Nuklearni sirtuini i starenje imunološkog sistema

Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija

sažetak:Imuni sistem prolazi kroz velike promjene s godinama koje rezultiraju izmijenjenom imunološkom populacijom, upornom upalom i smanjenom sposobnošću za uspostavljanje efektivnih imunoloških odgovora protiv patogena i ćelija raka. Promjene u imunološkom sistemu povezane sa starenjem povezane su s drugim bolestima povezanim sa starenjem, što sugerira da podmlađivanje imunološkog sistema može pružiti izvodljiv put za poboljšanje cjelokupnog zdravlja kod starijih osoba. Sir2 porodica proteina, takođe nazvana sirtuini, široko je uključena u homeostazu genoma, ćelijski metabolizam i starenje. Sirtuini su ključni reaktori na ćelijski i stres iz okoline i, u slučaju nuklearnih sirtuina, to čine usmjeravajući odgovore na hromatin koji uključuju regulaciju ekspresije gena, retrotranspozonsku represiju, poboljšanu popravku oštećenja DNK i vjernu segregaciju hromozoma. U imunološkom sistemu, sirtuini instruiraju ćelijsku diferencijaciju od hematopoetskih prekursora i podstiču polarizaciju i aktivaciju leukocita. U hematopoetskim matičnim ćelijama sirtuini čuvaju mirovanje i stabljiku kako bi spriječili ćelijsku iscrpljenost. Regulacija proizvodnje citokina, koja u mnogim slučajevima zahtijeva regulaciju NF-KB, najbolje je okarakteriziran mehanizam pomoću kojeg sirtuini kontroliraju urođenu imunološku reaktivnost. U adaptivnom imunitetu, sirtuini pospješuju diferencijaciju podskupa T stanica kontrolirajući glavne regulatore, čime osiguravaju optimalnu ravnotežu odgovora zavisnih od pomoćnih (Th) T stanica. Sirtuini su veoma važni za regulaciju imuniteta, ali sredstva kojima oni regulišu imunosenscenciju nisu dobro shvaćena. Ovaj pregled pruža integrativni pregled promjena povezanih sa starenjem imunološkog sistema i njegovog potencijalnog odnosa s ulogom nuklearnih sirtuina u imunološkim stanicama i cjelokupnom starenju organizma. S obzirom na svojstva sirtuina protiv starenja, razumijevanje kako oni doprinose imunološkim odgovorima je od vitalne važnosti i može nam pomoći da razvijemo nove strategije za poboljšanje imunološkog učinka u organizmu koji stari.

Ključne riječi:sirtuini; epigenetika; starenje; imunološki sistem; imunološko starenje; upala

1. Uvod

Ćelijske funkcije i funkcije organizma neizbježno postaju ugrožene s godinama.bioflavonoidiSa povećanjem prosječne starosti društava, došlo je do porasta istraživačkih napora koji se ulažu u molekularnu i ćelijsku osnovu starenja. Krajnji cilj je produžiti životni vijek ili zdravlje kroz terapije ili navike koje ili odgađaju pojavu degenerativnih sindroma ili ublažavaju njihove posljedice. Godine 2013. Lopez-Otin et al. definirao devet obilježja starenja sisara iz ćelijske perspektive. To uključuje promjene u epigenomu, genomsku nestabilnost, disfunkciju mitohondrija i matičnih stanica i gubitak proteostaze[1]. Gubitak ćelijske sposobnosti kao rezultat progresivnog razvoja ovih patoloških defekata na kraju narušava funkcije organizma i očekuje se da će biti terapijski ciljani.

Molimo kliknite ovdje da saznate više

U tom kontekstu, imuni sistem je sada prepoznat kao važan pokretač procesa starenja. Na primjer, specifično brisanje faktora popravke DNK Excision Repair Cross-Complementation Group 1 (ERCC1) u hematopoetskim matičnim stanicama rezultira ne samo većim oštećenjem DNK u podtipovima imunoloških stanica, već i preranim starenjem i starenjem organizma. Nadalje, transplantacija ostarjelih splenocita u mlade miševe dovoljna je da ubrza fenotip starenja, dok transplantacija mladih splenocita u stare miševe smanjuje markere starenja u nekoliko neimunih tkiva [2].

Cistanche može protiv starenja

Uprkos ovim intrigantnim nedavnim dokazima, mehanizmi pomoću kojih starenje utiče na imunološku funkciju dugo su bili predmet interesovanja. Pravilna imunološka funkcija uvelike ovisi o usklađenom djelovanju njegovih različitih komponenti, a starenje imunoloških ćelija se opaža u gotovo svim tipovima imunoloških ćelija. Stoga, kumulativne perturbacije u fiziologiji imunog sistema na kraju smanjuju njegovu sposobnost da odgovori i na egzogene i na endogene uvrede[3]. Praktične posljedice imunosenscencije uključuju defektno čišćenje oštećenih i potencijalno štetnih stanica; istovremeno povećanje markera starenja u neimunim organima; veći rizik od razvoja raka, dijabetesa, neurodegenerativnih poremećaja, autoimunosti i drugih bolesti; i slab odgovor na infekcije i vakcine[4-6]. Jedna od glavnih manifestacija starenja urođenog imuniteta je snimanje u filmu, trajna upala niskog stupnja koja postepeno dovodi, između ostalog, do iscrpljenosti hematopoetskih matičnih stanica (HSC) i T stanica, čime se narušava imunološka funkcija.buy cistancheOsim toga, smatra se da upala olakšava nastanak bolesti ovisnih o starosti [7] Na primjer, pogoršana reaktivnost mikroglije (tip makrofaga u mozgu) povezana je s neurotoksičnošću i neurodegenerativnim bolestima [8]. Zajedno, ovi defekti u imunološkoj funkciji uvelike potkopavaju fiziologiju organizma, ističući središnju ulogu imunosenscencije u cjelokupnom procesu starenja.

Sirtuini su evolucijski očuvana porodica proteina koji sadrže enzimske aktivnosti deacetilaze i ADP-riboziltransferaze zavisne od NADt[9]. Kod sisara postoji sedam sirtuina [10], koji se mogu lokalizirati ili u jezgru, kao što je slučaj za SIRT1, SIRT6 i SIRT7, ili u mitohondrijima, kao što je slučaj sa SIRT3, SIRT4 i SIRT5.SIRT2 se uglavnom nalazi u citoplazmi, ali se veže za hromozome tokom mitoze. Sirtuini pospješuju staničnu adaptaciju na stres regulacijom epigenetike u jezgri, ćelijskog metabolizma u mitohondrijima i preslušavanja između njih. Nuklearni sirtuini regulišu funkciju hromatina kroz složene regulatorne mreže histonskih i nehistonskih supstrata. U tom smislu, regulacija epigenetskih informacija zavisna od sirtuina usko je povezana sa acetilacijom lizina (K) (ac) histona H3 i H4, uključujući H4K16ac, H3K9ac, H3K56ac, H3, H3K18ac i H3K36ac (slika 1). Važno je sirtuin -zavisna deacetilacija histona usko je povezana sa regulacijom metilacije histona (me) istih ili obližnjih lizinskih ostataka. Na primjer, SIRT1 orkestrira formiranje heterohromatina kroz deacetilaciju H3K9ac i supresor aktivacije variegacije 3-9 homologa 1 (SUV39H1) [11] čime se povećava H3K9me3, arhetipski heterokromatski znak. Tokom G2/M tranzicije, SIRT2 podržava kondenzaciju hromozoma deacetilacijom H4K16ac i istodobnim aktiviranjem proteina 7 (PR-SET7) metiltransferaze koji sadrži PR/SET domen da izazove monometilaciju H4K20 (H4K20mel) [12], sa još jednom reepigenetičkom oznakom. SIRT6 igra važnu ulogu u utišavanju gena[13], popravljanju oštećenja DNK [14] i segregaciji hromozoma [15] kroz regulaciju H3K9ac, H3K56ac i H3K18ac, respektivno, a SIRT7 funkcije u genu [16] i utišavanju retrotransposona [17] i DNK popravka oštećenja [18] deacetilacijom H3K18ac i H3K36ac. Posebno je važno napomenuti da, pod ćelijskim stresom, SIRT7 autoribozilacija dovodi do njegovog regrutovanja u hromatin kroz interakciju makro-H2Al, što rezultira adaptacijom genske transkripcije [16]. Sirtuini su sveprisutno eksprimirani proteini s važnom ulogom u brojnim tkivima [19]. Na nivou organizma, nuklearni sirtuini igraju glavnu ulogu u određivanju početka starenja i trajanja zdravlja. SIRT1, SIRT6 i SIRT7 su povezani sa dugovječnošću ljudi i glodara [20-22], a miševi koji prekomjerno eksprimiraju SIRT6 u cijelom tijelu ili SIRT1 posebno u mozgu produžavaju životni vijek [23,24]. Shodno tome, miševi sa nedostatkom Sirt1, Sirt6 i Sirt7 gena razvijaju sindrome slične progeroidima [18,25,26], a miševi s nedostatkom Sirt2-imaju povećan rizik od raka[12,27]. Sirtuini su visoko eksprimirani u imunološkim stanicama i igraju višestruku ulogu u proizvodnji citokina, upali i razvoju urođenih i adaptivnih odgovora. Ovdje razmatramo ulogu nuklearnih sirtuina u imunološkim stanicama i raspravljamo o njihovoj povezanosti sa starenjem imunološkog sistema.

2.HSCS

HSC su odgovorni za dugoročno stvaranje tipova krvnih stanica i mogu se klasificirati kao dugotrajni i kratkoročni HSC. Dugotrajni HSC (LT-HSC) su mirna populacija koja održava doživotno stvaranje krvnih ćelija. Oni se prvo diferenciraju u kratkoročne HSC (ST-HSC), koji su u stanju da rekonstituišu mijeloidni i limfoidni kompartment nekoliko nedelja (Slika 2). Tokom starenja, HSC se podvrgavaju značajnom propadanju vezanom za starenje. Intrinzične i ćelijske ekstrinzične promjene progresivno dovode do starenja HSC-a kako bi se formirao fenotip koji je sličan onom aktiviranih mladih HSC-a[28]. U stabilnom stanju, mladi HSC su mirni osim ako se ne pojave izazovi organizma, posebno infekcije, u kom slučaju dramatično mijenjaju svoj metabolizam kako bi održali masivnu de novo proizvodnju progenitora imunoloških stanica. Dakle, povećana učestalost ovih izazova s ​​godinama, zajedno s kroničnom upalom i stresorima organizma, postupno remete mirovanje HSC. Abnormalna aktivnost HSC na kraju dovodi do iscrpljenosti HSC, smanjenog kapaciteta regeneracije i mijeloidne pristranosti [29]. Nadalje, klonska hematopoeza pomaže hijerarhijski umanjiti sposobnost imunog sistema kako stari. U ostarjelim HSC-ima, defektna popravka DNK, kumulativna oštećenja DNK i stres replikacije sve više uzrokuju genomsku nestabilnost koja se može klonski naslijediti njihovim ćelijskim potomcima [30]. Dakle, starenje HSC utječe na količinu i kvalitetu progenitornih i zrelih imunoloških stanica.

Slika 2. Pregled ontogeneze imunog sistema i njegov odnos sa nuklearnom aktivnošću sirtuina. Hematopoeza počinje u koštanoj srži kroz sekvencijalnu diferencijaciju hematopoetskih matičnih ćelija (HSC) u različite progenitore imunoloških ćelija (gornji dio). Urođene imunološke ćelije potječu od zajedničkog mijeloidnog progenitora (MCP) i uključuju različite tipove imunoloških ćelija uključujući monocite (Mo), makrofage (Mϕ), eozinofile (Eos), bazofile (Baso) i neutrofile (Neu) (lijevi donji dio). Uobičajeni limfoidni progenitori (CLP) stvaraju B ćelije u koštanoj srži i T ćelije u timusu (thy) (desni donji dio). Prirodne ćelije ubice (NK), uprkos tome što imaju limfoidno poreklo, igraju važnu ulogu u urođenom imunitetu protiv tumora i ćelija inficiranih virusom. Dendritične ćelije (DC) imaju limfoidno i mijeloidno poreklo (nije prikazano na ovoj slici) i nalaze se na interfazi urođenog i adaptivnog imuniteta. Sirtuinske ikone označavaju uloge specifične za tip ćelije sirtuina. ST-HSC: kratkoročni HSC; LT-HSC: gong-term; MPP: Multipotentni progenitor. Slika kreirana sa BioRender.com.

Istovremeno, metabolička deregulacija, epigenetske promjene i gubitak mitohondrijske homeostaze ključni su obilježja starenja HSC [28,29]. Ovi defekti su međusobno jako povezani, pa je predloženo da se sirtuini nalaze na njihovom raskršću [29]. Zaista, SIRT1, SIRT2 i SIRT7 su smanjeni tokom starenja u HSC (Slike 2 i 3), a ekspresija SIRT7 je smanjena u ostarjelim iPSC-ima [31-33]. Nadalje, SIRT1 i SIRT2 ciljna histonska oznaka H4K16ac je smanjena u ostarjelim HSC [34].Nekoliko studija je izvijestilo da je SIRT1 neophodan za integritet HSC i za održavanje njihovog kapaciteta samoobnavljanja i specifikacije loze. Sirt1/HSC rekapituliraju nekoliko karakteristika ostarjelih HSC [39]. Slično onome što je uočeno tokom starenja, Sirtl/HSCs izbjegavaju mirovanje i pokazuju povećano oštećenje DNK i akumulaciju ROS. Značajno je da je aktivnost transkripcionog faktora Forkhead Box (FOXO3), koji održava sposobnost mirovanja i samoobnavljanja u HSC, pozitivno regulirana deacetilacijom SIRT1 u HSC i drugim tipovima ćelija.cistanchBrisanje SIRT1 kod odraslih miševa čini HSC mijeloidno pristranim i inducira anemiju i limfopeniju. Slično, nekoliko gena koji su obično pojačano regulirani u starim HSC pokazuju povećanu ekspresiju nakon brisanja Sirt1. Tokom starenja, broj HSC paradoksalno raste kao posljedica gubitka mirovanja, što na kraju dovodi do smanjenja regenerativnog kapaciteta HSC. Shodno tome, u odsustvu SIRT1, povećava se učestalost LSK (Linage-Sca-1 plus Kit plus, heterogena ćelijska populacija koja sadrži HSC) i LT-HSC, iako je učestalost ST-HSC nepromijenjena [39 ]. Nasuprot tome, akutna farmakološka inhibicija SIRT1 sa Sirtinolom (Tabela 1) u LSK ćelijama fetusa miša smanjuje učestalost LSK ćelija, što ukazuje da vremenski ili hronični gubitak SIRTI aktivnosti može imati različite reperkusije na biologiju HSC. U ex vivo kultivisanim LSK ćelijama, pan-sirtuin inhibitor nikotinamid (NAM) potiče diferencijaciju HSC, dok agonist sirtuina resveratrol održava stabljiku potiskivanjem diferencijacije HSC. Slično, in vitro kultivisane LSK ćelije Sirtl/ miševa pokazuju niži kapacitet samoobnavljanja kao posljedicu mehanizma koji uključuje supresiju FOXO, aktivaciju p53 i akumulaciju ROS [35].Iako je SIRT1 smanjena regulacija prijavljena u starim HSC-ovima, postoje neki suprotstavljeni nalazi u tom pogledu, tako da je to pitanje rasprave. Rimmele i saradnici su na miševima izvijestili da je ekspresija SIRT1 bila veća u LSK ćelijama nego u ćelijama ukupne koštane srži (BM), dok su ostarjeli mišji HSC eksprimirali smanjene nivoe SIRT1 [39]. Nasuprot tome, Chambers et al. nije pronašao nikakvu regulaciju transkripcije SIRT1 u vezi sa starenjem u mišjim HSC [32]. Studija koju su proveli Xu et al. nisu otkrili ni diferencijalnu ekspresiju SIRTl u LSK ćelijama ostarjelih miševa. Međutim, oni su izvijestili o zanimljivom mehanizmu kojim se nivoi proteina SIRT1 post-transkripcijski smanjuju zbog selektivne autofagne degradacije SIRT1 proteina [49].

Sirtuini su takođe uključeni u očuvanje mitohondrijalnog integriteta u HSC tokom starenja. Zaista, SIRT2 je povezan s održavanjem HSC homeostaze kod ostarjelih miševa putem supresije pirinskog domena porodice NLR koji sadrži 3 (NLRP3) inflamasom, multimerni proteinski kompleks uključen u otkrivanje molekularnih obrazaca povezanih s oštećenjem i patogenom. U ostarjelim HSC, mitohondrijalni stres može izazvati aktivaciju NLRP3, a poznato je da aberantna aktivacija inflamasoma NLRP3 dovodi do ćelijske smrti i funkcionalnog opadanja HSC tokom starenja.cistanche AustraliaDok mladi Sirt2/miševi imaju normalne HSC frekvencije s punim regenerativnim kapacitetom, HSCs su niži kod starih Sirt27 miševa. Značajno je da je SIRT2 izražen na smanjenim nivoima u ostarjelim HSC, što je povezano sa većom aktivacijom inflamasoma NLRP3, čime predstavlja vjerojatan mehanizam opadanja HSC kod ostarjelih Sirt2-/miševa [36].

SIRT6 nije direktno povezan sa HSC u kontekstu starenja, ali je poznato da je neophodan za mir i dobrobit HSC. Nedostatak SIRT6 dovodi do progeroidnog HSC fenotipa zbog epigenetske disregulacije Wnt signalizacije. Na homeostazu HSC u velikoj meri utiču Wnt ligandi i signalizacija, koji pomažu u održavanju integriteta HSC [50,51]. SIRT6 stupa u interakciju sa Wnt signalizacijskim transkripcijskim faktorom LEF1 (limfoidni pojačivač vezujući faktor 1), koji regrutuje SIRT6 za Wnt ciljne gene. Na promotorima ovih gena, SIRT6 deacetilira svoju metu H3K56ac i na taj način utišava njihovu ekspresiju.cistanche benefitsU nedostatku SIRT6, ciljni geni Wnt postaju pretjerano eksprimirani, što rezultira aberantnom proliferacijom HSC koja na kraju dovodi do iscrpljenosti HSC i smanjenog kapaciteta samoobnavljanja. Ovaj fenotip sa nedostatkom Sirt6 može se preokrenuti inhibicijom Wnt signalizacije[37].

SIRT7 je visoko eksprimiran u cijelom hematopoetskom sistemu [52]. SIRT7 nokaut miševi pokazuju progeroidni fenotip cijelog tijela [18], a Sirt7/HSC pokazuju nekoliko karakteristika ostarjelih HSC-a: gubitak mirovanja, mijeloidnu pristranost i povećanu sklonost ulasku u ćelijski ciklus kada su stimulirani citokinima ex vivo [31]. ].U HSC, SIRT potiskuje ekspresiju nekoliko gena koji kodiraju mitohondrijske ribosomske proteine ​​i transkripcione faktore direktnom interakcijom sa njihovim promotorima na način koji zavisi od nuklearnog respiratornog faktora 1 (NRF1). Ostarjele imunološke stanice pokazuju mitohondrijalnu disregulaciju, što uključuje neefikasnu mitohondrijalnu funkciju i povećanu mitohondrijalnu masu [38]Mitohondrijska disfunkcija dovodi do akumulacije pogrešno savijenih proteina i izaziva odgovor mitohondrijalnog nesavijenog proteina (mtUPR), adaptivnu reakciju koja ima za cilj obnavljanje mitohondrijalnog procesa. . Sirt7/HSC pokazuju povećanu mitohondrijalnu masu i poboljšanu bazalnu ekspresiju mtUPR gena, dok je SIRT7-opao. down (KD) ćelije pokazuju neefikasno čišćenje pogrešno savijenih proteina. Ovo sugerira da su Sirt7-h HSC podložni konstitutivnom mitohondrijskom stresu, zbog čega usvajaju fenotip ostarjelih imunoloških ćelija. Kod starijih HSC, transkripcija ribosomalne DNK (rDNK) povezana je s replikacijom i povećanim oštećenjem DNK. SIRT7 je glavni regulator transkripcije rDNK [52], koji djeluje kroz kontrolu različitih komponenti bazalne transkripcione mašinerije, ali nije poznato da li ova funkcija može igrati ulogu u proteostazi i metabolizmu kod starih HSC.

3. Urođeni imunitet

Urođeni imunitet uključuje različite tipove ćelija, uključujući prirodne ćelije ubice (NK), različite populacije makrofaga, monocite, dendritske ćelije, neutrofile, eozinofile i bazofile (Slika 2). Urođene imune ćelije potiču iz hematopoetskih matičnih ćelija u koštanoj srži i, u nekim slučajevima, direktnim samoobnavljanjem [53]. U odrasloj dobi, ćelije urođenog imuniteta nalaze se u većini naših tkiva, gdje igraju važnu ulogu u odgovoru na vanjske prijetnje i u homeostazi tkiva. Obilje, distribucija i funkcija urođenih imunoloških stanica značajno se mijenjaju sa starenjem, a dugotrajno i konstitutivno lučenje proinflamatornih citokina je važna karakteristika koja doprinosi procesu starenja. Zaista, ovo stanje kronične upale, ili upale, je tipična karakteristika imunosenscencije koja aktivno doprinosi propadanju imunoloških i neimunih tkiva [54]. Sirtuini regulišu funkciju urođenih imunih ćelija na više nivoa sa važnim implikacijama na starenje imuniteta i organizma (Slika 2). Najvećim dijelom, smanjena regulacija sirtuina u ljudskim urođenim imunološkim stanicama povezana je s proupalnim procesima, a smatra se da njihova pretjerana ekspresija štiti tkiva. Slično, nedostatak sirtuina u cijelom tijelu ili za mijeloide kod miševa rezultira razvojem različitih upalnih stanja, uključujući autoimunost, gojaznost i neurodegeneraciju [55-58].

Ovaj članak je preuzet iz Genes 2021, 12, 1856. https://doi.org/10.3390/genes12121856 https://www.mdpi.com/journal/genes