Dio 2: Gradijent dopamina kontrolira pristup distribuiranoj radnoj memoriji u velikoj majmunskoj kori

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Kliknite ovdje do 1. dijela

Kliknite ovdje za dio 3

Dopamin prelazi između tihih aktivnosti i trajnih aktivnosti radne memorije

Nedavni eksperimentalni rezultati i rezultati modeliranja pokazuju da se neki zadaci kašnjenja mogu riješiti s malo ili bez uporne aktivnosti (Mongillo et al., 2008; Rose et al., 2016; Watanabe i Funahashi, 2014; Wolff et al., 2017). Ovo je podstaklo debatu o tome da li su u osnovi trajne aktivnosti ili mehanizmi „tihi aktivnosti“memorija(Constantinidis et al., 2018; Lundqvist et al., 2018). Da li je modulacija dopamina kroz korteks relevantna za ovu debatu? Modelu smo dali kratkoročnu plastičnost za procjenu mogućnosti tihog radamemorijau velikoj mreži. Kratkoročna plastičnost je implementirana na svim sinapsama između ekscitatornih ćelija (koristeći iste parametre Mongillo et al., 2008) i od ekscitatornih do CB/SST ćelija. Istraživali smo prikaze tihih aktivnosti tako što smo „pingirali“ sistem neutralnim stimulusom i očitavali aktivnost generisanu kao odgovor, slično eksperimentalnom protokolu u Wolff et al. (2017) (Slika 4A, i). Za optimalne srednje razine oslobađanja dopamina (Slika 4A, ii), model je generirao trajnu aktivnost koja je bila vrlo slična mreži bez kratkotrajne plastičnosti. Snažna i distribuirana aktivacija frontalnog i parijetalnog korteksa podsjeća na odgovor paljenja na svjesno uočene podražaje (van Vugt et al., 2018).

Cistanche može poboljšati pamćenje

Za niske i visoke nivoe oslobađanja dopamina, nije bilo trajne aktivnosti (Slika 4A, iii). Međutim, kada smo pingirali sistem neutralnim stimulusom, aktivnost koja se odnosi na ciljni znak se generirala prolazno kroz frontoparijetalnu mrežu (slika 4A, iii), što sugerira damemorijaciljnog stimulusa je pohranjen interno. Tokom perioda kašnjenja, sinaptička efikasnost se povećala na vezama između neurona koji kodiraju ciljni stimulus. Prethodni modeli aktivnosti-tihi kratkoročnimemorijafokusirali su se na lokalne sinaptičke promjene u pre-frontalnom korteksu (Mongillo et al., 2008). U našem modelu, najveći dio povećanja sinaptičke efikasnosti bio je u sinaptičkim vezama neurona u senzornim područjima (slika 4A, iii). Zatim smo ograničili kratkoročnu sinaptičku plastičnost na presinaptičke neurone izvan frontoparijetalne mreže. Pingiranje ovog sistema je ponovo rezultiralo aktivacijom aktivnosti vezane za cilj u cijeloj frontoparijetalnoj mreži (slika S6). Zatim smo izvršili suprotnu manipulaciju i ograničili kratkoročnu sinaptičku plastičnost na presinaptičke neurone u frontoparijetalnoj mreži. Pingovanje tog sistema nije dovelo do aktivacije frontoparijetalne mreže (slika S6). Ovo sugerira da sinaptička plastičnost na vezama (presinaptičkih) prefrontalnih kortikalnih neurona nije potrebna za tihu aktivnostmemorija. Konačno, ograničili smo kratkoročnu plastičnost na lokalne veze. U toj mreži, prisjećanje memorije u tihoj aktivnosti također nije uspjelo (slika S6). Ovo sugerira da je kratkoročna facilitacija u inter-arealnim vezama naprijed od ranih senzornih područja do frontalnog i parijetalnog korteksa potencijalni supstrat za „tihi aktivnosti“memorijau odsustvu snažnog početnog prefrontalnog odgovora na stimulus.

Zašto mozak ima dva paralelna sistema za kratkoročno držanje predmetamemorija? Da bismo istražili ovo pitanje, simulirali smo model koristeći ping protokol (Wolff et al., 2017) sadistractor. Nakon bihevioralno relevantnog znaka i tokom perioda kašnjenja, uveli smo distraktor koji bi mreža trebala filtrirati, nakon čega slijedi neutralni ping stimulus (slika 4B, i). Za oslobađanje dopamina srednjeg nivoa, uporno kodiranje aktivnosti za ciljni stimulus se uključuje i održava preko distraktora i pinga (slika 4B, ii). Distraktor je prolazno predstavljen u inferiornom temporalnom (IT) i lateralnom intraparijetalnom korteksu (LIP) (na taj način replicirajući eksperimentalne rezultate u Suzuki i Gottlieb, 2013), ali ne doseže većinu frontoparijetalne mreže. U slučajevima sa niskim i visokim nivoom dopamina, tokom pinga, mehanizam tihe aktivnosti regeneriše aktivnost u vezi sa poslednjim kodiranim stimulusom, distraktorom, u frontalnom i parijetalnom korteksu (slika 4B, iii). Stoga, pingovanje iz scenarija tihog stanja aktivnosti uvijek ponovo poziva najnoviju stavku, ali ne može zanemariti distraktor. Stoga oslobađanje dopamina može poslužiti za kodiranje istaknutih stavki u radumemorijai zaštiti ih od ometanja.

Dopamin povećava otpornost distraktora pomicanjem subcelularnog cilja inhibicije

Kako dopamin štiti radmemorijaod ometanja? Da bismo ispitali ovo pitanje, analizirali smo aktivnost unutar CR/VIP i CB/SST neurona tokom radnogmemorijazadatak sa distraktorom (slika 5A). CB/SST i CR/VIP neuroni su u konkurenciji jer se međusobno inhibiraju. Kada je aktiviranje CB/SST ćelija veće, dendriti piramidalnih ćelija su relativno inhibirani. Suprotno tome, kada je aktiviranje CR/VIP ćelija veće, dendriti piramidalnih ćelija se dezinhibiraju. Svako kortikalno područje u modelu sadrži dvije selektivne populacije piramidalnih, CB/SST i CR/VIP ćelija. Prvo smo analizirali ispitivanja u kojima model uspješno ignoriše distraktor. U ciljano selektivnoj populaciji, CR/VIP neuroni se aktiviraju mnogo većom stopom od CB/SST neurona (Slike 5B i 5C). Dakle, dendriti piramidalnih ćelija selektivnih na metu su dezinhibirani, što omogućava da aktivnost vezana za metu teče između kortikalnih područja. U distraktor-selektivnim populacijama, u cijeloj frontoparijetalnoj mreži, CB/SST neuroni se aktiviraju nešto većom stopom od CR/VIP ćelija. Dakle, aktivnost iz drugih kortikalnih područja je blokirana od ulaska u dendrite distraktor-selektivnih piramidalnih ćelija u frontalnom i parijetalnom korteksu. Da bismo testirali važnost ovog efekta, privremeno smo inhibirali CB/SST2 ćelije u frontoparijetalnoj mreži tokom prezentacije distraktora (CB/SST2; Slika 5D). Ova prolazna inhibicija CB/SST2 ćelija bila je dovoljna da se mreža prebaci u stanje koje se može omesti, sa distraktorskim stimulusom koji je držan u radu.memorijado kraja ispitivanja (slika 5D).

Budući da dopamin povećava snagu inhibicije dendrita i smanjuje inhibiciju somata, moguće je da ovaj aspekt modulacije dopamina povećava otpornost sistema na distraktore. Uklonili smo ovaj efekat modulacije dopamina, ostavljajući efekte dopamina na NMDA i adaptacione struje kao i ranije (Slika 5E). Ponovili smo zadatak radne memorije u prisustvu distraktora sa srednjim nivoom dopamina, što obično rezultira radnom memorijom otpornom na distraktore. Bez dopamin-ovisnog pomaka inhibicije sa some na dendrit, sistem postaje ometajući (Slike 5F i 5G). Prethodni rad na modeliranju pokazao je da trajna aktivnost može ovisiti o lokalnim rekurentnim ekscitatornim vezama ili kombinaciji lokalnih i inter-arealnih petlji (Mejias i Wang, 2021; Murray et al., 2017). Pretražili smo prostor parametara za snagu lokalnih i inter-arealnih ekscitatornih-ekscitatornih veza i otkrili da kada je podskup lokalnih kortikalnih područja obdaren dovoljnom rekurentnom ekscitacijom da generiše upornu aktivnost u izolaciji (npr. gE(se)E (LF)=0:33nA, mE E=1:25), visoka somatska inhibicija i niska dendritska inhibicija

općenito su bili povezani sa distraktibilnošću (Slika 5H; Slika S7). Niska somatska i visoka dendritska inhibicija bili su povezani sa ponašanjem otpornim na distraktore (Slika 5H; Slika S7). Stoga, djelovanje dopamina u prebacivanju inhibicije sa some na dendrit (Gao et al., 2003.), preko njegovog snažnog djelovanja na CB/SST ćelije (Mueller et al., 2020.), sprječava senzornu aktivnost povezanu s distraktorom. područja od ometanja tekuće uporne aktivnosti u frontoparijetalnoj mreži.

Učenje optimalnog vremena oslobađanja dopamina kroz pojačanje

U stvarnom životu doživljavamo stalan protok senzornih inputa i našeg radamemorijasistem mora biti fleksibilan u određivanju vremena relevantnih naspram nebitnih informacija. Dopaminski neuroni se aktiviraju kao odgovor na stimulanse relevantne za zadatak (Schultz et al., 1993.), ali ne bi trebalo da se aktiviraju kao odgovor na stimulanse koji ometaju zadatak koji nisu relevantni, bez obzira na tajming. Pretpostavili smo da se ispravno vrijeme oslobađanja dopamina može naučiti jednostavnim mehanizmima učenja za nagrađivanje.

Napravili smo pojednostavljeni model ventralnog tegmentalnog područja (VTA) s GABAergijskim i dopaminergičkim neuronima i povezali ga s našim kortikalnim modelom velikih razmjera (slika 6A) (usp. Braver i Cohen, 2000). Kortikalne piramidalne ćelije ciljaju GABAergične i dopaminergičke ćelije u VTA (Soden et al., 2020; Watabe-Uchida et al., 2012). Dopaminergičke ćelije takođe snažno inhibiraju lokalne VTA GABAergične ćelije (Soden et al., 2020). Dopamin u modelu se oslobađa u korteksu kao odgovor na aktiviranje dopaminergičkih neurona VTA, a nivoi dopamina u kortiku se polako vraćaju na početnu vrijednost nakon prestanka aktiviranja dopaminergičkih neurona (Muller et al., 2014). U modelu, sinaptičke snage kortikalnih inputa iz odabranih populacija u VTA populacije su povećane nakon nagrade i oslabljene nakon netačnog odgovora (Harnett et al., 2009; Soltani i Wang, 2006).

Testirali smo model na varijanti zadatka target-distractor-ping koji je uveden ranije (slike 4B, i, i 6B). Za prvih 30 pokušaja, prvi stimulus (oznaka 1, crvena) je nagrađen (pravilo 1). Za sljedećih 30 pokušaja, drugi stimulus (cue2, plava) je nagrađen (pravilo 2). Za finalnih 30 pokušaja, vratili smo torulu 1 (slika 6B). Do sedmog suđenja prvog bloka pojavila se uporna aktivnost otporna na distraktore, a prvi znak je ispravno zapamćen. Ovo ponašanje se zadržalo do sljedećeg bloka. Nakon nekoliko pokušaja drugog bloka, oslobađanje dopamina kao odgovor na prvi stimulus je smanjeno, a neuralne populacije u cijelom korteksu samo su prolazno predstavljale prvi (sada irelevantan) stimulans. Međutim, dopaminski odgovor na drugi stimulus se povećao tako da je uključena uporna aktivnost koja predstavlja drugi stimulus. Nakon drugog prebacivanja pravila, sistem se ponovo vratio na angažovanje uporne aktivnosti kao odgovor na prvi znak. Uz to, broj pokušaja za uključenje odgovarajuće trajne aktivnosti postepeno se smanjivao sa svakim prebacivanjem. Dalje smo testirali model na verziji zadatka u kojoj se relevantni crveni znak mogao prikazati prvi ili drugi unutar bloka prije nego što je plavi znak postao relevantan u drugom bloku. Model je također mogao naučiti ovaj zadatak, iako je bilo potrebno više pokušaja (10-15) da nauči prekidač (za prvih nekoliko blokova). Dakle, pomoću jednostavnih mehanizama učenja nagrađivanja, može se naučiti optimalno vrijeme oslobađanja dopamina, omogućavajući fleksibilno uključenje distribuirane uporne aktivnosti u rad.memorija.

DISKUSIJA

Otkrili smo makroskopski gradijent gustine dopamin D1 receptora duž kortikalne hijerarhije. Izgradnjom novog anatomski ograničenog modela korteksa majmuna, pokazali smo kako dopamin može uključiti distribuirane trajne mehanizme aktivnosti i zaštititi sjećanja na stimulanse relevantne za ponašanje od ometanja. Ovaj rad dovodi do novih predviđanja koja ne bi bila moguća s lokalnim modelima kola. Na primjer, model pokazuje da dopaminsko poboljšanje inhibicije iz stanica koje eksprimiraju CB/SST do dendrita piramidalnih stanica blokira ometajuće senzorne informacije od ulaska u frontoparijetalni radmemorijamreže. Drugo, kada početni stimulus ne uspije snažno aktivirati prefrontalni korteks, otkrili smo damemorijaizvornog stimulusa se može prizvati kroz tihi sinaptički mehanizam u inter-arealnim vezama od senzornog do frontoparijetalnog korteksa. Na kraju, naš model predviđa da se dopamin može prebacivati ​​između tihih i distribuiranih mehanizama trajne aktivnosti, a vrijeme oslobađanja dopamina može se naučiti putem pojačanja. Ovo sugerira da distribuirana trajna aktivnost može biti angažirana za stimulanse relevantne za ponašanje koje treba zapamtiti i zaštititi od ometača.

Gradijent D1 receptora duž kortikalne hijerarhije

Koristili smo kvantitativno in vitro autoradiografiju receptora da kreiramo kartu visoke rezolucije i visoke tačnosti arhitekture kortikalnog dopaminskog receptora. Dopaminski sistem se takođe može snimiti in vivo pomoću pozitronske emisione tomografije (PET) i jednofotonske emisione kompjuterizovane tomografije (SPECT). Ova skeniranja mogu pružiti informacije o individualnim i grupnim razlikama, ali su ograničena u prostornoj rezoluciji i omjeru signal-šum (Abi-Dargham et al., 2002; Froudist-Walsh et al., 2017a; Roffman et al., 2016; Slifstein et al., 2015) i često su nepouzdani za kortikalna mjerenja (Egerton et al., 2010; Farde et al., 1988). Sada je moguće mapirati ekspresiju gena koji kodiraju dopaminske receptore u mozgu. Metode ekspresije gena imaju određene prednosti, posebno sekvenciranje RNK, koje može pružiti podatke specifične za ćeliju. Međutim, ekspresija mRNA nije uvijek usko povezana ili čak u pozitivnoj korelaciji s gustinom receptora na ćelijskoj membrani (Arnatkeviciute et al., 2019; Beliveau et al., 2017). Gustina receptora na membrani je funkcionalno važna veličina i ovdje se mjeri direktno. Mapa gustine D1 receptora ovdje uvelike proširuje prethodne opise gustoće D1 receptora (Goldman-Rakic ​​et al., 1990; Impieri et al., 2019; Lidow et al., 1991; Niu et al., 2020; Richfield et al. , 1989). Pokazali smo da se gustina D1 receptora povećava duž kortikalne hijerarhije, dostižući vrhunac u prefrontalnom i stražnjem parijetalnom korteksu. Prethodna studija na 12 kortikalnih oblasti sugerisala je posteriorno-prednji gradijent ekspresije D1 receptora (Lidow et al., 1991). Ovdje procjenjujemo gustinu D1 receptora u 109 kortikalnih područja, uzimamo u obzir varijacije u gustini neurona u korteksu i pokazujemo da gradijent D1 receptora bliže prati kortikalnu hijerarhiju nego strogi posteriorno-prednji gradijent. Razlika je jasna, sa višim nivoima gustine D1 receptora po neuronu u područjima posteriornog parijetalnog korteksa od somatosenzornog i primarnog motornog korteksa. Potreban je budući rad na testiranju stepena do kojeg gradijenti ekspresije gena tačno hvataju gradijent receptora (Beliveau et al., 2017; Hurd et al., 2001). Gradijent dopaminskih D1 receptora je sličan gradijentima drugih anatomskih i funkcionalnih svojstava opisanih preko korteksa, od kojih se mnogi povećavaju ili smanjuju duž hijerarhije (Burt et al., 2018; Fulcher et al., 2019; Goulas et al., 2018; Margulies et al., 2016; Sanides 1962; Shafiei et al., 2020; Wang 2020). Primijetili smo neke zanimljive obrasce gustoće D1R po neuronu (slika 1F), kao što je postepeno kaudorostralno povećanje unutar prefrontalnog korteksa, što nalikuje ranije prijavljenim gradijentima plastičnosti, laminarne povezanosti i apstrakcije (Badre i D'Esposito 2009; Riley et al. ., 2018; Vezoli i dr., 2021). Zbog malog broja životinja i relativno sličnih nivoa ekspresije D1R u nekoliko područja frontalnog i parijetalnog korteksa, poređenje gustine D1R između parova područja je teško. Kao što je prvobitno prikazano u Markov et al. (2014a), sama hijerarhija je strma za rana senzorna područja i postaje plića za područja sa višim asocijacijama. Stoga, tačni položaji područja kao što su LIP ili 10 nisu tako robusno prepoznatljivi kao oni V1, V2 i V4. Ipak, očekujemo da će se održati opći obrazac povećanja gustine D1R po neuronu duž kortikalne hijerarhije. Iako D1R označavanje po neuronu, kao i sinaptička ekscitacija i inhibicija pokazuju glatki gradijent, kvantitativne varijacije svojstava kola mogu dovesti do neglatkog obrasca trajne aktivnosti duž kortikalne hijerarhije kroz fenomen sličan bifurkacijama koje opisuje teorija nelinearnih dinamičkih sistema (Mejias i Wang, 2021; Wang, 2020). Takav iznenadni prijelaz primijećen je u eksperimentu s majmunima gdje je povećana uporna aktivnost povezana s radommemorijanije bilo u srednjem temporalnom području (MT), ali je značajno predstavljeno jednu sinapsu dalje u obližnjem medijalno superiornom temporalnom području (MST) (Men-doza-Halliday et al., 2014). Simultano snimanje iz mnogih parceliranih područja korištenjem novih alata, kao što su Neuropixels (Jun et al., 2017.), sa životinja koje se ponašaju moglo bi sistematski testirati naše modelsko predviđanje u budućim eksperimentima. Ovaj rastući gradijent dopaminskih receptora duž kortikalne hijerarhije je glavna anatomska osnova pomoću koje dopamin može modulirati viši kognitivni proces.

Obrnuti U odnos između dopamina i aktivnosti distribuirane radne memorije

Prethodne eksperimentalne studije i studije modeliranja pokazale su obrnuti U odnos između stimulacije D1 receptora i trajne aktivnosti u prefrontalnom korteksu kod majmuna koji obavljaju zadatke radne memorije (Brunel i Wang, 2001; Vijayraghavan i sur., 2007; Wang et al., 2019). Aktivnost dopamina u VTA je relativno niska tokom perioda kašnjenja, ali i dalje ima obrnuti odnos u obliku slova U sa kratkoročnimmemorijaperformanse kod pacova (Choi et al., 2020). U našem modelu, ovo se može protumačiti kao VTA koji nastavlja da obezbjeđuje niski nivo dopamina u korteksu kako bi održao nivo kortikalnog dopamina u odgovarajućim granicama za distribuiranu trajnu aktivnost. Pronašli smo gusto označavanje D1 i D2 receptora u striatumu. Međutim, mi smo fokusirali svoj radmemorijamodeliranje na korteksu i VTA. Značajno je da optogenetska manipulacija dopaminskim neuronima substantia nigra pars compacta (koji uglavnom ciljaju striatum) nema specifične efekte kratkoročnog pamćenja (Choi et al., 2020). Ovo sugerira da je za kratkoročno pamćenje važnije otpuštanje dopamina, a ne strijatalno. Konstruiranjem novog modela velikih razmjera baziranog na mapi D1 receptora i podacima praćenja trakta, otkrili smo da se obrnuti U odnos između stimulacije D1 receptora i uporne aktivnosti održava preko frontalnog i parijetalnog korteksa tokom radne memorije. Obrazac aktivnosti radne memorije bio je zapanjujuće sličan onom viđenom eksperimentalno, prema meta-analizi 90 elektrofizioloških studija aktivnosti perioda odgode u korteksu majmuna (Leavitt et al., 2017.). Analiza modela pokazala je da je obrazac inter-arealnih veza najjača determinanta obrasca aktivnosti radne memorije.

Noudoost i Moore (2011) su otkrili da je ubrizgavanje antagonista D1 u FEF dovelo do povećanja stope aktiviranja u V4. Slično, u našem modelu, kada su nivoi kortikalnog dopamina blizu optimalnog opsega za radnu memoriju (tj., vrh invertovanog U), tada bi smanjenje stimulacije D1 receptora preko antagonista dovelo do povećanja aktivnosti V4 tokom drugog vrha. odgovora na vizuelnu stimulaciju (slika S3). Međutim, naš model se fokusirao na distribuirani radmemorijau kortikalnom sistemu velikih razmjera i nije izgrađen da otkrije mehanizme pažnje ili donošenja odluka. Nedavne studije elektrofiziologije i modeliranja pažnje primata sugerirale su da je dominantni neto učinak pažnje na neuralnu aktivnost u senzornom korteksu inhibicija (Huang et al., 2019.; Yoo et al., 2021.). Ovo može biti u skladu sa suptilnim pojačanjem paljenja za neurone čije je receptivno polje u fokusu pažnje, u kombinaciji sa većom inhibicijom neurona sa obližnjim receptivnim poljima. Pokazali smo da somatosenzorni i vizuoprostorni radememorijazadaci se uglavnom preklapaju sa višim kortikalnim područjima tokom perioda odlaganja. Vjerovatno je da se, na neuronskom nivou, ove mreže mogu samo djelomično preklapati. Da bi simulirali ove mješovite inhibitorne i ekscitatorne efekte pažnje i identificirali stepen do kojeg različite vrste radamemorijauključiti iste neurone, budući modeli će zahtijevati više neuronskih populacija po području, možda sa strukturiranom vezom, kao što je prsten (Ardid et al., 2007). Lokalno modeliranje kola je ranije pokazalo da je kolo dizajnirano za radnu memoriju pogodno za donošenje odluka (Wang 2002). Naš model također može biti prikladan za razmatranje procesa odlučivanja raspoređenih po kortikalnim područjima.

Prefrontalni i parijetalni doprinosi distribuiranoj radnoj memoriji

Sve je izvodljivije otkriti mehanizme kola koji leže u osnovi distribuiranih kognitivnih funkcija zbog napretka u tehnologiji snimanja (Jun et al., 2017.) i velikih kortikalnih modela (Cabral et al., 2011.; Chaudhuri et al., 2015.; Honey i dr. sar., 2007.; Joglekar i sur., 2018.; Mejias i sur., 2016.; Mejias i Wang, 2021.; Schmidt i sur., 2018.; Shine et al., 2018.). Većina prethodnih velikih kortikalnih modela fokusirala se na repliciranje funkcionalne povezanosti u stanju mirovanja (Cabral et al., 2011; Chaudhuri et al., 2015; Honey et al., 2007) ili propagaciju neuralne aktivnosti duž hijerarhije (Chaudhuri et al., 2015. ., 2015; Joglekar et al., 2018; Schmidt et al., 2018), sa značajnim izuzetkom jednog nedavnog modela koji je simulirao distribuirani radmemorijau mreži od 30 kortikalnih područja (Mejias i Wang, 2021). U poređenju sa prethodnim naporima, naš model dodatno uključuje (1) gradijent D1 receptora; (2) višestruki inhibitorni tipovi ćelija i različiti kompartmenti piramidalnih ćelija; (3) najmanje 33 posto više kortikalnih područja povezanih putem kvantitativnih stepenovanih i usmjerenih podataka o povezanosti, i, za neke brojke, (4) kratkoročna sinaptička plastičnost; i (5) VTA modul sa mehanizmima učenja uz pomoć. Priroda modela velikih razmjera omogućila nam je da istražimo doprinose različitih regija mozga distribuiranom radu.memorijaaktivnost.

Neke eksperimentalne studije su imale za cilj da razdvoje doprinos prefrontalnog i parijetalnog korteksa radumemorijaputem privremenih deaktivacija. Na primjer, Chafee i Goldman-Rakic ​​(2000) ispitivali su efekte reverzibilnog hlađenja prefrontalnog ili parijetalnog korteksa na aktivnost u drugom području i ponašanje tokom vizualno-prostornog rada.memorijazadatak bez distraktora. Hlađenje je uticalo na FEF (područje 8) i obližnji prefrontalni korteks, uključujući glavni brazd (područja 46 i 9). Hlađenje parijetalnog korteksa uključivalo je LIP, kao i dijelove područja DP (dorzalni prelat gyrus), 7A i 5. Hlađenje parijetalnog korteksa dovelo je do značajnog smanjenja stope prefrontalnog okidanja sa samo malim efektom na performanse. Hlađenje prefrontalnog korteksa dovelo je do značajnog smanjenja parijetalne stope paljenja i velikog povećanja grešaka u ponašanju (Chafee i Goldman-Rakic ​​2000). Ovo je u skladu s našim rezultatima simulacije koji pokazuju da prefrontalna i parijetalna inaktivacija mogu imati snažan učinak na smanjenje aktivnosti mnemoničkog kašnjenja, ali da prefrontalna inaktivacija ima mnogo veće efekte na performanse (Slike 3E i 3F). Suzuki i Gottlieb (2013) su inaktivirali područja usne i dorsolateralnog prefrontalnog korteksa (dlPFC) koristeći agonist GABA-A receptora muscimol i procijenili učinak na sličnom vizualno-prostornom radumemorijazadatak sa i bez distraktorskih podražaja. U ovim eksperimentima, ni LIP ni dlPFC inaktivacija nisu uzrokovale greške u ispitivanjima bez distraktora (Suzuki i Gottlieb, 2013). Međutim, inaktivacija dlPFC-a, ali ne i LIP-a, dovela je do dramatičnog povećanja grešaka u ispitivanjima s distraktorima (Suzuki i Gottlieb, 2013). Ovo je u skladu s našim rezultatima simulacije koji pokazuju da precizne lezije na dlPFC-u utiču na ponašanje pri zahtjevnom radumemorijaispitivanja sa distraktorskim stimulansima, ali su veće lezije potrebne da bi se poremetila izvedba u jednostavnim ispitivanjima radne memorije bez distraktora, a lezije na LIP-u imaju samo suptilne efekte na performanse. Ovo se slaže s nedavnim modelima distribuirane radne memorije koji sugeriraju da prefrontalni korteks može imati posebno važnu ulogu u održavanju distribuirane trajne aktivnosti (Mejias i Wang, 2021; Murray et al., 2017). Efekti lezija na performanse modela su u skladu s nedavnim izvještajima koji pokazuju da postoji razlika između područja koja su aktivna tokom normalnog ponašanja i onih koja su bitna za proračun (Pinto et al., 2019.; Zatka-Haas et al., 2021. ) i da kortikalne lezije imaju veće efekte na performanse u izazovnijim zadacima (Pinto et al., 2019).

Lezije na područjima sa visokom gustinom D1 receptora narušavaju radnu memoriju

Aktivnost radne memorije najviše su poremetile lezije na područjima s visokom gustinom D1 receptora, što je predviđanje koje se može eksperimentalno testirati. Ljudi s traumatskim ozljedama mozga često imaju nedostatak radne memorije (Dunning et al., 2016). Farmakološko liječenje ovih nedostataka, uključujući dopaminergičke lijekove, imalo je različit uspjeh (Froudist-Walsh et al., 2017b). Naše simulacije modela sugeriraju da bi agonisti ili antagonisti D1 mogli biti efikasni u obnavljanju normalnog funkcionisanja radne memorije nakon lezija na određenim kortikalnim područjima, ali ispravan tretman može ovisiti o osnovnom nivou kortikalnog dopamina kod pojedinca. Dopaminergički lijekovi su također predloženi kao tretmani za osobe sa šizofrenijom s nedostatkom radne memorije (Yang i Chen 2005). Kod osoba sa šizofrenijom, ekspresija gena PV i SST je smanjena u više područja kortikalne mreže radne memorije (Tsubomoto et al., 2019). Poremećaj ovih inhibitornih neurona vjerovatno će doprinijeti nedostatku radne memorije. Buduće adaptacije našeg modela mogle bi omogućiti simulaciju deficita radne memorije i motivirati potencijalne tretmane za pojedince na osnovu njihove posebne anatomije, ekspresije gena i obrazaca kortikalnog otpuštanja dopamina ili gustine receptora (Abi-Dargham et al., 2002; Slifstein et al. , 2015).

Dopamin prebacuje između stanja tihe aktivnosti i trajne aktivnosti

Za vrlo niske ili visoke nivoe stimulacije D1 receptora, bilo je moguće održati informaciju o stimulusu u odsustvu trajne aktivnosti putem sinaptičkih mehanizama. Ovaj obrazac uspješnog prisjećanja bez aktivnosti frontoparijetalnog perioda kašnjenja podsjeća na tragove pasivnog kratkoročnog pamćenja za koje se smatra da se oslanjaju na sinaptičke mehanizme "tihi aktivnosti" (Rose et al., 2016; Trbutschek et al., 2017; Wolff et al., 2017) koje bi se mogle dogoditi bez paljenja frontoparijetalnog korteksa (Trbutschek et al., 2017, 2019). Prethodni modeli sa kratkoročnom sinaptičkom plastičnošću fokusirali su se na lokalnu aktivnost u prefrontalnom korteksu (Mongillo et al., 2008) i, stoga, implicitno impliciraju da početni stimulans mora značajno uključiti prefrontalnu neuronsku aktivnost i pohraniti trag memorije putem kratkoročnog plastičnost u lokalnim predfrontalnim vezama. Međutim, neki stimulansi se mogu zapamtiti bez snažnog početnog prefrontalnog odgovora. Otkrili smo da je kratkoročna sinaptička plastičnost u inter-arealnim vezama od senzornih do frontoparijetalnih područja najvažnija za održavanje tihog traga pamćenja. Konkretno, ovo je potencijalni mehanizam za kratkoročno pamćenje u tišini aktivnosti u odsustvu snažnog početnog prefrontalnog odgovora na stimulus. Predloženo je da nespecifične ekscitatorne ili inhibitorne struje mogu biti odgovorne za prebacivanje između aktivnih i tihih stanja (Barbosa et al., 2020). Naš model sugerira da bi dopamin mogao, u stvari, objasniti prelazak iz tihog u aktivno stanje. Zaista, zbog obrnutog odnosa U između dopamina i upornog pokretanja, dopaminski odgovor na nagradu na kraju ispitivanja također bi mogao prekinuti upornu aktivnost. Još jedan nedavni prijedlog sugerira da je aktivnost tiha kratkoročnamemorijamogu se poduzeti putem hipokampalno-prefrontalnih mehanizama epizodne memorije, možda u kombinaciji s kratkoročnim sinaptičkim promjenama u korteksu (Beukers et al., 2021). Buduće studije bi trebale imati za cilj da razdvoje doprinose brzih sinaptičkih promjena unutar prefrontalnog korteksa (Mongillo et al., 2008), na inter-arealnim vezama iz senzornih područja (ovaj rad) ili u hipokampusu (Beukers et al., 2021) na aktivnost-tiho kratkoročnomemorijau primatu. Otkrili smo da je, u stanju tihe aktivnosti, najnoviji kodirani stimulus uvijek bio najjače kodiran, čak i kada je bio distraktor. Ovo može odražavati nehotično kodiranje irelevantnih stimulansa u tragovima kratkoročne sinaptičke memorije (Barbosa et al., 2021, 2020). Ovo predviđanje bi trebalo da važi kako se broj distraktora povećava. Sistem tihe aktivnosti može i dalje biti u mogućnosti da se prisjeti ranijih stimulansa na ograničeno vrijeme kada drugi ulaz pristrasne mrežu prema obrascu aktivnosti koji se koristi tokom kodiranja ranijeg stimulusa da bi pokrenuo završetak obrasca i prisjećanjememorija(Manohar et al., 2019) ili kroz aktivno zaboravljanje ometajućih podražaja (Wolff et al., 2021). Alternativno, višestruka kompetitivna sjećanja mogu biti predstavljena u neuronskoj aktivnosti (Barbosa et al., 2021; Panichello i Buschman, 2021), koja bi se oslanjala na nespecificirani mehanizam selekcije i mogla bi se pojaviti paralelno s kratkoročnim sinaptičkim promjenama. U našem modelu, stimulansi pohranjeni u trajnoj aktivnosti (i stoga ovisni o srednjem nivou oslobađanja dopamina) bili su otporniji na distrakciju, što je u skladu sa studijama lijekova na ljudima (Fallon et al., 2017a, 2017b). Stoga, oslobađanje dopamina može uključiti distribuiranu upornu aktivnost kako bi zaštitila sjećanja na važne podražaje od ometanja.

Dopamin povećava otpornost distraktora pomicanjem subcelularnog cilja inhibicije

Otpornost aktivnog radamemorijastanje u modelu zavisilo je od CB/SST ćelija koje blokiraju ometajuće ulaze iz senzornih područja u dendrite piramidalnih ćelija u frontalnom i parijetalnom korteksu. Prethodni rad na modeliranju na lokalnim kortikalnim krugovima sugerirao je da bi veća dendritička i manje somatska inhibicija mogla povećati otpor distraktora (Wang et al., 2004a) i da bi selektivna dezinhibicija dendrita (kroz CR/VIP ćelije) mogla omogućiti da se specifične informacije prođu kroz mreže (Yang et al., 2016). U našem modelu velikih razmjera, CR/VIP ćelije su selektivno dezinhibirale dendrite ciljno selektivnih ćelija, omogućavajući aktivnostima vezanim za cilj da teče kroz kortikalnu mrežu. D1 receptori u korteksu majmuna su jače izraženi na CB/SST neuronima od drugih tipova interneurona (Mueller et al., 2020). U skladu sa ovim anatomskim nalazima, primena dopamina na presek frontalnog korteksa povećava inhibiciju dendrita i smanjuje inhibiciju somata piramidalnih ćelija (Gao et al., 2003). Otkrili smo da, sve dok su lokalne kortikalne oblasti (ili potencijalno kortiko-subkortikalne petlje) sposobne održavati trajnu aktivnost, onda pomjeranje ravnoteže inhibicije sa some na dendrit može omogućiti održavanje aktivne reprezentacije stimulusa u stalnoj aktivnosti. dok ga štiti od ometanja unosa iz senzornih područja. Sposobnost kortikalnih područja da održe samu trajnu aktivnost zavisi od dopaminergičkog pojačanja ekscitacije zavisne od NMDA. Kod miševa, inhibicija SST neurona u medijalnom prefrontalnom korteksu tokom perioda uzorka prostornog radamemorijazadatak umanjuje performanse i povećava zastupljenost irelevantnih informacija u prefrontalnoj aktivnosti (Abbas et al., 2018). U skladu s našim modelom, ovo sugerira da SST neuroni otvaraju ulaz informacija u radnu memoriju i da inhibicija SST neurona u frontoparijetalnim područjima omogućava ulazak ometajućih informacija. Učenje uključivanja distribuirane uporne aktivnosti kroz pojačanje

Otpor distraktora kao odgovor na sve stimulanse mogao bi učiniti djelotvornimmemorijasistem nefleksibilan i ne reaguje na nove, potencijalno važne inpute. Prethodne studije su pokazale da lezija prefrontalnog korteksa narušava sposobnost prebacivanja pažnje između stimulusa u različitim ispitivanjima (Rossi et al., 2007). Naš model predviđa da je prefrontalni korteks važniji za trajnu aktivnost od kratkoročnog pamćenja bez aktivnosti, koje se može osloniti na kratkoročne sinaptičke promjene izvan prefrontalnog korteksa. Pokazujemo da korištenjem jednostavnog mehanizma učenja zasnovanog na nagrađivanju, kortikalni VTA model (usp. Braver i Cohen, 2000; Frank 2005) može uspješno obaviti zadatak s preokretima između memorijskog znaka i distraktorskih stimulansa u svim ispitivanjima. U našem modelu, vrijeme oslobađanja dopamina u korteksu može se naučiti da uključi distribuiranu trajnu aktivnost kroz frontoparijetalnu mrežu samo kao odgovor na znakove koji predviđaju nagradu. Dopaminski neuroni pucaju oko 130-150 ms nakon stimulansa koji predviđaju nagradu, što se poklapa s porastom aktivnosti u neuronima frontalne kore (de Lafuente i Romo, 2012). Zbog spore dinamike kortikalnog dopamina (Muller et al., 2014), predlažemo da bi prolazno povećanje oslobađanja dopamina kao odgovor na ciljni stimulus (Choi et al., 2020.; Schultz et al., 1993.) moglo biti dovoljno za održavanje distribuirane trajne aktivnosti nekoliko sekundi. Ovaj mehanizam stoga može biti rezerviran za bihevioralno važne stimuluse koji se moraju zaštititi od ometanja čak i kada se stimulansi relevantni za ponašanje mijenjaju iz pokušaja u pokušaj. Nasuprot tome, irelevantni ili manje izraženi stimulansi rezultiraju manjim oslobađanjem dopamina i mogu se zapamtiti putem tihih mehanizama ili zaboraviti. Istraživali smo performanse modela na zadatku učenja preokreta s identičnim ponovljenim ispitivanjima unutar bloka. U prirodnom životu ne postoje dvije potpuno iste situacije. Vjerovatno je da se mozak generalizira u sličnim situacijama kako bi omogućio korištenje učenja s pojačanjem u praksi. Ova sposobnost generalizacije može proizaći iz plastičnosti zavisne od dopamina u prefrontalnom korteksu (Wang et al., 2018). Klasična hipoteza nagrađivanja-predviđenja-greške tretira dopamin kao globalni skalarni signal greške predviđanja nagrade koji je prostorno-vremenski uniforman (Schultz 1998). Ovdje želimo da istaknemo jedan oblik prostorne heterogenosti i sugerišemo da će široko oslobađanje dopamina uticati na svako kortikalno područje u skladu sa gustinom D1 receptora po neuronu. Nedavni radovi sugeriraju da postoji vremenska heterogenost u oslobađanju dopamina, koji se oslobađa u valovima u striatumu miša (Hamid et al., 2021). Ostaje da se vidi da li se takvi dopaminski talasi takođe javljaju u korteksu ili kod primata. Čak i ako se dopamin oslobađa u valovima preko korteksa, njegov učinak na kortikalne oblasti ovisit će o gradijentu D1 receptora koji je ovdje prikazan.

Uloge drugih neuromodulatornih i subkortikalnih sistema

Osim dopamina, drugi neuromodulatori, kao što su acetilholin (Croxson et al., 2011; Sun et al., 2017; Yang et al., 2013) i noradrenalin (Arnsten et al., 2012), utiču na period prefrontalnog kašnjenja paljenje i performanse na vizualno-prostornom radumemorijazadataka. Kolinergički mehanizmi mogu nadopuniti dopaminergičke mehanizme. Na primjer, nikotinski alfa{0}}receptori depolariziraju piramidalne ćelije omogućavaju da se NMDA receptori uključe putem uklanjanja bloka magnezijuma (Yang et al., 2013). Ovo može kompenzirati smanjenje presinaptičkog oslobađanja glutamata kao odgovor na stimulaciju D1 i omogućiti permisivne efekte dopamina na prijenos NMDA (Seamanset al., 2001). Aktivacija muskarinskog M1 receptora zatvara KCNQ kanale, koji doprinose hiperpolarizirajućem efektu visokog nivoa D1 stimulacije (Arnsten et al., 2012; Galvin et al., 2020). Stoga M1 stimulacija može omogućiti trajnu aktivnost u većem rasponu oslobađanja dopamina. Efekti noradrenalina na radmemorijakola zavise od ciljanih adrenergičkih receptora. Umjereno oslobađanje noradrenalina uključuje adrenergičke a2A receptore, koji mogu suprotstaviti hiperpolarizacijskim efektima cikličnih nukleotidnih (HCN) kanala aktiviranih hiperpolarizacijom (Arnsten, 2000; Arnsten et al., 2012; Li i Mei, 1994; Robbins i Arn209 )i zadrže efekte D1 u provjerama smanjenjem kalcijum-cikličkog AMP (cAMP) signalizacije. Veći noradrenergički nivoi angažuju a1 i b1 receptore, koji potiču kalcijum-cAMP signalizaciju i, na visokim nivoima, daju negativnu povratnu informaciju putem KCNQ i HCN kanala (Arnsten et al., 2020). Studije koje povezuju neuromodulatore sa radnom memorijom fokusirale su se na dorzolateralni prefrontalni korteks. Mnogo se manje zna o utjecaju ovih i drugih neuromodulatora na aktivnost distribuirane mreže koja leži u osnovi radne memorije izvan prefrontalnog korteksa. Budući rad bi se trebao fokusirati na interakciju različitih neuromodulatora i kako oslobađanje različitih kombinacija neuromodulatora može utjecati na distribuirane obrasce aktivnosti i ponašanje, uzimajući u obzir različite distribucije ovih receptora u korteksu (Froudist-Walsh et al., 2021). Subkortikalne strukture, kao što je talamus, mogu igrati značajnu ulogu u radnoj memoriji (Fuster i Alexander, 1971; Guo et al., 2017; Jaramillo, et al., 2019; Watanabe i Funahashi, 2012). Budući eksperimenti i studije kompjuterskog modeliranja trebali bi imati za cilj da razdvoje doprinos talamusa senzornoj radnoj memoriji i motornoj pripremi (Guo et al., 2017; Watanabe i

Funahashi, 2012) i pojasniti stepen do kojeg su takvi mehanizmi zajednički među vrstama. Kada postanu dostupni odgovarajući ponderisani i usmjereni podaci o povezanosti, budući kortikalni modeli velikih razmjera također bi trebali integrirati daljnje strukture, kao što su talamus (Jaramillo et al., 2019), bazalni gangliji (Wei i Wang, 2016), klaustrum i malog mozga da identifikuju njihov doprinos radumemorija.

Zaključak

Eksperimentalno smo pronašli makroskopski gradijent gustine dopamin D1 receptora duž kortikalne hijerarhije. Izgradnjom novog biofizičkog modela korteksa majmuna baziranog na konektomu, opremljenog s više tipova inhibitornih ćelija, pokazujemo kako dopamin može uključiti robusno raspoređene mehanizme trajne aktivnosti preko povezanih viših kortikalnih područja i zaštiti sjećanja na istaknute podražaje od ometanja. Zato što je za internu manipulaciju informacijama u radu neophodna distribuirana trajna aktivnostmemorija(Masse et al., 2019; Takeda i Funahashi, 2004; Trbutschek et al., 2019), oslobađanje dopamina u korteksu može biti ključni korak ka višoj spoznaji i razmišljanju.