Optimalna prostorna procjena pravila o proporcionalnoj distribuciji vakcine za COVID‑19
Nov 17, 2023
Globalni pristup vakcinama protiv COVID-19 (COVAX) je inicijativa Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) koja ima za cilj jednak pristup vakcinama protiv COVID-19. Uprkos potencijalnim heterogenim nivoima infekcije u cijeloj zemlji, zemlje koje primaju dodijeljene vakcine mogu slijediti smjernice SZO za dodjelu i distribuirati vakcine na osnovu relativne veličine populacije u jurisdikciji. Koristeći ekonomsko-epidemiološko modeliranje, mjerimo učinak ovog pravila pro rata raspodjele upoređujući ga s optimalnim koji minimizira ekonomske štete i rashode tokom vremena, uključujući kaznu koja predstavlja društvene troškove odstupanja od pro rata strategije. Pravilo pro rata ima bolje rezultate kada je trajanje prirodnog imuniteta i imuniteta stečenog vakcinom kratko, kada postoji miješanje stanovništva kada je ponuda vakcina visoka i kada postoji minimalna heterogenost u demografiji. Uprkos ponašajnoj i epidemiološkoj nesigurnosti koja umanjuje učinak optimalne alokacije, ona općenito nadmašuje pravilo pro rata distribucije vakcine.
cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem
Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity
【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Sada kada je nekoliko cjepiva protiv bolesti korona virusa 2019 (COVID-19) dobilo listu hitne upotrebe od Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), kreatori politike širom svijeta odlučuju kako dodijeliti ograničene zalihe unutar svojih granica. Dok je kampanja vakcinacije razvijenih zemalja poput SAD-a i Velike Britanije stagnirala, zemlje u razvoju u Aziji i Africi i dalje se suočavaju s velikim problemima u snabdijevanju vakcinama. U očekivanju ovog problema, SZO i drugi partneri su kreirali "COVID-19 vakcine globalnog pristupa" (COVAX)—inicijativu koja ima za cilj jednak pristup vakcinama protiv COVID-19. Naučna literatura se bavila pitanjem raspodjele vakcina, ali većina se fokusirala na demografska razmatranja unutar jedne jurisdikcije1–3 ili na globalnoj razini4–6. Ovaj prethodni rad dao je važan doprinos debati. Međutim, dio koji nedostaje u pitanju alokacije je kako podijeliti ograničene količine po jurisdikcijama (npr. država/pokrajine, županije/regije) koje mogu imati različite demografske i epidemiološke karakteristike. U SAD-u, Nacionalne akademije nauka, inženjerstva i medicine (NASEM) preporučuje da se vakcine dodeljuju jurisdikcijama na osnovu njihove relativne veličine populacije „u interesu brzine i obradivosti”7, a SZO primenjuje slično pravilo pro rata distribucije sa njegov COVAX program8. Zemlje čija kampanja vakcinacije zavisi od odredbe COVAX-a također bi mogle primijeniti slično pravilo pro rata distribucije unutar svojih granica. U ovom radu istražujemo ekonomske i epidemiološke kompromise tako jednostavnog pravila alokacije za različite nivoe nestašice vakcina. Izvodimo optimalnu alokaciju kao referentnu vrijednost za poređenje s pro rata pravilom i istražujemo koliko je optimalna alokacija robusna za netačne bihejvioralne (tj. usklađenost s nefarmaceutskim intervencijama) i epidemiološke (tj. trajanje imuniteta) pretpostavke. Optimalna alokacija oponaša slučaj kada je jurisdikcijama dozvoljeno da međusobno trguju vakcinama, ili COVAX distribuira vakcinu tako da jurisdikcija koja ima najveću korist od vakcine dobije. Dok u teoriji, pro rata pravilo ne može biti bolje od optimalno izvedenog pravila, to nije nužno tačno u praksi jer ključni faktori mogu biti nepoznati kreatorima politike. Takođe istražujemo koliko je različita efikasnost vakcina – oponašajući širok spektar efikasnosti vakcina dostupnih za distribuciju (za donji i gornji kraj spektra, videti 9,10 respektivno) i smanjenu efikasnost vakcina kada su suočene sa novim varijantama koje izazivaju zabrinutost11, 12—utječu na optimalnu alokaciju. Referentno optimalno pravilo koje smatramo minimizira ekonomske troškove od zdravstvenih šteta, izdataka za vakcinu i trošak izvodljivosti koji se nameće planeru zbog odstupanja od pro-rata pravila. U svijetu u kojem su dvije jurisdikcije identične u smislu broja stanovnika, pravilo pro rata bi jednako podijelilo ograničenu ponudu između jurisdikcija. Međutim, mnogo je vjerovatnije da dvije jurisdikcije, čak i ako su jednake veličine, imaju heterogene nivoe infekcija (npr. u smislu slučajeva) u vrijeme kada centralna vlada neke zemlje dobije dodijeljenu vakcinu. Na osnovu prethodne literature o prostornoj dinamici upravljanja bolestima, heterogenost u nivoima infekcije može dovesti do značajnih odstupanja između optimalne prostorne alokacije i pro rata distribucije koja potencijalno dovodi do većih ekonomskih troškova i lošijih ishoda javnog zdravlja (vidi 13 na primjer).
Mehanizmi koji dovode do heterogene infekcije uključuju vrijeme izbijanja, demografske karakteristike stanovništva (npr. starosnu strukturu14 i osnovni status radnika15), te implementaciju i usklađenost sa preventivnim nefarmaceutskim intervencijama; pogledajte 16 za više detalja o tome kako prevalencija SARS-CoV-2 (tj. virusa koji uzrokuje COVID-19) može varirati u svemiru. Iako poštivanje preventivnih mjera može izgledati nezavisno od dodjele vakcine, to utiče na početne uslove (tj. uslove prije nego što se vakcina dodjeljuje zemlji) i uslove pod kojima će ograničene zalihe biti dodijeljene unutar zemlje. Na primjer, poštivanje ograničenja skloništa i putovanja rezultira malim ili nikakvim kretanjem virusa iz jedne jurisdikcije u drugu. Kada regije nisu u interakciji, Brandeau et al.17 pokazuju za opći model osjetljiv-inficiran-osjetljiv (SIS) da optimalna alokacija resursa ovisi o brojnim intrinzičnim faktorima, uključujući veličinu populacije svake jurisdikcije i nivo infekcije u vrijeme dodjele vakcine. Kada su regioni u interakciji, Rowthorn et al.18 pokazuju kada nema imuniteta (tj. u SIS modelu) da tretman treba prvenstveno biti usmjeren na regiju koja ima niži nivo infekcije. Međutim, ovaj rezultat vrijedi samo općenito u cijelom vremenskom horizontu i prioritet se može promijeniti s jedne jurisdikcije na drugu tijekom izbijanja. Važno je da je vrijeme u kojem se prioritet mijenja s jedne jurisdikcije na drugu kritično, a drugi istraživači19 su otkrili da propuštanje tačke promjene može dovesti do suboptimalnih ishoda. Iako ovi rezultati pokazuju da je pravilo fiksne proratne distribucije manje isplativo u modelu SIS-a, ostaje otvoreno pitanje da li usklađenost s ograničenjima putovanja čini proporcionalno pravilo relativno isplativijim u slučaju COVID-19 pitanje.
cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem
Naši nalazi ilustruju da bi vakcine trebalo optimalno raspoređivati tokom vremena u zavisnosti od: (i) da li jurisdikcija ima niži ili viši nivo infekcije u vreme dodele vakcine, (ii) da li je imunitet trajan (videti Zhou et al.20 ) ili privremeni (Gersovitz i Hammer21 već su istakli da je optimalna raspodjela uvjetovana trajanjem imuniteta), (iii) da li postoji usklađenost s ograničenjima putovanja ili ne, (iv) količina dostupne vakcine i (v) prosječne demografske karakteristike stanovništva (imitiraju starosnu strukturu i osnovni status radnika). Dajemo pojednostavljujuću pretpostavku i zamjensku varijabilnost u demografiji pretpostavljajući da stanovništvo jedne jurisdikcije ima veći omjer slučajeva i smrtnosti (npr. starija populacija14) ili višu stopu kontakta (npr. populacija s više osnovnih radnika15) od druge . Otkrivamo da pravilo pro rata distribucije – koje daje prioritet pravičnosti distribucije – ima relativno bolji učinak kada je imunitet privremen kada se ne poštuje ograničenja putovanja, kada je ponuda vakcina velika i kada postoji minimalna heterogenost u demografskim karakteristikama. S druge strane, dodjela vakcine na osnovu pravila pro-rata distribucije općenito dovodi do prekomjerne upotrebe u jurisdikcijama gdje je prevalencija bolesti veća, premalo iskorištenja u jurisdikcijama gdje je prevalencija bolesti niža i sveukupno do većeg broja kumulativnih slučajeva . Važno je pitanje za kreatore politike da li ove neefikasnosti nadmašuju "brzinu i obradivost"7 svojstvene jednostavnim pravilima alokacije. Naše istraživanje može pomoći u toj raspravi tako što će osvijetliti kompromise uključene u tako složene epidemiološke, ekonomske i društvene odluke pružanjem optimalnih mjerila za upoređivanje pravila raspodjele. Dok je optimalna alokacija uslovljena nizom gore navedenih faktora, nauka ostaje neriješena o trajanju imuniteta na SARS-CoV-2, te je teško predvidjeti i naknadno procijeniti u kojoj mjeri će populacije u različitim jurisdikcijama pridržavati se ograničenja putovanja. S druge strane, pro rata pravilo ima prednost što je zasnovano na lako uočljivim faktorima (tj. veličini populacije u jurisdikciji). Da bismo stekli uvid u robusnost optimalnih i pro rata politika u prisustvu takvih neizvjesnosti, istražujemo ekonomske i javnozdravstvene posljedice koje bi mogle nastati ako osmislimo optimalnu politiku ili procijenimo učinak pro-rata pravila pod skupom pretpostavke o imunitetu i usklađenosti koje se ispostavilo da su netačne.
Dajemo brojne priloge literaturi. Prvo, razvijamo metodu za procjenu učinka pro-rata pravila distribucije vakcina na osnovu relativnog broja populacije: razvijamo ekonomsko-epidemiološki model i rješavamo optimalnu alokaciju vakcina tokom vremena kako bismo minimizirali ekonomske troškove od zdravstvenih odštete, troškovi vakcine i trošak izvodljivosti koji se nameće planeru zbog odstupanja od pravila pro-rata. Zatim upoređujemo ishod takvog optimalnog pravila s ishodom pravila pro rata. Prethodna literatura koja je razmatrala kompromise uključene u praktična pravila (kao što je pravilo pro rata koje razmatramo u ovom radu) ne smatra da odstupanje od njih povlači potencijalne troškove izvodljivosti (vidi, na primjer, 22). Drugo, razmatramo kako na učinak pro-rata pravila utječe usklađenost sa preventivnim nefarmaceutskim intervencijama (tj. ograničenja putovanja) i različite demografske karakteristike (zastupamo starosnoj strukturi i osnovnom statusu radnika). Treće, i možda najvažnije, pokazujemo da su općenito optimalna pravila robusna za pogrešne epidemiološke pretpostavke (o trajanju imuniteta), ali da su netačne pretpostavke ponašanja (o poštivanju ograničenja putovanja) i prisutnost demografskih heterogenosti (u dobi struktura nadležnosti) može dovesti do znatno lošijeg učinka optimalne alokacije (tj. viših kumulativnih slučajeva) uprkos tome što generalno još uvijek nadmašuje pravilo pro-rata. Rad je podijeljen na sljedeći način. U "Materijali i metode" detaljno opisujemo različite vrste intervencija, predstavljamo komponente ekonomsko-epidemiološkog modela i detaljno opisujemo tehniku koja se koristi za analizu pitanja alokacije. "Rezultati" predstavljaju rezultate dok "Diskusija" zaključuje rad.
materijali i metode
Razvijamo ekonomsko-epidemiološki model da opišemo dinamiku SARS-CoV-2. Model obuhvata situaciju u kojoj centralna agencija za planiranje (npr. centralna vlada) mora odlučiti kada i koliko oskudnih cjepiva da dodijeli u dvije jurisdikcije u kojima je opterećenje bolesti (tj. nivo infekcije) heterogena u trenutku kada dobije dodijeljenu dozu vakcine. Pretpostavljamo da je cilj centralnog planera minimizirati troškove u obje jurisdikcije, uključujući štete povezane s morbiditetom i smrću zaraženih osoba, troškove vezane za farmaceutsku intervenciju i kaznene troškove koji oponašaju povećane troškove izvodljivosti nastalih zbog bilo kakvog odstupanja iz pravila pro rata raspodjele. Dinamika SARS-CoV-2 je modelirana korištenjem SEIR epidemiološkog modela, koji prati promjenu tokom vremena osjetljive (S), izložene (E), inficirane (I) i oporavljene (R) populacije za dvije odvojene jurisdikcije (pogledajte Dodatak A za više detalja o kalibraciji modela). Napominjemo da, iako općenito govorimo o ovim jurisdikcijama kao o dvije različite države, one mogu vrlo dobro predstavljati bilo koje dvije podnacionalne jurisdikcije kao što su pokrajine ili teritorije, pa čak i županije ili regije unutar jedne podnacionalne jurisdikcije.
cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem
Modeliranje različitih vrsta intervencija.
Postoje dvije različite vrste intervencija koje razmatramo: ograničenja putovanja i vakcine. Pretpostavljamo da ograničenja putovanja utječu na obje jurisdikcije istovremeno (npr. po nalogu centralne vlade) i da se stanovništvo ili savršeno ili nesavršeno pridržava ograničenja putovanja (za primjere optimalne politike zaključavanja vidi npr. 23,24). Kada je usklađenost savršena, pojedinci u različitim jurisdikcijama ne komuniciraju jedni s drugima i stoga se osjetljivi pojedinci mogu zaraziti samo u kontaktu s nekom zaraženom osobom u svojoj vlastitoj jurisdikciji. Kada je usklađenost nesavršena, osjetljivi pojedinci iz jedne jurisdikcije također mogu putovati u drugu jurisdikciju gdje mogu biti u kontaktu sa zaraženim pojedincima, ili zaražene osobe iz jedne jurisdikcije mogu putovati u drugu jurisdikciju i tamo zaraziti osjetljive pojedince; ovaj diskretni pomak u broju kontakata efektivno povećava prenosivost virusa (pogledajte više detalja u Dodatku A). Pretpostavljamo da analiza počinje kada centralna agencija za planiranje primi dodijeljenu vakcinu i da će nastaviti primati kontinuiranu dodjelu vakcina. Radi jednostavnosti, pretpostavlja se da je količina dostupne vakcine egzogena za model i fiksna tokom vremena, što je vjerovatno s obzirom na kratke vremenske okvire koje razmatramo u radu (4 mjeseca). Međutim, razmatramo različite nivoe dodjeljivanja vakcina, ili kapaciteta, da bismo istražili kako različiti nivoi nestašice vakcina mogu uticati na njihovu optimalnu raspodjelu. U našem modelu, cjepiva smanjuju broj podložnih pojedinaca tako što im pružaju imunitet od virusa, jer rani dokazi sugeriraju da bi vakcine mogle blokirati prijenos osim što sprječavaju tešku bolest25.
Model prenošenja bolesti.
Koristimo model koji je ovisan o frekvenciji26 osjetljiv – izložen – zaražen – oporavljen (SEIR) koji opisuje dinamiku COVID-19 u dvije odvojene jurisdikcije i=1, 2 (npr. države/pokrajine ili županije/regije ); svaka jurisdikcija sadrži populaciju Ni pojedinaca koji su ili podložni, izloženi, zaraženi ili oporavljeni (vidi sliku 1). Također razmatramo scenarije u kojima je imunitet privremen (tj. traje 6 mjeseci, za više detalja vidi 27), tako da koristimo i SEIR-Susceptible (SEIRS) model (za COVID-19 aplikacije vidi npr. 28–31). U takvim scenarijima, osobe koje su se oporavile od Ri su imune u prosječnom periodu od 1 ω mjeseca. U svakoj jurisdikciji, i, osobe osjetljive na Si su u kontaktu sa osobama zaraženim Ii u svojoj vlastitoj jurisdikciji po stopi ii i u kontaktu su sa osobama zaraženim Ij iz druge jurisdikcije stopom ij. Pretpostavljamo da je ij=0 (tj. nema miješanja između jurisdikcija) kada postoji savršeno poštovanje ograničenja putovanja, i ij > 0 ako nije. Kako bismo istakli ulogu pridržavanja ograničenja putovanja i početnog opterećenja bolesti, u početku pretpostavljamo da je stopa kontakata identična u svim jurisdikcijama, što znači da 11= 22=ii i 12= 21=ij (dalje, ublažavamo ovu pretpostavku i istražujemo optimalna alokacija kada postoji heterogenost u stopi kontakta). Pretpostavljamo da ne postoji trajna migracija pojedinaca iz jedne jurisdikcije u drugu (vidi na primjer 32) u smislu da se pojedinci koji se ne pridržavaju ograničenja putovanja ne sele trajno u drugu državu, već putuju u nju privremeno. Implikacija je da pretpostavljamo da su dvije jurisdikcije dovoljno bliske da takvo putovanje i miješanje budu ekonomski izvodljivi. Modeliramo kontrolne varijable za vakcine kao neproporcionalne kontrole, tj. dostupne u konstantnoj količini svakog mjeseca2,18,33. Promjena u osjetljivim pojedincima je
gde uVi predstavlja broj pojedinaca koji se leče vakcinom u datom vremenskom periodu (tj. mesec dana) u jurisdikciji I, a qV predstavlja efikasnost vakcine (imajte na umu da na donji kraj efikasnosti vakcine gledamo kao konzervativno; vidi "Analize osjetljivosti" za više detalja). Napominjemo da naš model ne pravi razliku između osoba čija vakcina nije uspjela i onih koji uopće nisu vakcinisani. Kao takvi, osobe sa neuspjehom vakcinacije mogu se ponovo vakcinisati u narednim mjesecima. Nakon zaraze, osjetljive osobe prelaze u izloženu klasu Ei gdje bolest ostaje latentna u srednjem vremenskom periodu od 1 σ, prije početka zaraznosti. Promjena u broju izloženih osoba je
Izložene osobe na kraju postanu zarazne u srednjem vremenskom periodu od 1 +ϕi i zauzvrat mogu zaraziti osjetljive osobe. Zaražene osobe ili se prirodno oporavljaju od bolesti brzinom od ili umiru od komplikacija povezanih s infekcijom sa stopom smrtnosti uzrokovane bolešću od ϕi. U našem osnovnom slučaju pretpostavljamo identične stope mortaliteta uzrokovane bolestima u svim jurisdikcijama, tj. ϕ1=ϕ2=ϕ, ali također istražujemo optimalnu alokaciju kada je ϕ1=ϕ2. Rast zaraženih osoba je
Slika 1. Model intervencija i puteva prijenosa bolesti za naš model COVID-19. Pune linije predstavljaju prijelaz između odjeljaka ili izvan njih, dok isprekidane predstavljaju kontakt između osjetljivih i zaraženih osoba. Crne linije predstavljaju situacije koje se ne razlikuju, dok žute linije predstavljaju ključne faktore koje variramo u našem modelu kako bismo vidjeli kako utiču na naše rezultate. Zelena linija predstavlja vakcine, a crvena smrtnost.
Oporavljena populacija Ri uključuje osobe koje se prirodno oporavljaju od bolesti brzinom od i pojedince koji su uspješno vakcinisani svakog mjeseca (qV uVi); ako je imunitet privremen (ω > 0), dio oporavljenih će napustiti ovaj odjeljak. Naš model ne pravi razliku između imuniteta stečenog vakcinom i prirodno stečenog imuniteta. Broj oporavljenih pojedinaca u jurisdikciji se tako mijenja prema
U svakom trenutku imamo taj Ni=Si + Ei + Ii + Ri, što zauzvrat implicira da je rast populacije tokom vremena
U skladu sa većinom prethodne literature o ekonomskoj epidemiologiji21, izostavili smo prirodna rađanja i smrtne slučajeve koji nisu povezani s COVID-om zbog kratkog vremenskog okvira našeg modela (4 mjeseca) i pretpostavljamo da smanjenje međunarodnih putovanja34 efektivno dovodi do zatvorene populacije (tj. , nema egzogenog uvoza zaraženih osoba). Vidi Dodatak A za više detalja o parametrizaciji epidemiološkog modela.
Modeliranje pravila pro rata raspodjele.
Modeliramo pro-rata pravilo koje favorizuje "brzinu i obradivost"7. Pratimo principe NASEM7 i WHO8 i namećemo pro rata distribuciju vakcine zasnovanu na relativnoj veličini populacije. Konkretno, pravilo za nadležnost i je to
gdje je ¯uV ograničena količina vakcine dodijeljena centralnoj vladi. Kada je veličina populacije ista, pravilo pro rata raspodjele će jednako podijeliti ograničene doze na dvije jurisdikcije.
U scenarijima u kojima razmatramo pravilo pro rata distribucije modeliramo pravilo alokacije kao nejednakost jer prema kraju horizonta nakon perioda vakcinacije, nivo osjetljivosti u populaciji može biti takav da ograničena ponuda vakcina nije problem. Moguća su i druga praktična pravila, kao što je raspoređivanje svih na najveću ili najmanju populaciju22, ali mi se koncentrišemo na ono za koje se trenutno zalažu NASEM7 i SZO8.
Model ekonomskih troškova.
Model ekonomskih troškova uključuje štete vezane za morbiditet i smrt, troškove utrošene na vakcine i gore opisani trošak izvodljivosti koji nastaje za svako odstupanje od pravila pro-rata. Štete predstavljaju posljedice vezane za privremeni invaliditet povezan s teškim ili kritičnim simptomima, te gubitkom života u najgorim slučajevima. Iako smo odabrali da koristimo infekcije kao primarni pokazatelj oštećenja, mogu se razmotriti i alternative kao što je težina bolesti. Pretpostavlja se da su štete linearne i aditivno odvojive u svim jurisdikcijama, što znači da su identične među pojedincima i jurisdikcijama. Pretpostavlja se da je granična vrijednost štete (tj. štete povezane sa smrću jedne osobe) konstantna tokom vremena i data je vrijednošću statističkog života (VSL) koju koristi Američka agencija za zaštitu okoliša35 (vidi Dodatak A za više detalji o parametrizaciji). Štete nastale zbog privremene nesposobnosti povezane sa teškim ili kritičnim simptomima mogu se uporediti sa smrću putem neke težine invaliditeta w; s obzirom da nismo pronašli objavljene vrijednosti invaliditeta povezane sa COVID-19, pratimo literaturu (vidi na primjer 36) i koristimo vrijednost invaliditeta povezana sa infekcijama donjeg respiratornog trakta. Funkcija štete za Jurisdikciju i je
gdje je c parametar oštećenja povezan sa zaraznim osobama. Iako ovaj parametar troškova motivišemo invalidnošću i gubitkom života povezanih sa bolešću, drugi potencijalni putevi za troškove koji variraju u zavisnosti od nivoa infekcije uključuju direktne zdravstvene troškove37, psihički stres38 ili cenu gašenja privrede kao odgovor na povećane infekcije39. Modeliramo scenario gde je centralni planer fokusiran na alokaciju vakcina gde su troškovi za njen razvoj već nastali. To implicira da su troškovi razvoja vakcine već iskorišćeni (u tehničkom smislu kažemo da su troškovi potopljeni) i da stoga ne utiču na odluku centralne agencije za planiranje. Trošak vakcinacije modeliramo kao linearan, gdje parametar troškova predstavlja cijenu vakcinacije jedne osobe. Funkcija troškova vakcine je označena kao cVi(uVi), sa i=1, 2. Pretpostavljamo da je trošak vakcinacije aditivno odvojiv po jurisdikcijama tako da označavamo troškove vakcinacije uVi pojedinaca kao
gdje cV predstavlja cijenu liječenja jedne osobe putem vakcine. Imajte na umu da je kalibracija parametra troškova zasnovana na trenutnim cijenama vakcine (pogledajte Dodatak A za više detalja o parametrizaciji ekonomskog modela), ali može predstavljati i trošak koji centralni planer plaća za administriranje vakcine. Pretpostavljamo da centralna agencija za planiranje snosi trošak izvodljivosti koji predstavlja društvene (transakcione) troškove odstupanja od pravila pro rata (za drugu primjenu ovog koncepta, vidi 40). Funkcija troškova obradivosti je:
gdje je cA parametar povezan s troškom obradivosti. Kada dobit od odstupanja od pravila pro rata distribucije (tj. smanjenje štete u jednoj jurisdikciji) nadmašuje troškove (tj. povećanje štete u drugoj jurisdikciji i povećane troškove izvodljivosti), centralna agencija za planiranje će dati prioritet ova alokacija jer će dovesti do nižih ukupnih troškova. Nametanjem pro-rata pravila ex-ante, donosilac odluke u suštini pretpostavlja da je ovaj trošak izvodljivosti beskonačan. Uz sve ostalo jednako, očekujemo da će prisustvo troškova obradivosti gurnuti optimalnu alokaciju prema pro-rata pravilu (pogledajte dodatnu sliku S18 u dodatku za analizu osjetljivosti naših rezultata na parametar cijene obradivosti). Stoga, kada pronađemo odstupanja, moramo uzeti u obzir da bi odstupanja i trgovina bili veći da su troškovi obradivosti manji.
Cilj planera.
U teoriji optimalne kontrole, najbolji ili optimalni put kontrolnih varijabli (ovdje dodjela ograničene količine vakcina) je uslovljen ciljem centralne agencije za planiranje. Pretpostavljamo da je cilj minimizirati ekonomske štete i troškove farmaceutske intervencije u različitim jurisdikcijama tokom vremena, a ne isključivo epidemiološki cilj (vidi na primjer18). Ciljna funkcija je neto sadašnja vrijednost šteta, izdataka vezanih za vakcinaciju i trošak izvodljivosti u egzogeno određenom horizontu planiranja (4 mjeseca). Konkretno, cilj planera je:
gdje je r mjesečna diskontna stopa. Planer rješava jednačinu (10) u fiksnom vremenskom intervalu, T, u skladu sa jednadžbama (1), (2), (3), (4) i (5), zajedno sa ograničenjima dostupnosti vakcina (uV{ {6}} uV2 Manje ili jednako ¯uV), uslovi nenegativnosti, fizička ograničenja na vakcine, početna opterećenja bolesti u svakoj jurisdikciji i slobodne krajnje tačke (pogledajte raspravu o terminalnim uslovima u sljedećem odjeljku). U scenarijima pravila pro-rata, također namećemo jednadžbu. (6).
Početni i terminalni uslovi.
Opterećenje bolesti u svakoj jurisdikciji na početku vremenskog horizonta (tj. u t=0 kada je dodjela vakcine prvi put primljena) se kalibrira korištenjem epidemiološkog modela (jednačine (1), (2 ), (3), (4) i (5)). Na početku izbijanja pretpostavljamo da u svakoj jurisdikciji postoji jedna izložena osoba u inače potpuno osjetljivoj populaciji od 10 miliona pojedinaca, te da se populacije različitih jurisdikcija pridržavaju ograničenja putovanja. Jedina razlika između ove dvije jurisdikcije je ta što je epidemija počela nedelju dana ranije u jurisdikciji 2. Mi simuliramo epidemiju otprilike devet mjeseci da bismo dobili početne uslove; vidi Dodatak B za više detalja. U kasnijem odeljku, takođe predstavljamo heterogenost u demografskim karakteristikama (različitim omjerom slučajeva i smrtnosti i stopom kontakta) i u skladu s tim modificiramo početne uslove pod pretpostavkom da je došlo do identičnog vremena izbijanja bolesti. Ne postavljamo nikakve uslove za broj podložnih, izloženih, zaraženih i oporavljenih pojedinaca na kraju horizonta planiranja; u tehničkom smislu, kažemo da su varijable stanja slobodne (vidi Dodatak B za više detalja). Pod našim slobodnim uslovima krajnje tačke, postoji uslov transverzalnosti (tj. neophodan uslov da bi alokacija vakcine bila optimalna) za svaku varijablu stanja koja zahteva proizvod varijable stanja (Si, Ei, Ii, Ri ili Ni) i njen odgovarajuća varijabla costate (tj. vrijednost sjene, ili trošak, povezana s varijablom stanja) jednaka je nuli. Dakle, na kraju vremenskog horizonta, ili varijabla stanja jednaka je nuli, vrijednost sjene povezana s varijablom stanja jednaka je nuli, ili oboje. U svakom slučaju, omogućavanje slobodnih varijabli stanja garantuje da su terminalni nivoi varijabli stanja optimalno određeni. Druga moguća pretpostavka bi mogla biti da u fiksnom intervalu pronađemo optimalnu politiku tako da na kraju horizonta postoji određeni postotak smanjenja zaraženih ili osjetljivih pojedinaca. Naš pristup ugnijezdi ovaj ograničeniji scenario.
cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem
Rezultati
Da bismo procijenili učinak pro-rata pravila u odnosu na optimalne alokacije vakcina tokom vremena, numerički rješavamo problem optimalne kontrole u tri različita scenarija: nema kontrola, optimalna alokacija vakcine i pro-rata raspodjela vakcina. Istražujemo kako dodijeliti vakcine mapirajući različita pravila dodjele za različite imunitete – ograničenja putovanja – i scenarije kapaciteta. Svako odstupanje od pravila pro-rata je optimalno uprkos troškovima obradivosti. Kako parametar troškova obradivosti cA ide na nulu, problem postaje linearan u kontrolama gdje optimalne alokacije u linearnim problemima slijede singularna rješenja. Koristimo pseudospektralnu kolokaciju za rješavanje optimalne dinamike cjepiva i infekcije tijekom vremena, što pretvara problem optimalne kontrole u kontinuiranom vremenu u ograničeno rješavanje problema nelinearnog programiranja za koeficijente aproksimirajućih polinoma u kolokacijskim čvorovima (vidi 41,42 za druge aplikacije i pogledajte Dodatak B za više detalja o ovoj tehnici). Predstavljamo rezultate za našu preferiranu specifikaciju parametara (tj. prateći ono što je procijenjeno u literaturi; vidi detalje u Dodatku A) i za slučaj kada je imunitet trajan i slučaj kada je imunitet privremen. Detaljno opisujemo učinak pravila pro-rata u odnosu na optimalnu alokaciju (u daljem tekstu, optimalno odstupanje) na osnovu toga da li su populacije različitih jurisdikcija usklađene sa ograničenjima putovanja ili ne, i za različite nivoe ograničenja kapaciteta vakcine. Ukupna raspoloživa količina vakcine u datom vremenskom periodu (tj. mesec; ¯uV) zasniva se na određenom procentu (5%, 10% ili 15%) ukupne veličine populacije. Fokusiramo našu analizu na vremenski period kada je ograničenje vakcine obavezujuće, jer kada se ograničenje popušta, pitanje dodjele postaje sporno. Dalje istražujemo kako dva ključna parametra utiču na ove rezultate i konačno se fokusiramo na slučajeve u kojima su ključni parametri nepoznati kreatoru politike.
Osnovni slučaj: kada se odluke donose sa savršenim znanjem.
U poređenju sa pro-rata distribucijom vakcine, optimalna alokacija daje prioritet jurisdikciji koja ima najniži početni nivo infekcije (tj. Država 1, u plavoj boji, na slici 2). Međutim, amplituda optimalnog odstupanja i broj optimalnih promjena prioriteta s jedne jurisdikcije na drugu je specifičan za scenarij i ovisi o ograničenjima putovanja (vidi sliku 2 i dodatnu sliku S1), kapacitetu vakcine (vidi dodatne slike S2 , S3, S4 i S5), dužina imuniteta (vidi dodatne slike. S6 i S7) i demografske karakteristike (vidi dodatne slike. S11, S12, S13 i S14). Slični rezultati o optimalnoj tački prebacivanja pronađeni su kod Ndefo Mbaha i Gilligana19. Kretanje stanovništva iz jedne jurisdikcije u drugu (tj. kada kreator politike uoči nepoštivanje ograničenja putovanja, ili kada nijedno nije nametnuto) smanjuje strukturnu heterogenost u sistemu. Kao rezultat toga, pravilo pro rata djeluje relativno bolje kada se populacije miješaju jedna s drugom (vidi sliku 2 kada je imunitet trajan i vidi dodatnu sliku S1 kada je imunitet privremen), iako miješanje populacija ima negativan utjecaj na zdravlje jer se u prosjeku javlja više kontakata. Bez obzira na to da li se populacije miješaju ili ne, i bez obzira na to da li je imunitet privremen ili trajan, veći kapacitet vakcine podrazumijeva relativno manje odstupanje od pro-rata pravila, što znači da veća ponuda cjepiva povećava relativnu učinkovitost pro-rata pravila (Pogledajte dodatne slike. S2 i S3 za slučaj kada je imunitet trajan; pogledajte dodatne slike. S4 i S5 za slučaj kada je imunitet privremen).
Zanimljivo je da kako privremeni imunitet utiče na relativni učinak pro-ratnog pravila zavisi od toga da li stanovništvo iz jurisdikcija ima interakciju ili ne. Kada se populacije ne miješaju (tj. poštuju ograničenja putovanja), privremeni imunitet ima malo utjecaja na njegov učinak (vidi dodatnu sliku S6; on blago povećava kretanje resursa naprijed-nazad između jurisdikcija), ali kada se stanovništvo miješa (tj. , ne poštuju ograničenja putovanja ili kada nijedna nisu nametnuta), to dodatno umanjuje strukturnu heterogenost u sistemu jer će nivo infekcije i oporavka u obje jurisdikcije na kraju dostići isti pozitivni stabilni nivo (sjetite se jedine heterogenosti u sistem je početno opterećenje bolesti u osnovnom slučaju; vidi dodatnu sliku S7). U potonjem slučaju, privremeni imunitet podrazumijeva da pro-rata pravilo djeluje relativno bolje. Dok po definiciji pro-rata pravilo koje koristimo daje prioritet jednakosti distribucije, optimalna alokacija vakcina koju izvodimo kao mjerilo je nejednaka iz perspektive raspodjele resursa. Umjesto toga, teži izjednačavanju trenutnih nivoa infekcije u svim jurisdikcijama, što znači da daje prioritet jednakosti ishoda. Kao rezultat toga, ova optimalna odstupanja od pro rata pravila koja smanjuju troškove dovode do veće nejednakosti u kumulativnom nivou infekcije, dok pro-rata pravilo vodi do veće jednakosti u kumulativnom nivou infekcije (vidi dodatne slike. S8, S9 i S10 kada je kapacitet vakcine 5%, 10% i 15%, respektivno).
Slika 2. Dodjela vakcine sa i bez poštivanja ograničenja putovanja. Promjena tijekom vremena u optimalnim i proporcionalnim alokacijama (A, B) i odgovarajućim razinama infekcije (C, D) za stanje 1 (plavo, početno najniže opterećeno stanje) i stanje 2 (crveno, početno najviše- opterećeno stanje) u zavisnosti od toga da li postoji usklađenost sa ograničenjima putovanja (A, C) ili ne (B, D) za slučaj kada je ograničenje kapaciteta vakcine 10% i imunitet je trajan. Obratite pažnju na promjenu y-ose na panelima (C) i (D) kako biste bolje istakli nivoe infekcije.
Uvođenje heterogenosti u demografske karakteristike jurisdikcija takođe utiče na relativni učinak pravila pro-rata. Ako neka jurisdikcija ima u prosjeku stariju populaciju, očekujemo da će SARS-Cov-2 imati veći omjer slučajeva i smrtnosti u toj jurisdikciji14. Ove razlike u starosnoj strukturi dovode do optimalne alokacije koja favorizuje još više najmanje zaražene jurisdikcije, koja je ujedno i najranjivija (tj. sa više starijih pojedinaca) od dvije populacije jer koristi od cijepljenja više nisu homogene u svim jurisdikcijama (vidi Dodatna slika S11 kada je imunitet trajna i pogledajte dodatnu sliku S12 kada imunitet traje 6 mjeseci). Kada jedna jurisdikcija ima više osnovnih radnika od druge (za više detalja o tome kako je rizik od infekcije ovisan o zanimanju, vidi 15), prioritet se daje jurisdikciji s višom stopom kontakta (tj. sa više osnovnih radnika) u gotovo svim slučajevima (pogledajte dodatnu sliku S13 kada je imunitet trajan i pogledajte dodatnu sliku S14 kada imunitet traje 6 mjeseci). Sve u svemu, uvođenje heterogenosti u koeficijent smrtnosti znači ciljanje na najugroženije (tj. starije pojedince ili važnije radnike) jurisdikciju je poželjna, i kao takvi, ovi izvori heterogenosti slabe relativnu učinkovitost pravila pro-rata. S druge strane, kada postoji minimalna heterogenost u starosnoj strukturi i broju osnovnih radnika u svim jurisdikcijama, pro rata raspodjela radi relativno bolje.
Kada se odluke moraju donositi bez savršenog znanja.
Postoji značajna neizvjesnost povezana s trajanjem imuniteta (tj. da li je trajna ili privremena) i u kojoj mjeri se stanovništvo pridržava ograničenja putovanja. Jedan od argumenata za pro-rata pravilo je da nesigurnost u ovim parametrima onemogućava postizanje optimalne alokacije. Ova neizvjesnost još nije riješena i službenici javnog zdravstva moraju odabrati raspodjelu cjepiva na osnovu potencijalno pogrešnih pretpostavki. Upoređujemo robusnost optimalne prostorne alokacije s pro-rata pravilom. Po definiciji, optimalna alokacija minimizira neto sadašnju vrijednost zdravstvenih šteta i ukupnih rashoda (uključujući izdatke za vakcinu i trošak obradivosti koji nastaje zbog odstupanja od pravila pro rata), te stoga kada se zasniva na ispravnim pretpostavkama, ne može biti gore na ovoj dimenziji od pravila pro-rata. Mi mjerimo robusnost tako što prvo ubacujemo optimalno rješenje pod jednim skupom pretpostavki u dinamiku bolesti pod drugim skupom i izračunavamo promjene u ukupnim rashodima (tj. farmaceutske intervencije i troškovi izvodljivosti) i ishodima javnog zdravlja (kumulativni slučajevi) tokom vremena. Zatim izračunavamo udaljenost ovih promjena u procentima do optimalnog rješenja izvedenog prema "tačnim" pretpostavkama (predstavljenom tačkom (0, 0) na slici 3). Na primjer, pretpostavimo da je imunitet trajan i da postoji savršena usklađenost sa ograničenjem putovanja (slika 3A). Izvodimo optimalnu politiku prema ovim pretpostavkama i koristimo je za mjerenje robusnosti optimalnih politika koje su izvedene pod pretpostavkama da je imunitet privremen i/ili da postoji neusklađenost. Pro-rata pravilo koje se zasniva na uočljivim faktorima se zatim upoređuje sa pogrešno primenjenim optimalnim politikama. Nastavljajući s gornjim primjerom gdje je imunitet trajan i postoji savršena usklađenost s ograničenjem putovanja (slika 3A) ako je optimalna alokacija izvedena pod pretpostavkom da postoji trajni imunitet, ali neusklađenost sa ograničenjem putovanja (oznaka zvijezde na sl. . 3A), tada uočavamo približno 0.1% povećanje kumulativnog broja predmeta u svim jurisdikcijama i 50% smanjenje kumulativnih troškova. U nastavku ilustrujemo slučaj oskudice od 10% i uključujemo druge slučajeve oskudice u Dodatku C.
Iako se od praktičara u javnom zdravstvu može zahtijevati da donose odluke o raspodjeli na osnovu nepotpunih informacija i to umanjuje učinak optimalne alokacije, optimalna alokacija i dalje nadmašuje pro-rata pravilo u većini slučajeva. Kada su demografske karakteristike homogene u svim jurisdikcijama, sveukupno nalazimo da dužina imuniteta ima manji uticaj na ekonomske i epidemiološke ishode nego usklađenost sa ograničenjima putovanja (uporedite udaljenost od porijekla između pluseva i zvijezda na slici 3). Važno je da kada postoji usklađenost s ograničenjima putovanja, pravilo pro rata ima lošiji učinak od bilo koje od optimalnih alokacija, dok ima relativno dobar učinak kada nema usklađenosti s ograničenjima putovanja. U cijeloj ekonomskoj dimenziji (troškovi), na primjer, nalazimo da pretpostavka usaglašenosti kada je zapravo vrlo malo vodi do većih rashoda (podsjetimo se da, po dizajnu, pravilo pro rata ima niže troškove od optimalne politike jer je centralni planer ne snosi troškove izvodljivosti zbog odstupanja od alokacije). U isto vrijeme, vidimo veće kumulativne slučajeve kada vrijedi suprotno, to jest, pod pretpostavkom da nema usklađenosti kada u stvari postoji usklađenost. Međutim, postoji nijansiranija zamjena (npr. uporedite položaj zvijezda preko panela na slici 3), a u nekim slučajevima, kombinovani efekat netačne pretpostavke pogrešne imunosti i usklađenosti može nadoknaditi neka odstupanja (npr. vidi sliku 3C) dok u drugim slučajevima rezultatima dominira nepoštivanje ograničenja putovanja (npr. vidi sliku 3A). Variranje nivoa oskudice ne mijenja kvalitativnu prirodu rezultata (pogledajte dodatnu sliku S15 i S16 kada je kapacitet vakcine 5% i 15% respektivno), osim jedne anomalije gdje pravilo pro-rata ne djeluje uvijek lošije pod pretpostavke o poštivanju ograničenja putovanja (dopunska slika S16).
Slika 3. Robustnost epidemioloških i ekonomskih ishoda u različitim scenarijima kada je izvor heterogenosti vrijeme izbijanja (izbijanje je počelo ranije u jednoj jurisdikciji). Procentualna promjena u troškovima (y-osa) i procentualna promjena u kumulativnim slučajevima (x-osa) od optimalne alokacije za različite scenarije ograničenja putovanja imunitetom i kada je kapacitet vakcine 10%. X-osa predstavlja male procentualne promjene, ali kada se povećaju na nivo populacije, efekti se pretvaraju u značajne razlike u ishodima javnog zdravlja.
Slika 4. Robustnost epidemioloških i ekonomskih ishoda u različitim scenarijima kada je izvor heterogenosti omjer slučaja i smrtnosti. Procentualna promjena u troškovima (y-osa) i procentualna promjena u kumulativnim štetama (x-osa) od optimalne alokacije za različite scenarije ograničenja imuniteta i putovanja i kada je kapacitet vakcine 10%. Imajte na umu da u poređenju sa dodatnom slikom S17, upotreba kumulativne štete na ovoj slici daje tačniji prikaz situacije jer slučajevi u različitim jurisdikcijama nisu homogeni kada je omjer slučaja i smrtnosti različit.
Također istražujemo robusnost optimalnih alokacija kada su demografske karakteristike heterogene u različitim jurisdikcijama. Kada jurisdikcije imaju drugačiji omjer slučajeva i smrtnosti, pravilo pro rata ima bolji učinak od optimalne alokacije kada se slučajevi razmatraju kao glavni zdravstveni ishod (dopunska slika S17). Međutim, ovaj pristup je pogrešan jer kada su omjeri slučajeva i smrtnih slučajeva heterogeni u svim jurisdikcijama, kumulativni zbirni broj predmeta (sve jurisdikcije zajedno) je loša mjera ishoda jer slučaj na jednom mjestu nije ekvivalentan slučaju u drugoj jurisdikciji. U ovom okruženju, opterećenje bolesti i kumulativne štete daju precizniji prikaz situacije. U stvari, dok pravilo pro-rata nadmašuje optimalne alokacije u smislu kumulativnih slučajeva, ono je znatno lošije kada se razmatraju kumulativne štete. Općenito smatramo da optimalne alokacije nadmašuju pro-rata pravilo u svim razmatranim scenarijima (slika 4). Nijansa fokusiranja na slučajeve ili opterećenje bolesti naglašava važnost da donosioci odluka budu konkretni u pogledu svog cilja: prevencije slučajeva, bez obzira na težinu, ili prevencije neke mjere opterećenja bolesti? Kada je cilj ovo drugo, kao što smo pretpostavili u ovom radu, pravilo jednostavne alokacije ima znatno lošiji učinak jer ne uzima u obzir davanje prioriteta određenim grupama pojedinaca (npr. starijim osobama). Demografska heterogenost ima značajan uticaj na optimalnu alokaciju vakcine (uporedite dodatnu sliku S11 sa slikom 2 i dodatnu sliku S12 sa dodatnom slikom S1). Kada uporedimo Sl. 3 i 4, možemo vidjeti da uvođenje heterogenosti u omjer slučaja i smrtnosti čini pro-rata pravilo relativno lošijim od optimalnih alokacija, čak i kada su optimalne alokacije zasnovane na netačnim pretpostavkama (to nije uvijek bio slučaj na slici 3. ). Ovo naglašava da, dok u određenim slučajevima u kojima je demografija stanovništva homogena u svim jurisdikcijama, velike heterogenosti u demografskim karakteristikama zaista mogu umanjiti učinak pravila pro-rata i prilagođenog optimalnog, izdvajanja mogu dovesti do značajne koristi za javno zdravlje.
Slika 5. Robustnost epidemioloških i ekonomskih ishoda u različitim scenarijima kada je izvor heterogenosti stopa kontakta. Procentualna promjena u troškovima (y-osa) i procentualna promjena u kumulativnim slučajevima (x-osa) od optimalne alokacije za različite scenarije ograničenja putovanja imunitetom i kada je kapacitet vakcine 10%.
Kada jurisdikcije imaju drugačiju kontaktnu strukturu – na primjer zato što jedna jurisdikcija ima više bitnih radnika15 – vrijedi isti obrazac kao na slici 3 u smislu da kada postoji usklađenost s ograničenjima putovanja, optimalna alokacija zasnovana na netačnim informacijama nadmašuje pro- rata pravilo, dok pro-rata pravilo generalno radi bolje od optimalnih alokacija zasnovanih na netačnim informacijama kada postoji nepoštivanje ograničenja putovanja (slika 5). U poređenju sa osnovnim slučajem na slici 3, jedna važna razlika koju treba primetiti je razmera osa. U cijeloj ekonomskoj dimenziji (troškovi), odluka o dodjeli značajno se mijenja ovisno o tome da li se jurisdikcije pridržavaju ograničenja putovanja ili ne, što znači velike varijacije u troškovima izvodljivosti, a time i u izdacima (vidi dodatne slike. S13 i S14). U poređenju sa slikom 3 o dimenziji zdravlja (kumulativni slučajevi), vidimo da su zdravstvene posledice netačnih informacija znatno veće kada postoje neke heterogenosti u strukturi kontakta i da pravilo pro-rata generalno radi skoro jednako dobro kao i optimalna alokacija na osnovu netačnih informacija.
Analize osjetljivosti.
Prethodni odeljak razmatra otpornost optimalne alokacije na pogrešne pretpostavke o parametrima (npr. pretpostavka trajnog imuniteta dok je u stvari privremena). Zvaničnici javnog zdravlja će takođe želeti da znaju koliko se optimalna izdvajanja menjaju kada se parametri promene (npr. zato što je efikasnost vakcine niža protiv novog soja virusa). Na ta pitanja se bavimo u ovom odeljku. Dok se oba skupa analiza bave nesigurnošću parametara, u ovom odjeljku možete uzeti u obzir da je nesigurnost riješena prije nego što službenici javnog zdravstva moraju izvršiti raspodjelu cjepiva, dok u prethodnom odjeljku nesigurnost nije riješena i službenici javnog zdravstva su morali izabrati alokacije zasnovane na potencijalno netačnim pretpostavkama.
Dva ključna parametra u našoj analizi su skala troškova obradivosti (cA u jednačini (9)) i nivo efikasnosti vakcine (pogledajte Dodatak C za više detalja). Dok nametanje pro-rata pravila ex-ante implicitno znači da je trošak odstupanja od njega beskonačan, u praksi je vjerovatno konačan, ali ga je teško kvantificirati, jer ovisi o logističkim, političkim i kulturnim faktorima. Istražujemo osjetljivost naših rezultata rješavanjem optimalne alokacije vakcine u rasponu vrijednosti. Nalazimo veća odstupanja pravila pro-rata pri nižim troškovima obradivosti što rezultira većim razlikama u kumulativnim slučajevima i manjim odstupanjima kako se parametar troškova obradivosti povećava (dopunska slika S18A-D). Konkretno, nalazimo da kada je trošak u blizini VSL-a (c u jednadžbi (7) i dodatna slika S18 crna linija predstavlja VSL), planer više ne odstupa od pro-rata pravila. Parametar osnovnog slučaja za efikasnost vakcine koji smo koristili u radu zasniva se na procenama vakcine protiv gripa43 (pogledajte Dodatak A za više detalja) i predstavlja konzervativnu procenu sličnu vakcinama niže efikasnosti koje je SZO navela za hitnu upotrebu (tj. Sinopharm COVID-19 vakcina, vidi na primjer9). Dokazi iz drugih COVID-19 vakcina (npr. Pfizer/BioNTech i Moderna vakcine) sugeriraju da bi efikasnost mogla biti znatno veća od našeg osnovnog scenarija10, ali dokazi sugeriraju da je efikasnost vakcine niža u odnosu na nove varijante (npr. Delta11 i Omicron12 varijante). Pored gore navedenih imunoloških motivacija za ovu analizu osjetljivosti, postoji i važna motivacija za modeliranje. U ovom radu napravili smo pojednostavljujuću pretpostavku da samo osjetljive osobe mogu primiti vakcinu, dok u praksi to očigledno nije slučaj. Uključivanje ove promjene u naš model značilo bi da bi samo dio svih dostupnih vakcina djelotvorno radio na smanjenju osjetljive klase, što u suštini znači smanjenje efikasnosti vakcine. Kada variramo efikasnost vakcine, otkrivamo da što je vakcina efikasnija, to bi centralni planer više želeo da odstupi od pravila pro rata (plavo; Dodatna slika S19A-D). Kao rezultat ovog većeg odstupanja, vidimo veću razliku u smislu smanjenja kumulativnih slučajeva (crveno; Dodatna slika S19A-D).
Diskusija
Nedavne studije raspravljale su o tome kako vakcinu protiv bolesti korona virusa (COVID-19) treba rasporediti unutar geografskog područja (vidi na primjer 1–3) i na globalnoj razini (vidi na primjer 4–6). Nadovezujući se na prostorno-dinamičku literaturu iz epidemiologije, doprinosimo ovom dijelu rada baveći se pitanjem distribucije oskudne količine vakcine protiv COVID-19 u manjim geografskim područjima, kao što su županije ili države, te pokazujući kako Pravilo pro-rata distribucije vakcine koje favorizuje "brzinu i obradivost" (predloženo od strane Nacionalne akademije nauka, inženjerstva i medicine (NASEM)7, a Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) ima sličan princip8) ima učinak u poređenju s optimalnim dodjelu kada se odluke o dodjeli moraju utvrditi prije nego što se razriješi neizvjesnost u vezi sa ključnim faktorima ponašanja (tj. poštivanje ograničenja putovanja) i epidemiološkim (tj. dužina imuniteta na bolest). Zemlje koje primaju dodijeljene vakcine putem COVAX-a – inicijative koju vodi SZO koja ima za cilj da obezbijedi jednak pristup vakcinama protiv COVID-19 – mogle bi slijediti principe NASEM7 i WHO-a 8 i dodijeliti vakcinu protiv COVID{14}} jurisdikcijama unutar njihove granice zasnovane na veličini stanovništva u jurisdikcijama. Ovaj pristup, koji daje prioritet jednakosti distribucije, bolja je aproksimacija optimalne alokacije, koja je bliže usklađena s jednakošću ishoda kada je imunitet kraći, kada se populacije iz različitih jurisdikcija miješaju jedna s drugom, kada je ponuda cjepiva visoka i kada je demografske karakteristike su slične u svim jurisdikcijama. Uprkos potencijalnim ekonomskim i zdravstvenim koristima odstupanja od ovog preovlađujućeg pro-rata pravila, neizvjesnost oko bihevioralnih i epidemioloških faktora potrebnih za određivanje optimalne alokacije umanjuje izvodljivost, a potencijalno i učinak, optimalne alokacije. Iako postoji mnogo faktora koji dolaze u igru u ovim odlukama o raspodjeli, metodologija koja je ovdje predložena pruža način za usporedbu ovih pravila kako bi se ilustrovala trgovina. Druge metodologije, koje ne rješavaju optimalnu politiku, ostavljene su da uspoređuju pro-rata pravilo s drugim praktičnim pravilom, gdje je skup mogućih pravila palca beskonačan.
Razmotrili smo nekoliko različitih scenarija u kojima se dužina imuniteta, poštivanje ograničenja putovanja, veličina dodijeljene vakcine i demografija u različitim jurisdikcijama razlikuju. U većini ovih scenarija, nalazimo da bi prioritet trebalo dati jurisdikcijama koje u početku imaju manji teret bolesti (tj. niži nivo infekcije). Intuicija iza ovog rezultata—koju su već iznijeli Rowthorn et al.18 kada istražuju optimalnu kontrolu epidemija u scenariju u kojem nije razvijen imunitet na bolest—je da prioritet treba biti zaštita veće populacije osjetljivih pojedinaca i da se fokusiranje na podskupu populacije, a ne na cjelokupnoj populaciji, može napraviti značajnu razliku44. Međutim, davanje prioriteta jurisdikciji sa manjim opterećenjem bolesti podrazumijeva neke troškove izvodljivosti7, tj. socijalne troškove zbog logističkih, političkih ili kulturnih faktora koji nastaju zbog odstupanja od statusa quo; što su ovi troškovi veći, to je pro-rata pravilo bliže optimalnoj alokaciji. Buduća istraživanja koja uzimaju u obzir nelinearne štete zbog preopterećenja zdravstvenih sistema45 i odgovarajuću promjenjivu stopu smrtnosti zbog oskudnih kreveta u jedinicama intenzivne njege23 i drugih problema drugog reda kao što su gubici potrošnje46,47, prekomjerni mortalitet48 i psihološki stres38 bila bi neophodna za dalje procijeniti relativni učinak pro-rata pravila.
cistanche koristi - jača imuni sistem
Dok druga praktična pravila mogu biti poželjnija od pravila pro-rata koje su postavili NASEM7 i SZO8, potpuna procjena njihove djelotvornosti je izazovna jer nije odmah jasno koliki bi bili troškovi izvodljivosti koji bi bili izbjegnuti usvajanjem ovih alternativnih pravila (tj. ne budu nula jer impliciraju odstupanje od statusa quo). Budući rad na rješavanju djelotvornosti još jednog praktičnog pravila u odnosu na optimalnu alokaciju mogao bi koristiti metodologiju optimalne kontrole koja se koristi u ovom radu kako bi se ponudile važne informacije kreatorima politike koji se suočavaju s izazovom alociranja oskudnih resursa za spašavanje života u svojim jurisdikcijama. Postoje i drugi važni faktori kojima je posvećena značajna pažnja u literaturi koji bi mogli biti u fokusu budućih istraživanja. Na primjer, pretpostavili smo da jurisdikcije imaju iste mogućnosti distribucije vakcine, dok je u praksi vjerovatno da će se nadležnosti razlikovati u ovom aspektu iz različitih razloga kao što su neodlučnost u vezi s vakcinom49 i pripremljenost prije dodjele50. Naš model dalje pretpostavlja da donosioci odluka imaju potpuno znanje o broju zaraženih osoba u oba zakrpa, ali izazovi s prijavom su uobičajeni za zarazne bolesti51, uključujući COVID-1952–54. Također smo pretpostavili da pojedinci ne mijenjaju svoje ponašanje nakon vakcinacije, iako se pojedinci mogu uključiti u rizičnije ponašanje55 ili politike intervencije u ponašanju mogu ostati doživotne56. Ovo efektivno stvara kompromis između nivoa vakcinacije i stope kontakta. Također smo pojednostavili strukturu troškova modela uzimajući u obzir samo ekonomske zdravstvene troškove koji proizlaze iz stope infekcije; trošak gašenja privrede39 može uticati na odluke o dodjeli vakcina kada su ekonomski uticaji heterogeni u svim jurisdikcijama. Pojednostavili smo doziranje vakcine – na primjer, da li odgoditi ili ne drugu dozu57 i da li koristiti frakciono doziranje ili ne58. Također smo pojednostavili vakcinaciju pretpostavljajući da je neuspjeh vakcine lako uočljiv i da se te osobe mogu revakcinirati. Dok bi u praksi pojedinci sa neuspjehom vakcinacije ostali osjetljivi. Ostavljamo za budući rad istragu slučaja kada je broj osoba sa neuspjelim vakcinama dovoljno velik. Konačno, uzeli smo u obzir samo neizvjesnost koja je ili riješena prije odluke o dodjeli ili nikada nije riješena; druga mogućnost je da se tokom donošenja odluke o dodjeli sazna više informacija o parametrima (pogledajte, na primjer59, gdje podaci mobilnog telefona postepeno informišu o obrascima mobilnosti za COVID-19). U takvim slučajevima, adaptivni pristupi upravljanja mogu biti od značaja60. Dalja istraživanja koja uključuju ove aspekte mogla bi dodati dodatne vrijedne uvide u trgovinu inherentnom ovim različitim pravilima alokacije.
Konačno, dok se naš rad i većina diskusije vrte oko dodjele vakcine, sličan problem dodjele se pojavio kada su antivirusni lijekovi postali dostupni (za raspravu o antivirusnim tretmanima za SARS-Cov-2, vidjeti 61). Budući da lijekovi i cjepiva imaju različite ciljeve – liječenje zaraženih osoba i profilaksu – ekonomski i javnozdravstveni kompromisi različitih pravila dodjele mogu biti jedinstveni za vrstu farmaceutske intervencije. Budući rad na razmatranju pitanja zajedničke alokacije antivirusnih lijekova i vakcina mogao bi biti vrijedan u razumijevanju kompromisa i komplementarnosti između ovih različitih farmaceutskih intervencija.
Reference
1. Emanuel, E. et al. Pravedna raspodjela oskudnih medicinskih resursa u vrijeme COVID-19. N. Engl. J. Med. 382, 2049–2055 (2020).
2. Buckner, J., Chowell, G. & Springborn, M. Dinamičko određivanje prioriteta COVID-19 vakcina kada je socijalno distanciranje ograničeno za osnovne radnike. Proc. Natl. Akad. Sci. 118, e2025786118 (2021).
3. Matrajt, L., Eaton, J., Leung, T. & Brown, E. Optimizacija vakcine za COVID-19: Koga prvo vakcinisati? Sci. Adv. 7, eabf1374 (2021).
4. Emanuel, E. et al. Richardson etički okvir za globalnu dodjelu vakcina. Nauka. 369, 1309–1312 (2020).
5. Yamey, G. et al. Osiguravanje globalnog pristupa vakcinama protiv COVID-19. Lancet. 395, 1405–1406 (2020).
6. Svjetska zdravstvena organizacija WHO SAGE cijeni okvir za dodjelu i određivanje prioriteta vakcinacije protiv COVID{1}}. (Svjetska zdravstvena organizacija, 2020). https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/334299/WHO-2019-nCoV-SAGE_Dodjela okvira_i_određivanje prioriteta -2020.1-eng.pdf
7. Okvir Nacionalne akademije nauka, inženjerstva i medicine za pravednu raspodjelu vakcine protiv COVID{1}}. (National Academic Press, 2020).
8. Mehanizam dodjele za COVID-19 vakcine na sajmu Svjetske zdravstvene organizacije putem COVAX Facility. Konačna radna verzija septembar. (2020). https://www.who.int/publications/m/item/fair-allocation-mechanism-for-covid-19-vaccines-throu is-the-convex-facility
9. Xia, S., Zhang, Y., Wang, Y., Wang, H., Yang, Y., Gao, G., Tan, W., Wu, G., Xu, M., Lou, Z ., Huang, W., Xu, W., Huang, B., Wang, H., Wang, W., Zhang, W., Li, N., Xie, Z., Ding, L., You, W ., Zhao, Y., Yang, X., Liu, Y., Wang, Q., Huang, L., Yang, Y., Xu, G., Luo, B., Wang, W., Liu, P ., Guo, W. & Yang, X. Sigurnost i imunogenost inaktivirane SARS-CoV-2 vakcine, BBIBP-CorV: randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolirano ispitivanje faze 1/2. Lancet Infect. Dis. 21, 39–51 (2021). https://www.sciencedirect. com/science/article/pii/S1473309920308318.
10. Meo, S., Bukhari, I., Akram, J., Meo, A. & Klonof, D. COVID-19 vakcine: Poređenje bioloških, farmakoloških karakteristika i štetnih efekata Pfizer/BioNTech i Moderna vakcina . EUR. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 25, 1663–1669 (2021).
11. Pouwels, K. et al. Utjecaj Delta varijante na virusno opterećenje i efikasnost vakcine protiv novih infekcija SARS-CoV-2 u UK. Nat. Med. 27, 2127–2135 (2021).
12. Collie, S., Champion, J., Moultrie, H., Bekker, L. & Grey, G. Efikasnost BNT162b2 vakcine protiv omikronske varijante u Južnoj Africi. N. Engl. J. Med. 386, 494–496 (2022).
13. Zarić, G. & Brandeau, M. Optimalno ulaganje u portfolio programa prevencije HIV-a. Med. Decis. Mak. 21, 391–408 (2001).
14. Verity, R., Okell, L., Dorigatti, I., Winskill, P., Whittaker, C., Imai, N., Cuomo-Dannenburg, G., Tompson, H., Walker, P., Fu , H. et al. Procjene težine korona virusne bolesti 2019: analiza zasnovana na modelu. Lancet Infect. Dis. (2020).
15. Baker, M., Peckham, T. & Seixas, N. Procjena tereta radnika Sjedinjenih Država koji su izloženi infekciji ili bolesti: ključni faktor u suzbijanju rizika od infekcije COVID-19. PLoS One. 15, e0232452 (2020).
16. Tomas, L. et al. Prostorna heterogenost može dovesti do značajnih lokalnih varijacija u vremenu i ozbiljnosti COVID-19. Proc. Natl. Akad. Sci. 117, 24180–24187 (2020).
17. Brandeau, M., Zarić, G. & Richter, A. Alokacija resursa za kontrolu zaraznih bolesti u više nezavisnih populacija: izvan analize troškovne efikasnosti. J. Health Econ. 22, 575–598 (2003).
18. Rowthorn, R., Laxminarayan, R. & Gilligan, C. Optimalna kontrola epidemija u metapopulacijama. JR Soc. Interfejs. 6, 1135–1144 (2009).
19. Ndefo Mbah, M. & Gilligan, C. Alokacija resursa za kontrolu epidemije u metapopulacijama. PLoS One. 6, e24577 (2011).
20. Zhou, Y., Yang, K., Zhou, K. & Liang, Y. Optimalne politike vakcinacije za SIR model sa ograničenim resursima. Acta Biotheor. 62, 171–181 (2014).
21. Gersovitz, M. & Hammer, J. Ekonomska kontrola zaraznih bolesti. Econ. J. 114, 1–27 (2004).
22. Dangerfield, C., Vyska, M. & Gilligan, C. Alokacija resursa za kontrolu epidemije među više podpopulacija. Bik. Math. Biol. 81, 1731–1759 (2019).
23. Acemoglu, D., Chernozhukov, V., Werning, I. & Whinston, M. Optimalna ciljana blokada u višegrupnom SIR modelu. Am. Econ. Rev. Insights. 3, 487–502 (2021).
24. Alvarez, F., Argente, D. & Lippi, F. Jednostavan problem planiranja za COVID-19 zaključavanje, testiranje i praćenje. Am. Econ. Rev. Insights. 3, 367–82 (2021).
25. Levine-Tiefenbrun, M. et al. Inicijalni izvještaj o smanjenom opterećenju virusom SARS-CoV-2 nakon inokulacije vakcinom BNT162b2. Nat. Med. 27, 790–792 (2021).
26. Begon, M. et al. Pojašnjenje termina prijenosa u modelima domaćin-mikroparazit: brojevi, gustine i površine. Epidemiol. Zaraziti. 129, 147–153 (2002).
27. Edridge, A. et al. Zaštitni imunitet od sezonskog korona virusa je kratkotrajan. Nat. Med. 26, 1691–1693 (2020).
28. Yang, Z. et al. Modificirano SEIR i AI predviđanje trenda epidemije COVID-19 u Kini u okviru javnozdravstvenih intervencija. J. Torac. Dis. 12, 165 (2020).
29. Prem, K., Liu, Y., Russell, T., Kucharski, A., Eggo, R., Davies, N., Flasche, S., Clifford, S., Pearson, C., Munday, J. ., et al. Učinak kontrolnih strategija za smanjenje društvenog miješanja na ishode epidemije COVID-19 u Wuhanu, Kina: studija modeliranja. Lancet Public Health. (2020)
30. Bjørnstad, O., Shea, K., Krzywinski, M. & Altman, N. Te SEIRS model za dinamiku zaraznih bolesti. Nat. Metode. 17, 557–559 (2020).
31. Stutt, R., Retkute, R., Bradley, M., Gilligan, C. & Colvin, J. Okvir za modeliranje za procjenu vjerovatne efikasnosti maski za lice u kombinaciji sa 'zaključavanjem' u upravljanju COVID{{ 2}} pandemija. Proc. R. Soc. A. 476, 20200376 (2020).
32. Chen, M. et al. Uvođenje migracije stanovništva u SEIAR za modeliranje epidemije COVID-19 sa efikasnom strategijom intervencije. Inf. Fuzija. 64, 252–258 (2020).
33. Barrett, S. & Hoel, M. Optimalno iskorenjivanje bolesti. Environ. Dev. Econ. 627–652 (2007)
34. Svjetska turistička organizacija Međunarodni turizam opao za 70% jer ograničenja putovanja utiču na sve regije. (Madrid, Španija: Svjetska turistička organizacija Ujedinjenih nacija (2020). https://www.unwto.org/news/international-tourism-down-70-as-travel-restrictio ns-impact-all-regions (pristupljeno 27. oktobar 2020.).
35. Agencija za zaštitu životne sredine Koju vrednost statističkog života koristi EPA? (Vašington, DC: Agencija za zaštitu životne sredine (2020). https://www.epa.gov/environmental-economics/mortality-risk-valuation#whatvalue (pristupljeno 27. oktobra 2020).
36. Nurchis, M. et al. Utjecaj tereta COVID-19 u Italiji: Rezultati godina života prilagođenih invalidnosti (DALYs) i gubitak produktivnosti. Int. J. Environ. Res. Zdravstvo. 17, 4233 (2020).
37. Bartsch, S. et al. Potencijalni troškovi zdravstvene zaštite i korištenje resursa povezanih s COVID-19 u Sjedinjenim Državama: simulacijska procjena direktnih medicinskih troškova i korištenja resursa zdravstvene zaštite povezanih s infekcijama COVID-19 u Sjedinjenim Državama. Health Affairs. 39, 927–935 (2020).
38. Pfeferbaum, B. & North, C. Mentalno zdravlje i pandemija Covid{1}}. N. Engl. J. Med. (2020)
39. Castillo, J. et al. Dizajn tržišta za ubrzanje isporuke vakcine protiv COVID{1}}. Nauka. 371, 1107–1109 (2021).
40. Ryan, D., Toews, C., Sanchirico, J. & Armsworth, P. Implikacije troškova prilagođavanja politike za upravljanje ribarstvom. Nat. Resour. Model. 30, 74–90 (2017).
41. Kling, D., Sanchirico, J. & Wilen, J. Bioekonomija upravljanog preseljenja. J. Assoc. Environ. Resour. Econ. 3, 1023–1059 (2016).
42. Castonguay, F., Sokolow, S., De Leo, G. & Sanchirico, J. Isplativost kombinacije lijekova i tretmana iz okoliša za bolesti koje se prenose iz okoliša. Proc. R. Soc. B. 287, 20200966 (2020).
43. Ohmit, S. et al. Efikasnost vakcine protiv gripa u sezoni 2011–2012: Zaštita od svakog virusa koji cirkuliše i efekat prethodne vakcinacije na procene. Clin. Zaraziti. Dis. 58, 319–327 (2014).
44. Duijzer, L., Jaarsveld, W., Wallinga, J. & Dekker, R. Optimalna doza alokacije vakcine na više populacija. Prod. Oper. Manag. 27, 143–159 (2018).
45. Verelst, F., Kuylen, E. & Beutels, P. Indikacije za povećanje kapaciteta zdravstvene zaštite u evropskim zemljama koje se suočavaju sa eksponencijalnim porastom slučajeva korona virusa (COVID-19), mart 2020. Eurosurveillance. 25, 2000323 (2020).
46. Baker, S., Farrokhnia, R., Meyer, S., Pagel, M. & Yannelis, C. Kako potrošnja domaćinstava odgovara na epidemiju? Potrošnja tokom pandemije COVID-19 2020. Rev. Asset. Pricing Stud. 10, 834–{5}} (2020).
47. Andersen, A., Hansen, E., Johannesen, N. & Sheridan, A. Odgovori potrošača na krizu COVID-19: Dokazi iz podataka o transakcijama na bankovnom računu. Scand. J. Econ. (predstoji).
48. Vestergaard, L. et al. Višak smrtnosti od svih uzroka tokom pandemije COVID-19 u Evropi – preliminarne objedinjene procjene mreže EuroMOMO, od marta do aprila 2020. Eurosurveillance. 25, 2001214 (2020).
49. Machingaidze, S. & Wiysonge, C. Razumijevanje neodlučnosti o vakcini protiv COVID{1}}. Nat. Med. 27, 1338–1339 (2021).
50. Loembé, M. & Nkengasong, J. COVID-19 pristup vakcini u Africi: Globalna distribucija, platforme vakcina i izazovi koji su pred nama. Imunitet. 54, 1353–1362 (2021).
51. Gibbons, C. et al. Mjerenje nedovoljnog prijavljivanja i nedovoljno utvrđivanja u skupovima podataka o zaraznim bolestima: poređenje metoda. BMC javno zdravstvo. 14, 1–17 (2014).
52. Albani, V., Loria, J., Massad, E. & Zubelli, J. COVID-19 podizvještavanje i njegov uticaj na strategije vakcinacije. BMC Infect. Dis. 21, 1–13 (2021).
53. Angulo, F., Finelli, L. & Swerdlow, D. Procjena SAD SARS-CoV-2 infekcija, simptomatskih infekcija, hospitalizacija i smrti korištenjem istraživanja seroprevalencije. JAMA Netw. Otvori. 4, e2033706–e2033706 (2021).
54. Msemburi, W., Karlinsky, A., Knutson, V., Aleshin-Guendel, S., Chatterji, S. & Wakefield, J. Te Procjene SZO o višku smrtnosti povezane s pandemijom COVID-19. Priroda. 1–8 (2022).
55. Goldszmidt, R. et al. Zaštitno ponašanje protiv COVID-19 prema individualnom vakcinisanom statusu u 12 zemalja tokom pandemije. JAMA Netw. Otvori. 4, e2131137–e2131137 (2021).
56. Auld, M. & Toxvaerd, F. Veliko uvođenje Covid-19 vakcine: bihevioralni i politički odgovori. Natl. Inst. Econ. Rev.. 257, 14–35 (2021).
57. Matrajt, L. et al. Optimiziranje raspodjele vakcina za vakcine protiv COVID-19 pokazuje potencijalnu ulogu vakcinacije s jednom dozom. Nat. Commun. 12, 1–18 (2021).
58. Wiecek, W., Ahuja, A., Kremer, M., Gomes, A., Snyder, C., Tabarrok, A. & Tan, B. Može li istezanje doze vakcine smanjiti smrtnost od COVID{1}}? (Nacionalni biro za ekonomska istraživanja, 2021).
59. Hayhoe, M., Barreras, F. & Preciado, V. Multitask učenje i nelinearna optimalna kontrola epidemije COVID-19: pristup geometrijskom programiranju. Annu. Rev. Control. 52, 495–507 (2021).
60. Shea, K., Tildesley, M., Runge, M., Fonnesbeck, C. & Ferrari, M. Adaptivno upravljanje i vrijednost informacija: učenje putem intervencije u epidemiologiji. PLoS Biol. 12, e1001970 (2014).
61. Hu, B., Guo, H., Zhou, P. & Shi, Z. Karakteristike SARS-CoV-2 i COVID-19. Nat. Rev. Microbiol. 1–14 (2020).
62. Diekmann, O., Heesterbeek, J. & Metz, J. O definiciji i izračunavanju osnovnog omjera reprodukcije R0 u modelima za zarazne bolesti u heterogenim populacijama. J. Math. Biol. 28, 365–382 (1990).
63. Li, Q., Guan, X., Wu, P., Wang, X., Zhou, L., Tong, Y., Ren, R., Leung, K., Lau, E., Wong, J i ostalo Rana dinamika prijenosa u Wuhanu, Kina, nove pneumonije zaražene koronavirusom. N. Engl. J. Med. (2020)
64. Tian, H., Liu, Y., Li, Y., Wu, C., Chen, B., Kraemer, M., Li, B., Cai, J., Xu, B., Yang, Q . Istraga mjera kontrole prijenosa tokom prvih 50 dana epidemije COVID-19 u Kini. Nauka. 368, 638–642 (2020)
65. Davies, N., Klepac, P., Liu, Y. i drugi Efekti zavisni od starosti u prijenosu i kontroli epidemija COVID-19. Nat. Med. 26, 1205–1211 (2020).
66. Abdollahi, E., Champion, D., Langley, J., Galvani, A. & Moghadas, S. Vremenske procjene stope smrtnosti slučajeva od epidemija COVID-19 u Kanadi i Sjedinjenim Državama. CMAJ. (2020).
67. John, J., Koerber, F. & Schad, M. Diferencijalno diskontiranje u ekonomskoj evaluaciji zdravstvenih programa. Cost Effect. Resour. Alloc. 17, 29 (2019).
68. Sanchirico, J. & Springborn, M. Kako doći odavde: Ekološka i ekonomska dinamika pružanja usluga ekosistema. Environ. Resour. Econ. 48, 243–267 (2011).
69. Castonguay, F. & Lasserre, P. L'exploitation de ressources naturalles non renouvelables en asymétrie d'information. L'Actualité Économique. 95 (2019).
