Stalni napredak u medicinskom i interventnom liječenju moždanog udara okluzije velikih krvnih žila

Dok je pandemija bacila dugu sjenu na cijeli zdravstveni sistem 2020. godine, napredak u više aspekata medicine je nastavljen, uključujući i područje neurovaskularne medicine. Konkretno, u interventnoj neurologiji, nekoliko revolucionarnih studija unaprijedilo je ovo polje iz perspektive trijaže, neuroprotekcije, reperfuzijske terapije i javne politike. Dobro poznato vrijeme mantre je da je mozak povećao svijest o važnosti rane i efikasne trijaže i povećanog prehospitalnog donošenja odluka i angažmana pacijenata.

Click to cistanche tubulosa ekstrakt za neuroprotekciju

Nekoliko skala težine moždanog udara ima razumnu osjetljivost i specifičnost za identifikaciju okluzije velikih krvnih žila (LVO). Jedna takva skala (RACE [Rapid Arterial Occlusion Evaluation]) korištena je u ispitivanju RACECAR (Direktan prijenos u endovaskularni centar u poređenju s prijenosom u najbliži centar za moždani udar kod pacijenata s akutnim moždanim udarom sa sumnjom na okluziju velikih krvnih žila)1 za prospektivnu identifikaciju sumnjivih pacijenata sa LVO i trijažirati ih do najbližeg primarnog centra za moždani udar (PSC, davanje prioriteta intravenskoj primjeni alteplaze) naspram direktno do sveobuhvatnog centra za moždani udar (CSC, prioritet endovaskularne terapije [EVT]).

Od 1401 randomiziranog pacijenta, modificirana analiza namjere liječenja fokusirala se na 949 (67 posto) s ishemijskim moždanim udarom ili prolaznim ishemijskim napadom, od kojih je 67 posto imalo LVO. Pacijenti sa PSC su češće primali alteplazu nego pacijenti sa CSC (60 posto naspram 48 posto, P<0.001). Time from onset to thrombolysis was shorter for PSC patients (median 120 minutes versus 155 minutes, P<0.001). Conversely, more CSC than PSC patients received EVT (50% versus 41%, P=0.003) with a shorter time from onset to arterial puncture (median 214 minutes versus 270 minutes, P<0.001).

Važno je da je {{0}}dnevna modificirana Rankinova skala (mRS) bila uporediva između grupa (prilagođeni omjer šansi, 1,02 [95 posto CI, 0,8–1,2]). Ovi rezultati sugeriraju da u visoko efikasnom sistemu transfera, kao u Kataloniji sa < 1-satnim kašnjenjem u EVT između PSC u odnosu na CSC, bajpas potencijalnih pacijenata sa LVO do CSC možda neće biti od koristi. Međutim, RACECAT je uključio pacijente sa produženim vremenom transfera i dalja analiza će istražiti da li bi podgrupa, možda s kraćom vremenskom razlikom između PSC i CSC, imala koristi od direktne trijaže na CSC.

Tekuća ispitivanja se također bave ovim problemom (TRIAGE; Strategija liječenja akutnog ishemijskog moždanog udara velikih krvnih žila: dati prioritet trombolizi ili endovaskularnom liječenju; URL: https://www. Clinicaltrials.gov; Jedinstveni identifikator: NCT03542188). Nekoliko studija je istraživalo potrebu za trombolizom prije EVT. Neke opservacijske analize su izvijestile o uporedivim rezultatima kod pacijenata koji su primali EVTalone u odnosu na premošćavajuću trombolizu. Iako je meta-analiza favorizovala premošćivanje trombolize,2 razlozi za trombolizu-nepodobnost zbunjuju tumačenje.

Dvije nedavno završene studije randomizirale su pacijente koji su bili podobni za trombolizu i koji su se direktno javljali u CSC sa okluzijama proksimalne prednje cirkulacije (srednja cerebralna arterija, segment 1; unutrašnja karotidna arterija) za primanje IV trombolize praćene EVT u odnosu na samo EVT. Ispitivanje SKIP (Randomizirana studija endovaskularne terapije sa protiv intravenoznog tkivnog aktivatora plazminogena u akutnom moždanom udaru s ICA i M1 okluzijom; n=204) otkrilo je slične stope mRS rezultata 0 do 2 na 90 dana između 2 grupe (EVT: 59,4 posto naspram EVT/IV trombolize: 57,3 posto), ali nisu zadovoljile kriterije neinferiornosti.3

Ukupne intrakranijalne hemoragije bile su niže kod pacijenata liječenih samo EVT-trombolizom u odnosu na EVT/IV trombolizu (33,7 posto naspram 50,5 posto, P=0.02), ali se simptomatsko intrakranijalno krvarenje nije razlikovalo (5,9 posto naspram 7,8 posto). 11}}.78). Ispitivanje MT-DIRECT (Direktna intraarterijska trombektomija za revaskularizaciju pacijenata sa akutnim ishemijskim moždanim udarom sa okluzijom velikih krvnih žila efikasno u kineskim tercijarnim bolnicama: multicentrično randomizirano kliničko ispitivanje; n=656) zadovoljilo je neinferiorne, uobičajene kriterije omjera (1 ds ratio adjus). iako je odabrana margina neinferiornosti kritikovana kao preširoka.4 Simptomatska intracerebralna hemoragija se dogodila u 4,3 posto direktnog naspram 6,1 posto premošćavanja (P=0.30).

MR CLEAN-NO IV (Intravenski tretman praćen intraarterijskim tretmanom naspram direktnog intraarterijskog tretmana za akutni ishemijski moždani udar uzrokovan proksimalnom intrakranijalnom okluzijom; ISRCTN80619088), DIRECT-SAFE (Randomizirano ispitivanje CLEAN-Chrome-a Randomized Briging Chromo Retrol sis Sa endovaskularnim vađenjem ugruška; NCT03494920) i SWIFT-DIRECT (premošćavanje trombolize naspram direktne mehaničke trombektomije kod akutnog ishemijskog moždanog udara; NCT03192332) ispitivanja su u toku. Stope funkcionalne nezavisnosti nakon EVT ostaju u rasponu od 40 do 50 posto.

Ispitivanje ESCAPE-NA1 (sigurnost i efikasnost nerinetida [NA-1] kod subjekata koji su podvrgnuti endovaskularnoj trombektomiji zbog moždanog udara) testiralo je može li intravenski nerinski plima, navodni neuroprotektivni peptid, poboljšati ovo mjerilo kod pacijenata koji su podvrgnuti EVT {{3} } do 12 sati nakon pojave simptoma.5 Iako je sveukupno neutralna, prethodno specificirana podgrupa analiza pacijenata koji nisu kvalifikovani za alteplazu imala je značajno povećanu funkcionalnu nezavisnost s nerine plima u odnosu na placebo (59,3 posto naspram 49,8 posto).

Farmakokinetika je otkrila niže razine plime nerina kod pacijenata liječenih alteplazom, što je u skladu s pretkliničkim podacima koji pokazuju da plazmin aktiviran alteplazom razgrađuje plimu nerina. Ispitivanje ESCAPE-NEXT (efikasnost i sigurnost nerinetida kod učesnika sa akutnim ishemijskim moždanim udarom koji su podvrgnuti endovaskularnoj trombektomiji isključujući trombolizu; NCT04462536) je u toku posebno kod pacijenata sa LVO koji nisu podobni za alteplazu.

Dok većina pacijenata sa moždanim udarom koji je pogodan za IV trombolizu prima alteplazu, tenekteplaza pruža nekoliko teoretskih prednosti u odnosu na alteplazu, uključujući veću fibrinsku specifičnost, otpornost na inhibitore, duži poluživot koji dozvoljava bolusnu primjenu i potencijalno veću efikasnost. Ispitivanje EXTEND-IA TNK (Tenecteplase Versus Alteplase prije trombektomije za ishemijski moždani udar) pokazalo je veće stope rekanalizacije kod pacijenata sa LVO koji su primali 0.25 mg/kg tenekteplaze u odnosu na alteplazu,6 a EXTEND-IA TNK dio 2 je pokazao da nema prednost u povećanju doze na 0.40 mg/kg.7 Dok je tenekteplaza lijek izbora za infarkt miokarda, upotreba za ishemijski moždani udar ostaje preporuka klase 2B Američkog udruženja za srce/Američkog udruženja za moždani udar.8

Dvije nedavne meta-analize sugerirale su neinferiornost tenekteplaze u odnosu na alteplazu.9,10 Više tekućih ispitivanja istražuje dobrobit tenekteplaze, uključujući i kasni vremenski okvir (npr. TIMELESS [Tenecteplase kod pacijenata sa moždanim udarom između 4,5 i 24 sata], N7678, N. ; TWIST [Tissue Window in Stroke Trombolysis Study], NCT03181360; i ETERNAL [Produženje vremenskog okvira za tenekteplazu efektivnom reperfuzijom kod pacijenata sa okluzijom velikih krvnih sudova], NCT04454788). Prethodne randomizirane kontrolirane studije koje su pokazale korist EVT-a za LVO moždani udar prednje cirkulacije provedene su u razvijenim zemljama s visokokvalitetnom postproceduralnom njegom i rehabilitacijom.

Ispitivanje RESILIENT (Endovaskularni tretman sa StentRetrieverom i/ili tromboaspiracijom u odnosu na najbolju medicinsku terapiju u akutnom ishemijskom moždanom udaru) pokazalo je da se jaka korist trombektomije u odnosu na medicinsku terapiju za funkcionalnu neovisnost opstala u brazilskom javnom zdravstvenom sistemu (uobičajeni omjer šansi od 2,28), uz pohvalnu organizaciju cijelog sistema od prehospitalne trijaže, upisa u ispitivanje, toka rada u bolnici i nege nakon moždanog udara.11 Ispitivanje je finansirala brazilska vlada i značajno je pokazalo isplativost, što je dovelo do odobrenja trombektomije u brazilskom sistem javnog zdravlja.

Prednost EVT-a u odnosu na medicinsku terapiju kod moždanog udara posteriorne cirkulacije ostaje nedokazana. BEST ispitivanje (Endovaskularni tretman naspram standardnog medicinskog tretmana za okluziju vertebrobazilarne arterije) randomizirao je 131 pacijenta u roku od 8 sati od okluzije bazilarne arterije na EVT u odnosu na medicinsku terapiju.12 Ispitivanje je prerano zaustavljeno zbog lošeg upisa i visokog ukrštanja. U analizi namjere liječenja, stope 90-dnevnih mRS rezultata od 0 do 3 nisu bile značajno bolje u grupi EVT u odnosu na medicinsku terapiju (42 posto naspram 32 posto, P{{1{ {13}}}}.23). Međutim, u analizi po protokolu, EVT je povećao mRS skor sa 0 na 3 (44 posto naspram 25 posto; prilagođeni omjer šansi, 2,90 [95 posto CI, 1,20-7,03]).

Studija BASICS (The Basilar Artery International Cooperation Study) randomizirala je 300 pacijenta 0 do 6 sati nakon početka okluzije bazilarne arterije (blagi početni simptomi nisu uzeti u obzir pri određivanju vremena početka). EVT nije značajno poboljšao mRS skor od 0 do 3 (44,2 posto u odnosu na kontrolu 37,7 posto). Detalji ostaju neobjavljeni, uključujući stope uspješne revaskularizacije, ali se EVT pokazao djelotvornim kod pacijenata sa višom skalom moždanog udara Nacionalnog instituta za zdravlje (veća ili jednaka 10 bodova).13 Dalja analiza je neophodna da bi se razumjela uloga EVT-a u posteriornoj cirkulaciji.

Čekaju se rezultati kineskog ispitivanja BAOCHE (Kinesko endovaskularno ispitivanje okluzije bazilarne arterije; NCT02737189). Dok je bolest korona virusa 2019. (COVID-19) uvela nove izazove u liječenju moždanog udara, objavljena su brojna klinička ispitivanja koja su predstavljena sa važnim implikacijama za liječenje LVO moždanog udara, uključujući optimalnu trijažu i strategiju liječenja.

Tekuća ispitivanja će razjasniti mnoga preostala pitanja, uključujući vođenje pacijenata sa LVO i niskom skalom moždanog udara Nacionalnog instituta za zdravlje ili velikim početnim ishemijskim jezgrom, ulogu EVT-a u posteriornoj cirkulaciji, ulogu trombolize kod pacijenata koji primaju EVT u ranoj i kasnoj fazi vremenski prozori i nove terapije koje mogu poboljšati ishod kroz druge mehanizme osim reperfuzije.

mehanizam neuroprotektivnog efekta Cistanchea

Cistanche je biljka koja se tradicionalno koristi u kineskoj medicini zbog raznih zdravstvenih prednosti, uključujući neuroprotekciju. Iako tačan mehanizam neuroprotektivnog efekta Cistanchea nije u potpunosti shvaćen, nekoliko studija je istraživalo njegove potencijalne mehanizme djelovanja. Jedan predloženi mehanizam sugerira da Cistanche može djelovati kao antioksidans povećavajući aktivnost antioksidativnih enzima kao što su superoksid dismutaza (SOD) i katalaza (CAT) za smanjenje oksidativnog stresa u mozgu. Osim toga, Cistanche može povećati nivoe intracelularnih antioksidansa poput glutationa koji može pomoći u zaštiti neurona od oksidativnog oštećenja.

Drugi predloženi mehanizam se odnosi na regulaciju upale. Hronična upala je povezana s različitim neurološkim poremećajima, a pokazalo se da Cistanche posjeduje protuupalna svojstva u nekoliko studija. Može inhibirati oslobađanje proinflamatornih citokina, kao što su faktor nekroze tumora-alfa (TNF-alfa) i interleukin-1 beta (IL-1beta), koji doprinose neuroinflamaciji. Nadalje, nedavne studije su naglasile potencijal Cistanchea za promicanje neuroplastičnosti i neurogeneze. Na primjer, otkriveno je da ekstrakt cistanche povećava proizvodnju faktora rasta živaca (NGF) i aktivira put neurotrofnog faktora koji potiče iz mozga (BDNF), a oba su neophodna za neurogenezu i preživljavanje neurona.

Sve u svemu, nalazi sugeriraju da neuroprotektivni učinak Cistanchea može biti posljedica njegovih antioksidativnih, protuupalnih i neurotrofnih svojstava.

Referenca

1 Abilleira S, Pérez de la Ossa N, Jiménez X, Cardona P, Cocho D, Purroy F, Serena J, Roman LS, Urra X, Vilaró M, et al. Transfer u lokalni centar za moždani udar naspram direktnog transfera u endovaskularni centar pacijenata s akutnim moždanim udarom sa sumnjom na okluziju velikih krvnih žila na katalonskoj teritoriji (RACECAT): protokol studije klastera randomiziranog u okviru kohortnog ispitivanja. Int J Stroke. 2019;14:734–744. doi: 10.1177/1747493019852176

2. Mistry EA, Mistry AM, Nakawah MO, Chitale RV, James RF, Volpi JJ, Fusco MR. Ishodi mehaničke trombektomije sa i bez intravenske trombolize kod pacijenata sa moždanim udarom: meta-analiza. Moždani udar. 2017;48:2450– 2456. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.017320

3. Suzuki K, Kimura K, Takeuchi M, Morimoto M, Kanazawa R, Kamiya Y, Shigeta K, Ishii N, Takayama Y, Koguchi Y, et al. Randomizirana studija endovaskularne terapije s intravenoznim tkivnim aktivatorom plazminogena u odnosu na bez njega u akutnom moždanom udaru s ICA i M1 okluzijom (SKIP studija). Int J Stroke. 2019;14:752–755. doi: 10.1177/1747493019840932

4. Yang P, Zhang Y, Zhang L, Zhang Y, Treurniet KM, Chen W, Peng Y, Han H, Wang J, Wang S, et al; DIRECT-MT istražitelji. Endovaskularna trombektomija sa ili bez intravenske alteplaze u akutnom moždanom udaru. N Engl J Med. 2020;382:1981–1993. doi: 10.1056/NEJMoa2001123 5. Hill MD, Goyal M, Menon BK, Nogueira RG, McTaggart RA, Demchuk AM, Poppe AY, Buck BH, Field TS, Dowlatshahi D, et al; ESCAPE-NA1 Istražitelji. Efikasnost i sigurnost nerine tide za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara (ESCAPE-NA1): multicentrično, dvostruko slijepo, randomizirano kontrolirano ispitivanje. Lancet. 2020;395:878–887. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30258-0

6. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Dewey HM, Thijs V, et al; EXTEND-IA TNK Istražitelji. Tenekteplaza u odnosu na alteplazu prije trombektomije za ishemijski moždani udar. N Engl J Med. 2018;378:1573–1582. doi: 10.1056/NEJMoa1716405

7. Campbell BCV, Mitchell PJ, Churilov L, Yassi N, Kleinig TJ, Dowling RJ, Yan B, Bush SJ, Thijs V, Scroop R, et al; EXTEND-IA TNK 2. dio istražitelji. Utjecaj intravenske doze tenekteplaze na cerebralnu reperfuziju prije trombektomije kod pacijenata s ishemijskim moždanim udarom okluzije velikih krvnih žila: EXTEND-IA TNK dio 2 randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA. 2020;323:1257– 1265. doi: 10.1001/jama.2020.1511

8. Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J, Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B, et al. Smjernice za rano liječenje pacijenata s akutnim ishemijskim moždanim udarom: ažuriranje smjernica za rano liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara iz 2019. za 2018.: smjernica za zdravstvene radnike Američkog udruženja za srce/Američke udruge za moždani udar. Moždani udar. 2019;50:e344–e418. doi: 10.1161/STR.0000000000000211

9. Kheiri B, Osman M, Abdalla A, Haykal T, Ahmed S, Hassan M, Bachuwa G, Al Qasmi M, Bhatt DL. Tenekteplaza naspram alteplaze za liječenje akutnog ishemijskog moždanog udara: parna i mrežna meta-analiza randomiziranih kliničkih ispitivanja. J Tromboliza tromboze. 2018;46:440–450. doi: 10.1007/ s11239-018-1721-3 10. Burgos AM, Saver JL. Dokazi da tenekteplaza nije inferiorna od alteplaze za akutni ishemijski moždani udar: meta-analiza 5 randomiziranih studija. Moždani udar. 2019;50:2156–2162. doi: 10.1161/STROKEAHA.119.025080

11. Martins SO, Mont'Alverne F, Rebello LC, Abud DG, Silva GS, Lima FO, Parente BSM, Nakiri GS, Faria MB, Frudit ME, et al; RESILIENT Investigators. Trombektomija za moždani udar u javnom zdravstvenom sistemu Brazila. N Engl J Med. 2020;382:2316–2326. doi: 10.1056/ NEJMoa2000120 12. Liu X, Dai Q, Ye R, Zi W, Liu Y, Wang H, Zhu W, Ma M, Yin Q, Li M, et al; NAJBOLJI istražitelji suđenja. Endovaskularni tretman u odnosu na standardni medicinski tretman za okluziju vertebrobazilarne arterije (BEST): otvoreno, randomizirano kontrolirano ispitivanje. Lancet Neurol. 2020;19:115–122. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30395-3

13. Endovaskularna terapija ne uspijeva nadmašiti najbolju medicinsku terapiju u moždanom udaru okluzije bazilarne arterije. https://neuronewsinternational.com/basicsstudy-basilar-artery-occlusion/. Pristupljeno 3. januara 2021.

Ashutosh P. Jadhav, MD, Ph.D.; Bruce CV Campbell, MBBS, PhD