/- miševa u poređenju sa WT miševima. Kotransferirane CD30OX40-/ćelije su imale povećan procenat Th1 i Th2 ćelija ububreziu poređenju sa WT ćelijama, oponašajući povećani Th1 i Th2 fenotip CD4 CD30OX40~-ćelija u slezeni. Ovi nalazi su u skladu sa povećanom ekspresijom CXCR3 na CD30OX40-- ćelijama u slezeni jer je poznato da CXCR3 posreduje migraciju Th1 u bubreg.1 CCR6 posreduje migraciju Th17 ububreg.2 Ovdje, značajno smanjenje ekspresije CCR6 na CD30OX40-- ćelijama rezultira smanjenom migracijom CD30OX40- Th17 ćelija u bubreg i konačno smanjuje ozljedu tkiva. Ipak, moramo imati na umu da apsolutni broj infiltriranih CD4 plus T ćelija ububregbili su masovno smanjeni kada su CD30OX40~/- ćelije prebačene, što objašnjava zaštitu tih miševa čak i

Slika 7|Preventivni tretman aCD30LoOX40L antitijelima smanjuje histološka oštećenja i indekse bolesti kod nefrotoksičnog serumskog nefritisa (NTS). Tretman xCD30LaOX40L antitelima je započet 3 dana pre indukcije NTS. (a) Albuminurija je procijenjena kod miševa tretiranih izotipom, aCD30LxOX40L, CD30L ili xOX40L nakon 14 dana NTS (n =5 miševa po grupi), (b) glomerularna periodična kiselina-Schiff (PAS) rezultat, (c ) evaluirani su skor polumjeseca, (d) kapilarni intraluminalni trombi, (e) tubularni odljevci i (f) skor akutne tubularne ozljede. Procijenjen je broj (g,h)CD4 plus T ćelija, (i) CD8 plus T ćelija, (i)neutrofila i (k) CD68 plus makrofaga.() Splenociti nefritičnih miševa tretirani aCD30L i aOX40L antitelima (n { {18}} miševa po grupi) ili izotip antitijela (n =4) počevši od 3 dana nakon utvrđene bolesti, izazivani su zečjim lgG tokom 24 sata. Navedeni su procenti kasnih apoptotičkih CD4 plus ćelija (aneksin V propidijum jodid [PI) i proliferirajućih (Ki-67) CD4* ćelija. Podaci pokazuju (a,l) srednja vrijednost± SEM; (bg,ik) medijani su naznačeni horizontalnom linijom. Podaci su reprezentativni za 2 nezavisna eksperimenta.*P<><0.01. hpf,="" high-power="" field.="" to="" optimize="" viewing="" of="" this="" image,="" please="" see="" the="" online="" version="" of="" this="" article="" at="">bubreg-international.org.

iako je nekoliko infiltriranih ćelija pokazalo izražen Th1 fenotip.

Tregovi ograničavaju NTS u regionalnim drenažnim limfnim čvorovima,7,30 ali i unutarbubregu produženoj fazi bolesti. Odobašić i dr. pretpostavio da OX40L poboljšava Treg funkciju u NTS. Raniji podaci su, međutim, dalje pokazali da je čak i u odsustvu Treg-ova, kombinovano ukidanje CD30 i OX40 signala spasilo miševe od smrtonosne autoimune bolesti. U našim rukama, nisu pronađene promjene u procentima Tregova kod nefritičnih CD30OX40 miševa u poređenju sa WT miševima, ali efektorske i memorijske T ćelije, kao i Tregs, manje su proliferirali kod CD30OX40-- miševa. Stoga se čini da je periferna tolerancija, izazvana blokiranjem CD30 i OX40 signalizacije, inducirana blokiranjem patogenih efektorskih klonova T-ćelija umjesto povećanjem Treg brojeva. Ipak, potrebni su daljnji eksperimenti kako bi se ispitalo da li je Treg funkcija pod utjecajem u našem okruženju.

Preventivna kombinovana primena xCD30L i xOX40L blokirajućih antitela kod miševa sa NTS pokazala je da blokada koštanog puta CD30 i OX40 smanjuje izlučivanje bubrežnog albumina i, što je najvažnije, histopatološke indekse, kao i ćelijsku infiltraciju CD4 plus T ćelija i neutrofila ububreg. Kada je kombinovana blokada antitijela počela 3 dana nakon pojave bolesti, indeksi bolesti su također bili smanjeni, iako efekti nisu bili tako izraženi. Ukupne CD4 T ćelije krvi i limfnih čvorova nisu se razlikovale u broju, a proporcije efektorskih T ćelija, centralnih memorijskih T ćelija, efektorskih memorijskih T ćelija i naivnih T ćelija bile su uporedive između tretiranih i netretiranih miševa. Ovo je važno za moguću buduću kliničku primjenu jer pokazuje da sistemski imuni odgovor nije promijenjen. Stoga je kostimulatorna blokada atraktivna terapijska opcija kod autoimunih bolesti posredovanih T stanicama. Ovaj terapijski pristup ima prednost selektivnog blokiranja širenja i migracije antigen specifičnih T ćelija, što dovodi do tolerancije na strane i vlastite antigene. 4-45"

Odvojena blokada CD30L ili OX40L upotrebom antitijela preventivno u nefritičnom mikrofonu nije pokazala značajno poboljšanje, kao što se vidi kod dvostruke blokade CD30L i OX40L. Što se tiče uloge OX40, u eksperimentalnim modelima nefritisa pronađeni su različiti rezultati. Iako je u skladu s našim nalazima, agonistička monoklonska antitijela OX40 pogoršala su bubrežnu bolest u mišjem modelu SLE, nedavno je prijavljen zaštitni efekat OX40L kod glomerulonefritisa polumjeseca. Analogno prethodnim nalazima, čini se da CD30 i OX40 djeluju sinergistički u našem NTS-u. Ipak, eksperimentalna postavka i izbor modela, kao što su domaćin antiseruma, vrijeme i količina primjene antitijela, mogu doprinijeti različitim ishodima.

Ova studija predlaže potencijal kombinovane blokade CD30 i OX40 kostimulatornih puteva kao novu terapijsku strategiju za postizanje periferne tolerancije u autoimunosti smanjenjem patogene hiperproliferacije u sekundarnim limfoidnim organima i migracijom Th17 ćelija koje promovišu bolest. Osim toga, vjerovatno je da bi kombinovana blokada CD30 i OX40 rezultirala manjim brojem po život opasnih infekcija od tradicionalnih imunosupresivnih terapija.

OTKRIVANJE

Svi autori su se izjasnili da nema suprotstavljenih interesa.

ZAHVALNICA

Ovaj rad su podržali Austrijski naučni fondovi za PE (P27537-B26) i Austrijske nacionalne banke OeNB (broj 17212 za KE), kao i doktorski programi MOL MED i MOLIN (W1241) Medicinskog univerziteta u Graz, koji su podržani od strane austrijskih fondova za nauku. KS je finansiran od strane istraživača koji je pokrenuo istraživački grant od strane Baxtera. Vizuelni apstrakt je kreiran sa BioRender.com.

DOPRINOSI AUTORA

KA, AHK, PE, ARR, ALL, HY, JPL i KE dizajnirali su studiju; KA, AHK, AAM, DJC, IA, CS, KAK, KS, MS i KE su izveli eksperimente; KA, AHK, DJC i KE analizirali su podatke; KA je napravio figure; KA i KE su izradili i revidirali članak; svi autori su odobrili konačnu verziju članka.

DODATNI MATERIJAL Dodatni fajl (PDF)

Slika S1. Ekspresija CD30, CD30L, OX40 i OX40L u slezeni, limfnim čvorovima ibubrezi.

Slika S2. Fenotip leukocita zdravih CD30-/-, OX40-/ i CD30OX40-/-

Slika S3. Tregovi u limfnim čvorovima WT i CD30OX40-/miševi. Slika S4. Čistoća izolovanih CD4 plus T ćelija.

Slika S5. Rag1-miševi su efikasno rekonstituisani sa CD4 plus T ćelijama iz WT i CD30OX40-/- miševa.

Slika S6. Strategije prolaska za Th1 i Th17 protočnu citometriju, Slika S7. Liječenje počinje s xCD30LxOX40L antitelima nakon što utvrđena bolest poboljša infiltraciju bubrežnih ćelija u NTS. Dopunske metode.

REFERENCE

1. Chen L Flies DB. Molekularni mehanizmi kostimulacije i inhibicije T ćelija. Nat Rey Immunol, 2013:13:227-242.

2. Adams AB, Ford ML, Larsen CP. Kostimulacijska blokada kod autoimunosti i transplantacije: CD28pathway.J Immunol.2016:197:2045-2050. 3. Croft M, Duan W, Choi H, et al. TNF superfamilija u inflamatornoj bolesti: prevođenje osnovnih uvida. Trendovi Immunol. 2012;33:144-152.

4. Gaspal F, Bekiaris V, Kim MY, et al. Kritična sinergija CD30 i OX40 signala u homeostazi CD4 T ćelija i Th1 imunitetu na salmonelu. J Immunol, 2008:180:2824-2829.

5. Gaspal FMC, Kim MY, McConnell FM, et al. Miševi s nedostatkom OX40 i CD30 signala nemaju reakcije antitijela na memoriju zbog nedostatka memorije CD4 T ćelija. J Immunol. 2005;174:3891-3896.

6. Gaspal FM, Withers D, Saini M, et al. Ukidanje CD30 i OX40 signala sprječava autoimunu bolest kod miševa s nedostatkom FoxP{3}}. J Exp Med. 2011;208:1579-1584.

7. Z.Croft M.Uloga članova TNE superfamilije u funkciji T-ćelija i bolestima. Nat Rev Immunol. 2009;9:271-285.

8. Wright CW, Rumble JM, Duckett CS. CD30 aktivira i kanonske i alternativne NF-kappaB puteve u anaplastičnim ćelijama limfoma velikih ćelija. J Biol Chem. 2007;282:10252-10262.

9. Chakrabarty S, Nagata M, Yasuda H, et al. Kritične uloge CD30/CD3OL interakcija u mišjem autoimunom dijabetesu. Cin Exp Immunol. 2003;133:318-325.

10. Sun X, Yamada H, Shibata K, et al. CD30 ligand je meta za novu biološku terapiju protiv kolitisa povezanog sa Th17 odgovorima. J Immunol.2010;185:7671-7680.

11. Shinoda K, Sun X, Oyamada A, et al. Zahtjevi ekspresije CD30 na CD4 T ćelijama u patogenezi eksperimentalnog autoimunog encefalomijelitisa.J Neuroimmunol.2016;291:39-45.

12. Wu X, Rosenbaum JT, Adamus G, et al. Aktivacija OX40 produžava i pogoršava autoimuni eksperimentalni uveitis. Invest Oftalmol Vs Sci. 2011;52:8520-8526.

13. Aristides RSS, He H, Westlake RM, et al. Kostimulatorni molekul OX40Li je kritičan za Th1 i Th2 odgovore kod alergijske upale. Eur J Immunol. 2002;32:2874-2880.

14. Saijo S, Asano M, Horai R, et al. Supresija autoimunog artritisa kod miševa sa nedostatkom interleukina-1- kod kojih je aktivacija T ćelija poremećena zbog niskih nivoa CD40 liganda i ekspresije OX40 na T ćelijama. Arthritis Rheum. 2002;46:533-544.

15. Odobašić D, Ruth A, Oudin V, et al. OX40 ligand je inhibitorni tokom efektorske faze polumjesecnog glomerulonefritisa. Transplantacija Nephrol Dial. 2019;34:429-441.

16. Caligaris-Cappio F, Bertero MT, Converso M, et al. Cirkulirajući nivoi rastvorljivog CD30, markera ćelija koje proizvode citokine tipa Th2-, povećani su kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom i koreliraju sa aktivnošću bolesti. Clin Exp Rheumatol.1995;13:339-343.

17. Dong L, Hu S, Chen F, et al. Povećana ekspresija gangliozida GM1 u perifernim CD4 plus T ćelijama korelira rastvorljivi oblik CD30 kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom. J Biomed Biotechnol.2010;2010:569053. 18. Graham DSC, Graham RR, Manku H, et al. Polimorfizam gena TNF superfamilije TNFSF4 daje osjetljivost na sistemski eritematozni lupus. Nat Genet. 2008;40:{11}}.

19. Dolff S, Quandt D, Wilde B, et al. Povećana ekspresija kostimulatornih markera CD134 i CD80 na T ćelijama koje proizvode interleukin-17 kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom. Arthritis Res Ther.2010;12:R150. 20. Aten J, Roos A, Claessen N, et al. Snažna i selektivna glomerularna lokalizacija CD134 liganda i TNF receptora-1 kod proliferativnog lupus nefritisa. J Am Soc Nephrol.2000;11:1426-1438.

21. Javaid B, Quigg RJ. Liječenje glomerulonefritisa: Hoćemo li ikada imati druge opcije osim steroida i citotoksičnih lijekova?BubregInt.2005;67:1692-1703. 22. Jefferson JA. Komplikacije imunosupresije kod glomerularne bolesti, Clin JAm Soc Nephrol, 2018:13:1264-1275.

23. Lechler R, Chai JG, Marelli-Berg F, et al. Doprinos energije T-ćelija perifernoj toleranciji T-ćelija. Imunology.2001;103:262-269. 24. Riella LV, Sayegh MH. Kostimulativna blokada T-ćelija ububregtransplantacija: nazad na klupu.BubregInt Suppl.2011;1:25-30. 25. Gauvreau GM, Boulet LP, Cockcroft DW, et al. OX40L blokada i alergenom izazvane reakcije disajnih puteva kod subjekata sa blagom astmom. Clin Exp Allergy.2014;44:29-37.

26. Nawaf MG, Ulvmar MH, Withers DR, et al. Istovremena blokada liganda OX40 i CD30 poništava autoimunost izazvanu CD4- koja je povezana sa blokadom CTLA4 i PD1, istovremeno čuvajući odličan anti-CD8 tumorski imunitet. J Immunol.2017;199:974-981.

27. Eller K, Weber T, Pruenster M, et al. Nedostatak CCR7 pogoršava ozljede kod akutnog nefritisa zbog aberantne lokalizacije regulatornih T-ćelija.JAm Soc Nephrol.2010;21:42-52

28. Kurts C, Panzer U, Anders HJ, et al. Imuni sistem ibubregbolest: osnovni koncepti i kliničke implikacije. Nat Rev Immunol. 2013;13:738-753.

29. Rosenkranz AR, Mendrick DL, Cothran RS, et al. Nedostatak P-selektina pogoršava eksperimentalni glomerulonefritis: zaštitna uloga endotelnog P-selektina u upali. J Clin Invest.1999;103:649-659.

30. Wolf D, Hochegger K, Wolf AM, et al. CD4 plus CD25 plus regulatorne T ćelije inhibiraju eksperimentalni anti-glomerularni glomerulonefritis bazalne membrane kod miševa.J Am Soc Nephrol.2005;16:1360-1370. 31. Kitching AR, Holdsworth SR, Ploplis VA, et al. Plasminogen i

Aktivatori plazminogena štite od oštećenja bubrega kod polumjesecnog glomerulonefritisa. J Exp Med. 1997;185:963-968.