1. dio Efekti i mehanizmi kineske biljne medicine u ublažavanju ishemijske-reperfuzijske ozljede miokarda

Qing Liu,1,2 Jiqiang Li,2 Jing Wang,2 Jianping Li,1 Joseph S. Janicki,1 i Daping Fan1

1 Odsjek za biologiju i anatomiju ćelije, Medicinski fakultet Univerziteta Južne Karoline, Kolumbija, SC 29208, SAD

2 Drugi klinički fakultet medicine, Guangzhou University ofKineska medicina, Guangdžou 510405, Kina

Prepisku treba uputiti na Daping Fan; daping.fan@uscmed.sc.edu Primljeno 24. jula 2013.; Revidirano 26. avgusta 2013.; Prihvaćeno 4. septembra 2013. Akademski urednik: John-Rong Sheu

Autorsko pravo © 2013 Qing Liu et al. Ovo je članak otvorenog pristupa koji se distribuira pod licencom Creative Commons Attribution License, koja dozvoljava neograničenu upotrebu, distribuciju i reprodukciju u bilo kojem mediju, pod uvjetom da je originalno djelo pravilno citirano.

Ozljeda ishemijom-reperfuzijom miokarda (MIR) glavni je doprinos morbiditetu i mortalitetu povezanom s koronarnom arterijskom bolešću, koja predstavlja približno 450,000 smrti godišnje samo u Sjedinjenim Državama.Kineski biljni lijek, posebno kombinovane biljne formulacije, ima široku primenu u tradicionalnimKineska medicinaza liječenje infarkta miokarda stotinama godina. Dok je efikasnostKineski biljni lijekje dobro dokumentovan, osnovni molekularni mehanizmi ostaju nedostižni. U ovom pregledu ističemo nedavne studije koje su usmjerene na razjašnjavanje ćelijskih i molekularnih mehanizama korištenjem ekstrahiranih spojeva, pojedinačnih biljaka ili biljnih formulacija u eksperimentalnim okruženjima. Ove studije predstavljaju nedavne napore da se premosti jaz između enigme drevnostiKineski biljni lijeki koncepti moderne ćelijske i molekularne biologije u liječenju infarkta miokarda.

Za više informacija kontaktirajte:Joanna.jia@wecistanche.com

Cistanche deserticola ima mnogo efekata, kliknite ovde da saznate više

1. Uvod

Infarkt miokarda (MI) i prateći akutni gubitak održivog miokarda je vodeći uzrok smrti u industrijaliziranim zemljama. Čak i ako pacijent preživi akutnu fazu IM, naknadno nepovoljno remodeliranje miokarda i oštećenje srčane funkcije ozbiljno utječu na njihov kvalitet života i 5-godišnje preživljavanje. Rano obnavljanje protoka krvi u ishemijski miokard je uobičajena strategija liječenja koja ima za cilj ograničavanje veličine infarkta miokarda. Međutim, reperfuzija može uzrokovati dodatnu smrt stanica i, u mnogim slučajevima, paradoksalno povećati veličinu infarkta, situaciju koja se naziva ishemijsko-reperfuzijska ozljeda miokarda (MIR). MIR se karakteriše brzim porastom citokina i hemokina i prilivom leukocita u ranjivu regiju koja graniči sa mestom infarkta. Ovaj upalni odgovor ne rezultira samo stvaranjem kardiomiocitaapoptozatokom akutne faze, ali također rezultira nepovoljnim remodeliranjem miokarda koje dodatno kompromituje srčanu funkciju. Stoga, ograničavajuća upala miokarda izazvana ishemijom-reperfuzijom (I/R) može ne samo smanjiti stopu akutne smrti, već i poboljšati dugoročno preživljavanje i kvalitet života [1]. Kineska biljna medicina, posebno kombinovane biljne formulacije, naširoko se koristi u tradicionalnoj kineskoj medicini za lečenje IM stotinama godina. Svrha ovog pregleda je da istakne nedavne studije koje se eksperimentalno bave mehaničkim efektima ekstrahiranih jedinjenja, pojedinačnih biljaka ili biljnih formulacija na nekoliko faktora i puteva za koje se zna da su uključeni u MIR ozljede.

2. Miokardna ishemija-reperfuzijska povreda

2.1. Oksidativni stres.

Reaktivne vrste kiseonika (ROS) imaju i fiziološku i patološku ulogu u adaptaciji ćelija i tkiva na faktore sredine. Normalno, niske razine kisikovih radikala i oksidanata prisutni su u stanicama i važni su u održavanju stanične homeostaze, mitoze, diferencijacije i signalizacije [2]. Međutim, tokom MIR-a, formiranje ROS je značajno povećano i dolazi do oštećenja ćelija (Slika 1). Iako ćelije sisara eksprimiraju endogene enzime za uklanjanje slobodnih radikala, kao što su superoksid dismutaza (SOD), katalaza (CAT) i glutation peroksidaza (GPx), ove antioksidativne odbrane su nedovoljne tokom MIR [3, 4]. Oksidativni stres tokom MIR ozljede doprinosi začaranom krugu jer potiče mitohondrijalnu disfunkciju, ekscitotoksičnost, peroksidaciju lipida i upalu [5-7].

2.2. Sterilna upala.

Ishemija i reperfuzija uzrokuju sterilnu upalu. Ipak, posljedice MIR-a dijele mnoge fenotipske paralele sa aktivacijom imunološkog odgovora domaćina usmjerenog na invaziju mikroorganizama [8]. Ovu sterilnu upalu uglavnom pokreću interakcije između receptora sličnih naplati (TLR) i njihovih endogenih liganada nastalih u ishemijskom i reperfuziranom miokardiju, kao što su ostaci apoptotičkih stanica, fibrinogen, kutija grupe visoke pokretljivosti (HMGB) 1 i proteini toplotnog šoka ( HSP) [9]. Aktivacija TLR imunih stanica i kardiomiocita i drugih signalnih puteva rezultira začaranim krugom upalnog odgovora u I/R regiji i uzrokuje značajne kardiomiociteapoptoza(Slika 1). Nakon akutnog I/R perioda, srčana funkcija je dalje kompromitovana nepovoljnim remodeliranjem miokarda [10]. Veličina upale tokom akutne faze određuje stepen do kojeg je srčana funkcija ugrožena tokom naredne faze remodeliranja miokarda. Tokom sterilne inflamatorne faze MIR-a, TLR-i igraju štetne uloge kao što je pokazano opsežnim eksperimentalnim dokazima [11]. Do danas je identifikovano 11 TLR (TLR1–TLR11) kod sisara. Treba napomenuti da je tokom MIR-a ekspresija TLR4 značajno povećana i u miokardu i infiltriranim makrofagima i stoga se smatra da je TLR4 centralni medijator upale i srčane ozljede. TLR4 je identificiran kao posrednik upale i ozljede organa u nekoliko modela oštećenja sterilnog tkiva uključujući MIR, a rastvorljivi inhibitor TLR4 je bio u stanju spriječiti kontraktilnu disfunkciju u ćelijama divljeg tipa [12]. Koristeći model okluzije privremene prednje silazne lijeve (LAD) arterije, Oyama et al. prvi put je uočeno smanjenje veličine infarkta miokarda kod 2 različita soja miševa kojima nedostaje funkcionalna TLR4 signalizacija, praćena smanjenom infiltracijom neutrofila u zahvaćenom miokardu [13]. TLR2, koji je eksprimiran u kardiomiocitima i mnogim drugim tipovima ćelija, također doprinosi patogenezi srčane disfunkcije tokom MIR [14, 15]. Aktivacija TLR2, TLR4 i TLR5 povećava miokardni nivo inflamatornih citokina, hemokina i molekula adhezije na ćelijskoj površini [16]. S obzirom na poznatu ulogu TLR4 i TLR2 u MIR-u, inhibicija TLR4 i TLR2 signalizacije je obećavajući pristup za smanjenje morbiditeta i mortaliteta kod pacijenata sa MI. Postoje različiti TLR ligandi koji nastaju tokom MIR-a. Na primjer, proteini toplotnog šoka (HSP) su klasa molekularnih šaperona koji promovišu intracelularno savijanje proteina. Mogu se osloboditi u ekstracelularni prostor nakon traume stanice i stupiti u interakciju sa susjednim ili udaljenim stanicama putem isporuke krvotoka [17]. Ekstracelularni HSP60 izazvanapoptozapreko aktivacije TLR-a [18]. Drugi primjer je HMGB1 koji je protein povezan s molekularnim uzorkom (DAMP) koji luče oštećene stanice [19]. On igra glavnu ulogu u ranom MIR-u tako što se vezuje za TLR i receptor za krajnje produkte napredne glikacije (RAGE), što rezultira aktivacijom proinflamatornih puteva i pojačanom ozljedom miokarda [20]. U stvari, preduslov za oštećenje tkiva posredovano neutrofilima je "priming" efekat različitih proinflamatornih stimulusa koje generiše oštećeno tkivo tokom MIR, kao što su HSP60 i HMGB1 [21]. Citokini koje oslobađaju TLR-aktivirane stanice kao što su faktor nekroze tumora-alfa (TNF-) i IL-1 mogu izazvati polarizaciju neutrofila i povećanje regulacije glikoproteina na površini ćelije kao što je adhezioni molekul makrofaga-1 (Mac{{ 17}}) [22]; Mac{19}} upregulacija u perifernim neutrofilima je vrlo rani događaj u MIR [23].

Anti-apoptozaefekat odCistanchedeserticolaekstrakt

2.3. Apoptoza i mitohondrijska funkcija.

MIR dovodi do aktivacije programa ćelijske smrti, uključujućiapoptoza, ćelijska smrt povezana s autofagijom i nekroza [24].Apoptozauključuje orkestriranu kaspaznu signalnu kaskadu, uključujući kaspazu-3 i kaspazu-9, koja inducira samostalni program ćelijske smrti, karakteriziran skupljanjem ćelije i njenog jezgra, sa integritetom plazma membrane koji traje do kasno u procesu [25]. Utvrđeno je da je ravnoteža između apoptotičkih faktora Bcl-2 i Bax promijenjena u kardiomiocitima tokom ishemije [26]. Autofagija je stimulirana izgladnjivanjem nutrijenata i deprivacijom faktora rasta kada stanice nisu u stanju preuzeti vanjske hranjive tvari. Autofagija se također aktivira smanjenjem ATP-a kako bi stanica održala energetsku homeostazu i preživljavanje. Autofagija može služiti prvenstveno za održavanje proizvodnje energije tokom akutne ishemije, ali se može prebaciti na čišćenje oštećenih organela tokom hronične ishemije reperfuzije [27]. Pokazalo se da su višestruki ćelijski signalni putevi, kao što su putevi AMPK, JNK i NF-𝜅B, uključeni u kardiomiocite izazvane MIRapoptoza(Slika 1). AMPK orkestrira regulaciju puteva proizvodnje i potrošnje energije; pokazalo se da njegova aktivacija štiti srce od ishemijske ozljede [28, 29]. Aktivirana JNK signalizacija, posebno u mitohondrijama, povezana je s oksidativnim stresom, mitohondrijalnom disfunkcijom i smrću stanica [30]; to je ključni modulacijski događaj u ćelijskoj smrti posredovanu reaktivnim vrstama kisika i dušika [31]. JNK je također potreban za proizvodnju ROS-a stimuliranu TNF-om i ćelijsku smrt posredovanu citokromom c; Članovi porodice Bcl-2 su bitne komponente ove mitohondrijske apoptotske mašinerije. Studije su pokazale da blokada JNK mitohondrijalne translokacije ili inhibicija JNK sprečava proizvodnju ROS i mitohondrijalnu disfunkciju i može biti efikasan tretman za smrt kardiomiocita izazvanu I/R [32–35]. Nuklearni faktor kapa B (NF-B) također modulira apoptozu tokom ishemije i reperfuzije [36]. TLR signalni put dovodi do translokacije NF-𝜅B u jezgro i na taj način do regulacije ekspresije proinflamatornih citokina. Međutim, postoji mogućnost da preslušavanje između TLR/NF-B i PI3K/Akt signalnih puteva i modulacija preslušavanja mogu zaštititi miokard od I/R ozljede [37]. Unutar mitohondrijsko-zavisnog intrinzičnog apoptoznog puta, koji ima važnu funkciju u ozljedama srčanih stanica pod različitim patološkim stanjima [38], otvaranje tranzicijskih pora mitohondrijalne permeabilnosti (MPTP) igra ključnu ulogu [39]. Na događaj otvaranja MPTP-a utiču različiti faktori uključujući intracelularni Ca2 plus, oksidativne radikale, nivoe ATP-a i nivoe proteina porodice Bcl-2 [40]

Echinacoside incistanchepojačatiimunsistem

2.4. Migracija matičnih ćelija koštane srži.

Mezenhimalne matične ćelije koštane srži (BMSC) su multipotentne ćelije koje luče angiogene faktore. Povrijeđena tkiva eksprimiraju specifične receptore, kao što je CXCR4, i/ili njihove ligande uključujući faktor izveden iz stromalnih ćelija-1 (SDF-1), kako bi se olakšao promet, adhezija i infiltracija BMSC-a. Tokom MIR-a, BMSC se prvenstveno privlače i zadržavaju u ishemijskom tkivu [41, 42]. Kao rezultat hipoksičnog mikrookruženja, ovi BMSC proizvode visoke razine vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), što dovodi do povećanja gustine krvnih žila i olakšava regeneraciju i remodeliranje miokarda [43, 44] (Slika 1). 2.5. Angiogeneza. Angiogeneza se odnosi na nicanje, premošćavanje, intususcepciju i/ili povećanje kapilara. U kasnoj fazi popravke IM, povećanje protoka krvi u ishemijski miokard može biti rezultat ili istinske angiogeneze ili regrutacije već postojećih koronarnih kolaterala [45]. VEGF je angiogeni faktor specifičan za endotelne ćelije i takođe kritični regulator angiogeneze koji stimuliše proliferaciju, migraciju i proteolitičku aktivnost endotelnih ćelija [46]. Ishemija ili okluzija koronarne arterije indukuje ekspresiju VEGF miokarda, što dovodi do obnavljanja krvotoka tkiva izazvanog angiogenezom i prevencije daljeg oštećenja tkiva (Slika 1). Pored toga, VEGF je moćan faktor preživljavanja tokom fiziološke i tumorske angiogeneze i pokazalo se da indukuje ekspresiju anti-apoptotičkih proteina u endotelnim ćelijama [47, 48].

2.5. Ostali faktori.

Aktivacija podjedinica kalijumovih (KATP) kanala osjetljivih na ATP i ATPaze, i kalcijum (Ca2 plus )4 Komplementarna i alternativna medicina zasnovana na dokazima preopterećenja su također uključeni u MIR (Slika 1). Ishemija-reperfuzija može aktivirati neke jonske kanale koji se ne otvaraju u normalnim fiziološkim uslovima. Jedan takav kanal je KATP kanal, čija aktivacija olakšava efluks kalijumovih jona, hiperpolarizaciju i repolarizaciju akcionog potencijala. Rezultirajuće skraćivanje trajanja akcionog potencijala smanjuje ukupni priliv natrijuma i kalcija, što ublažava preopterećenje intracelularnog kalcija (Ca2 plus), što zauzvrat slabi snagu kontrakcije miokarda i smanjuje potrošnju kisika u miokardu. Stoga, otvaranje KATP kanala igra aktivnu ulogu u zaštiti srca od MIR ozljeda.

Za prevenciju hronične bolesti bubrega i raka scistanche