Nove terapije za Alportov sindrom

SAŽETAK

Alportov sindrom (AS) je nasljedna bolest bubrega povezana s proteinurijom, hematurijom i progresivnim zatajenjem bubrega. Karakterizira ga defektna bazalna membrana glomerula uzrokovana mutacijama u genima kolagena tipa IV COL4A3/A4/A5 koje rezultiraju defektnim lancima kolagena tipa IV 3, 4 ili 5. Alportov sindrom ima tri različita obrasca nasljeđivanja: X-vezano, autozomno i digensko. U studiji o CKD nepoznate etiologije, mutacije gena kolagena tipa IV činile su većinu slučajeva nasljednih glomerulopatija što sugerira da je AS često nedovoljno prepoznat. Prirodna istorija i prognoza kod pacijenata sa AS su varijabilni i određeni su genetikom i faktorima okoline. Trenutno ne postoje preventivne ili kurativne terapije za AS. Trenutni tretman uključuje upotrebu inhibitora renin-angiotenzin-aldosteron sistema koji usporavaju progresiju bolesti bubrega i produžavaju životni vijek. U retrospektivnim studijama utvrđeno je da ramipril odgađa početak ESKD-a i nedavno se pokazalo da je siguran i efikasan kod djece i adolescenata, podržavajući da je rano započinjanje blokade renin angiotenzin aldosteronskog sistema (RAAS) vrlo važno. Blokatori mineralokortikoidnih receptora mogu biti povoljni za pacijente koji razviju "proboj aldosterona". Dok ispitivanje DAPA-CKD ukazuje na povoljan učinak SGLT2 inhibitora na CKD nemetaboličkog porijekla, samo nekoliko pacijenata je imalo Alport u ovoj kohorti, pa se zaključci ne mogu ekstrapolirati za liječenje AS inhibitorima SGLT2. Napredak u našem razumijevanju patogeneze Alportovog sindroma kulminirao je razvojem inovativnih terapijskih pristupa koji se trenutno istražuju. Daćemo kratak pregled novih terapijskih ciljeva za sprečavanje progresije bolesti bubrega u AS. Naš pregled će uključiti bardoksolon metil, oralni aktivator NRf2; lademirsen, anti-miRNA{16}} molekul; spartanski, dvostruki receptor endotelina tipa A (ETAR) i inhibitor receptora angiotenzina 1; atrasentan, oralni selektivni ETAR inhibitor; agensi za modifikaciju lipida, uključujući induktori ATP-vezujuće kasete A1 (ABCA1) transportera efluksa holesterola, inhibitore receptora 1 diskoidinskog domena (DDR1) i blokatore osteopontina; lijek protiv malarije hidroksiklorokin; antiglikemijski lijek metformin i aktivni analog vitamina D parikalcitol. Također će se raspravljati o budućim genomskim terapijskim strategijama kao što su chaperon terapija, uređivanje genoma i terapija matičnim stanicama.

KLJUČNE RIJEČI

Alport, Alportova bolest, Alportov nefritis, Alportov nasljedni nefritis, COL4, tip IV kolagen, kolagen 4, liječenje.

Kliknite ovdje da saznate koje su prednosti Cistanchea

UVOD

Alportov sindrom (AS), koji se naziva i nasljedni nefritis, je nasljedna progresivna glomerularna bolest koja je općenito povezana sa senzorneuralnim gubitkom sluha i očnim abnormalnostima. Predstavlja strukturne anomalije i disfunkciju glomerularne bazalne membrane (GBM) uzrokovane genetskim mutacijama koje utiču na 3/4/5 lance kolagena tipa IV (1). Kolagen tipa IV je neophodan za stabilnost GBM i čini većinu ukupne mase GBM proteina. Lanci kolagena tipa IV od 1 do 6 su genetski različiti i sastavljaju se u 3 različita heterotrimera: 1 1 2, 3 4 5 i 5 5 6 (2). Kod AS, patogene varijante gena COL4A3 i COL4A4 (koji se nalaze na hromozomu 2) i COL4A5 (koji se nalazi na X hromozomu) proizvode defektne lance kolagena tipa IV 3, 4 ili 5, što ometa odgovarajuće sklapanje GBM (3, 4).

KLASIFIKACIJA

Nova klasifikaciona šema kategoriše AS u 3 različita tipa na osnovu zahvaćenih gena kolagena tipa IV koji su uključeni i načina nasleđivanja: X-vezani AS, autozomni ili digeni (Tabela 1).

Prema ovom sistemu klasifikacije, nije potrebno imati pozitivnu porodičnu anamnezu, ekstrarenalne manifestacije ili dokaze o progresivnoj bolesti bubrega da bi se postavila dijagnoza AS. Žene sa heterozigotnim varijantama COL4A5 klasifikovane su kao osobe koje imaju AS umjesto da budu označene kao "nosioci" bolesti. Smatra se da pacijenti sa izolovanom mikroskopskom hematurijom i heterozigotnim varijantama u COL4A3 ili COL4A4 imaju autosomno dominantni Alportov sindrom (ADAS), što stoga eliminiše dijagnozu nefropatije tanke bazalne membrane (TBMN) (3). Mora se priznati da je ova potonja tačka kontroverzna među stručnjacima za ovo stanje i da to nije univerzalni dogovor (5).

Genetic testing in AS is proposed for patients who have persistent dysmorphic hematuria for longer than 6 months; persistent proteinuria >0.5 g/g, porodična anamneza hematurije ili bolesti bubrega; senzorneuralni gubitak sluha s hematurijom; lentikonus, flek retinopatija ili vremensko stanjivanje retine; biopsijom dokazana fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS) ili nefrotski sindrom otporan na steroide; GBM lameliranje; hronična bolest bubrega nepoznate etiologije sa hematurijom i porodičnim IgA glomerulonefritisom. Genetsko testiranje se preporučuje i kod prvostepenih srodnika osoba sa poznatim patogenim varijantama gena COL4A3-COL4A5 (6).

Cistanche tubulosa

PREVALENCIJA

Prevalencija Alportovog sindroma uvelike varira u različitim izvještajima s procjenama u rasponu od jednog od 5,000 do jednog od 53,000 pacijenata s bubrežnom bolešću. X-vezani Alportov sindrom (XLAS) uzrokovan je mutacijama gena COL4A5 i čini 70-80 posto pacijenata sa AS. Autosomno recesivni Alportov sindrom (ARAS) uzrokovan je homozigotnim ili složenim heterozigotnim mutacijama u genima COL4A3 i COL4A4 i čini ∼5 posto pacijenata sa AS. Nedavna studija procijenila je prevalenciju predviđenih patogenih COL4A3-COL4A5 varijanti u populacijama bez bolesti bubrega. Predviđene patogene varijante COL4A5 pronađene su kod jedne od 2.320 osoba. Predviđene patogene heterozigotne varijante COL4A3 i COL4A4 zahvatile su jednu od 106 osoba, što je u skladu sa nalazom TBMN u biopsijama bubrega kod donatora bez poznate bolesti bubrega. Predviđene heterozigotne varijante patogenog jedinjenja pojavile su se u jednoj od 88,866 osoba, a digene varijante kod najmanje jedne od 44,793 osobe. Međutim, ove populacijske frekvencije predviđenih COL4A3-COL4A5 patogenih varijanti moraju se modificirati prema penetraciji bolesti pojedinačnih varijanti (7).

Prava prevalencija AS je vjerovatno potcijenjena. Nedavna studija sa Univerziteta Columbia koja je koristila genetsko testiranje za procjenu slučajeva kronične bolesti bubrega nepoznate etiologije pokazala je da Mendelove nefropatije čine 21 posto slučajeva. Monogene glomerulopatije su bile najčešće i to uglavnom uzrokovane mutacijama u genima kolagena IV koji su činili skoro jednu trećinu svih nasljednih bolesti bubrega (8).

PRIRODNA ISTORIJA I PROGNOZA

AS obuhvata raznolik fenotipski spektar sa širokim spektrom kliničkih manifestacija. Tipična histološka lezija bubrega kod pacijenta sa utvrđenim AS opisana je na elektronskom mikroskopu kao nepravilan stanjivanje i zadebljanje GBM sa lameliranim izgledom koji ima karakterističan obrazac „košara-tkanje” (9). Kada biopsija bubrega obavljena kod pacijenta sa izolovanom hematurijom pokazuje isključivo tanak GBM, predloženo je da se koriste termini "benigna porodična hematurija" ili "nefropatija tanke bazalne membrane". Međutim, ovo je pogrešna pretpostavka jer postoji sve više dokaza da su neki od ovih pacijenata u riziku od razvoja progresivne bolesti bubrega. Kod pacijenata sa AS-om, tanki GBM se također može identificirati i stoga ovaj histološki nalaz ne treba smatrati posebnim poremećajem. Tanak GBM sam po sebi nije dovoljan za procjenu prognoze u nedostatku dodatnih kliničkih, patoloških, pedigrea i genetskih podataka.

Vjerojatnost progresije bolesti bubrega kod pacijenata oboljelih od AS je promjenjiva i uglavnom je određena tipom mutacije gena. Velike delecije, besmislene mutacije i male mutacije koje utječu na okvire čitanja koje uzrokuju smanjeni ili odsutni funkcionalni protein predstavljaju visok rizik od progresije u završnu fazu bubrežne bolesti (ESKD) do 30. godine. Rizik je mali kod misensnih ili spojnih mutacija ( 10). Takođe, faktori životne sredine mogu doprineti napredovanju bolesti bubrega.

Muškarci sa XLAS-om i svi pacijenti sa ARAS-om obično razvijaju "klasične" karakteristike AS koje uključuju progresivnu bolest bubrega sa hematurijom i proteinurijom, senzorneuralnu gluvoću i očne abnormalnosti (npr. lentikonus ili makulopatiju). Iako su manje prepoznate kao tipična sindromska karakteristika, aneurizme aorte se često prepoznaju kod muškaraca sa XLAS (11).

U slučajevima XLAS-a, seks je važan prognostički faktor u pogledu progresije CKD. Među neliječenim muškarcima sa XLAS-om, oko 50 i 90 posto napreduje do ESKD do 25. odnosno 40. godine. Žene sa XLAS-om pokazuju varijabilni fenotip zbog procesa inaktivacije X hromozoma. Među ženama sa XLAS-om, oko 12 posto dostiže ESKD prije 40. godine i ovaj se udio povećava na oko 30 posto do 60. godine i 40 posto do 80. godine (10). Pacijenti sa ARAS-om često napreduju u ESKD do 40. godine bez obzira na spol (12).

Standardized Cistanche

Pacijenti sa ADAS-om pokazuju širok spektar manifestacija koje se kreću od asimptomatske do bubrežno ograničene bolesti sa mikroskopskom hematurijom ili proteinurijom i u nekim slučajevima progresijom do ESKD. Fenotip povezan s heterozigotnom mutacijom u COL4A3 ili COL4A4 može značajno varirati čak i unutar članova iste porodice, a ova varijabilnost ekspresije je vjerovatno multifaktorska. Ova nepotpuna penetracija može biti povezana s prisustvom gena modifikatora koji poboljšavaju ili pogoršavaju efekte mutacija gena kolagena tipa IV i drugih faktora kao što su visoki krvni tlak, ishrana s visokim sadržajem natrija, gojaznost i pušenje koji mogu nezavisno doprinijeti bolesti bubrega (3 , 13).

Kod pacijenata sa ADAS-om, procijenjeni rizik za ESKD je veći ili jednak 20 posto za one sa faktorima rizika za progresiju (proteinurija, FSGS, GBM zadebljanje i lamelacija, senzorneuralni gubitak sluha, genetski modifikatori) i<1% in the absence of these risk factors (3).

Procijenjeni rizik za progresiju do ESKD kod pacijenata sa digenskim AS je promjenjiv i ovisi o zahvaćenim genima: za mutacije COL4A3 i COL4A4 u trans simulaciji autosomno recesivnog nasljeđivanja rizik je do 100 posto; za mutacije COL4A3 i COL4A4 u cis simulaciji autosomno dominantnog nasljeđivanja rizik je do 20 posto, a za pogođene muškarce s mutacijama u COL4A5 i COL4A3 i COL4A4 rizik je do 100 posto (3).

Mutacije gena kolagena tipa IV su takođe povezane sa FSGS-om i treba razmotriti genetsko testiranje posebno kod pacijenata sa pozitivnom porodičnom anamnezom FSGS-a i mlađe dobi u trenutku prezentacije. Mutacije gena kolagena tipa IV otkrivene su kod 38 posto pacijenata sa porodičnim FSGS-om i 3 posto sa sporadičnim FSGS-om s više od polovine mutacija koje se pojavljuju u COL4A5. Prisustvo hematurije, gubitka sluha i GBM abnormalnosti može ukazivati ​​na mogućnost osnovne mutacije COL4 (14). U kohorti od 193 osobe iz Toronto GN registra sa pretežno sporadičnim FSGS-om koji su bili podvrgnuti sekvenciranju cijelog egzoma, genetska dijagnostička stopa je bila 11 posto, a od ovih pacijenata, 55 posto je imalo patogene varijante gena COL4 (A3/A4/A5) ( 15). Osobe sa FSGS dokazanim biopsijom koje imaju patogene varijante gena za kolagen tipa IV treba klasifikovati kao pacijente sa Alportovim sindromom. Važno je izbjegavati primjenu imunosupresivne terapije kod ovih pacijenata jer bi to bilo neučinkovito i potencijalno štetno. U skladu sa ovim zapažanjima, genetsko testiranje treba obaviti kod svih pacijenata sa FSGS dokazanim biopsijom ili nefrotskim sindromom otpornim na steroide (6).

TRANSPLANTACIJA BUBREGA

Pacijenti s Alportovim sindromom koji napreduju do ESKD općenito su odlični kandidati za transplantaciju bubrega. Preventivnu transplantaciju bubrega treba obaviti kada je to moguće. Kod pacijenata sa AS, stope preživljavanja transplantata su jednake ili bolje u poređenju sa onima koje se primećuju kod pacijenata sa drugim uzrocima ESKD. Preporučuje se da se članovi porodice koji su heterozigoti COL4A3 i COL4A4 ne razmatraju za donaciju bubrega (6). Postoje dokazi od pojedinaca sa hematurijom ili heterozigotnim patogenim varijantama COL4A3 ili COL4A4 koji su djelovali kao donatori bubrega kod kojih je tokom vremena došlo do pogoršanja funkcije bubrega ili proteinurije (16-18). Dok je razvoj anti-GBM antitijela bez kliničke manifestacije prilično čest, posttransplantacijski anti-GBM nefritis je neobična, ali moguće katastrofalna komplikacija transplantacije bubrega kod pacijenata sa AS (19).

LIJEČENJE

Trenutno ne postoji kurativni tretman za Alportov sindrom. Upotreba inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) (RAASi) je trenutni standard nege za usporavanje progresije bolesti bubrega.

Cistanche kapsule

RAAS inhibicija

Gross i kolege su 2012. objavili da je upotreba inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACEi) u skupini od 174 pacijenata sa AS (pretežno muškaraca sa XLAS) bila povezana s kasnijim početkom bubrežne nadomjesne terapije i dužim životnim vijekom u usporedbi s kohortom 109 neliječenih rođaka AS u prosječnom praćenju od više od dvije decenije. Ova korist je bila veća kod onih pacijenata koji su terapiju započeli u ranijoj fazi, posebno kod onih pacijenata koji su imali izoliranu hematuriju ili mikroalbuminuriju u vrijeme početka liječenja (20). Podaci iz Evropskog Alport registra pokazali su da je upotreba RAAS blokade kod heterozigotnih nositelja Alporta povezana sa sporijom progresijom bolesti bubrega. Prosječna starost na početku terapije bila je 28 godina, a prosječno vrijeme na terapiji je bilo 5,8 godina u ovoj analizi. Početak bubrežne nadomjesne terapije (RRT) javljao se rjeđe i značajno kasnije kod pacijenata koji su liječeni RAAS blokadom (21). Yamamura i kolege su pregledali grupu japanskih muških pacijenata sa XLAS-om sa dokazanim varijantama COL4A5 i pokazali da je renalni zaštitni efekat RAAS blokade prisutan bez obzira na tip varijante gena COL4A5 (skraćivanje naspram ne-skraćenog) (22).

Most ACE Inhibitors are currently authorized by the Food and Drug Administration (FDA) for the treatment of hypertension in adults or children ≥6 years old (23). However, the EARLY PROTECT trial showed that the use of ramipril in children with AS aged ≥2 years when there is either isolated microscopic hematuria or microalbuminuria (defined as 30– 300 mg albumin/g creatinine) is safe and effective at slowing kidney disease progression compared to placebo. Ramipril was initiated at a mean age of 8.8 ± 4.2 years. In this study, ramipril therapy reduced the risk of disease progression by almost 50%. Disease progression was defined as progression to the next disease stage according to the extent of renal damage and loss of function. These stages were defined as (0) microhematuria without microalbuminuria, (I) microalbuminuria [30–300 mg albumin/g creatinine], (II) proteinuria [>300 mg albumin/g creatinine], (III) >25 posto pada normalne funkcije bubrega (CrCl), (IV) krajnja faza bolesti bubrega. Odnos rizika od 0,51 znači 5,4 djece koja trebaju biti liječena ramiprilom 3 godine kako bi se spriječila jedna progresija bolesti kod jednog djeteta (24).

Preporuke nove kliničke prakse podržavaju ranije započinjanje ACEi kod pacijenata oboljelih od AS. Terapiju treba započeti u trenutku postavljanja dijagnoze kod muškaraca sa XLAS-om i svih pacijenata sa ARAS-om ako su stari ili jednaki 24 mjeseca. Kod žena sa XLAS i muškaraca i žena sa ADAS, terapija se može započeti na početku mikroalbuminurije (25).

Blokatori mineralokortikoidnih receptora

Nivo aldosterona u serumu ostaje povišen kod nekih pacijenata liječenih ACEi i/ili ARB-ovima, što je fenomen poznat kao „proboj aldosterona“ koji je povezan s hipertrofijom lijeve komore i većim stopama albuminurije (26). Rubel i kolege su procijenili da li istovremena primjena spironolaktona uz ramipril kod COL4 3 -/− miševa nudi bilo kakvu dodatnu korist u poređenju sa monoterapijom ramiprilom. Dvostruka terapija rezultirala je sporijim napredovanjem bolesti bubrega i smanjenom proteinurije i fibroze. Međutim, preživljavanje se nije promijenilo. Ovo je vjerovatno posljedica prerane smrti od nuspojava dvostruke terapije kao što je hiperkalemija (27). Efekti spironolaktona kod ljudi se procjenjuju u opservacionom kliničkom ispitivanju [NCT02378805] (28). Uočeni povoljni ishodi finerenona blokatora nesteroidnih mineralokortikoidnih receptora na odlaganje progresije CKD kod pacijenata sa dijabetesnom bubrežnom bolešću (DKD) (29, 30) ukazuju na potrebu testiranja njegove efikasnosti kod nedijabetičke CKD.

INHIBITORI KOTRANSPORTERA NATRIJUM-GLUKOZE{1}} (SGLT2I)

SGLT2i blocks renal glucose absorption in the proximal convoluted tubule which promotes glucosuria and lowers blood glucose. These drugs have nephroprotective properties which are independent of glycemic control and are thought to be mediated by glucose-induced osmotic diuresis and concomitant natriuresis leading to afferent arteriole vasoconstriction and a reduction in intraglomerular pressure and reduction in albuminuria (31). There is extensive evidence about the benefit of these drugs to slow the progression of CKD of diabetic and non-diabetic origin (32, 33). In a cohort of 5 pediatric patients with Alport syndrome (mean age 10.4 years) with an eGFR >60 ml/min/1,73 m2 upotreba dapagliflozina se dobro podnosila i rezultirala je smanjenjem proteinurije za 22 posto za 12 sedmica (34).

Kod dijabetičkih štakora, SGLT2i je također smanjio srčanu akumulaciju toksičnih lipida i unos slobodnih masnih kiselina (35). Kod pacijenata sa nealkoholnom masnom bolešću jetre i dijabetes melitusom tipa 2 (T2DM) upotreba SGLT2i smanjila je masnoću jetre i poboljšala nivoe ALT (36). Stoga je moguće zamisliti da je nefroprotektivni učinak SGLT2i također posredovan smanjenjem bubrežne lipotoksičnosti, za koju smo otkrili da je patogenetski u eksperimentalnom AS (37). Dok ispitivanje DAPA-CKD ukazuje na povoljan učinak inhibitora SGLT2 u CKD nemetaboličkog porijekla, broj pacijenata sa Alportovim sindromom uključenih u ovu kohortu bio je nizak, pa se zaključci ne mogu ekstrapolirati za ovu populaciju u ovom trenutku. Međutim, treba istražiti efikasnost SGTL2 inhibitora u liječenju AS (38).

Cistanche prah

DISKUSIJA

Alportov sindrom je česta nasljedna bubrežna bolest za koju trenutno ne postoji lijek. Konvencionalno liječenje ima za cilj usporavanje progresije zatajenja bubrega korištenjem RAASi. Razvoj lijekova u AS je trenutno u toku s ciljevima lijekova u različitim fazama bolesti. Eksperimentalni lijekovi mogu ciljati na izmijenjenu funkciju GBM ili interakciju između GBM s podocitima i endotelnim stanicama. Drugi novi lijekovi ciljaju na ozljede tubularnih stanica ili na upalu i fibrozu uočene u kasnim stadijumima bolesti. Usmjeravanje na defektne kolagene lance u ranoj fazi bolesti putem genske terapije mogao bi biti terapijski pristup s najvećim potencijalom za poništavanje ovog poremećaja. Napredak u istraživanju inovativnih terapijskih pristupa za ovo stanje je uzbudljiv i može donijeti nadu milionima pogođenih pacijenata.

Kako Cistanchis poboljšava funkciju bubrega

Cistanches, takođe poznat kao Rou Cong Rong u kineskoj medicini, je vrsta biljke koja se vekovima koristi kao lek za mnoge bolesti. Jedna od najznačajnijih prednosti Cistanchesa je njihova sposobnost da poboljšaju funkciju bubrega.

Prvo, cistanci sadrže fitokemikalije kao što su ehinakozid i akteozid za koje je dokazano da imaju pozitivan učinak na bubrege. Ovi spojevi posjeduju antioksidativna i protuupalna svojstva koja pomažu u smanjenju upale i oksidativnog stresa u bubrezima. Ovo pomaže u zaštiti stanica bubrega od oštećenja i poboljšava funkciju bubrega.

Drugo, Cistanches takođe potiče protok krvi i cirkulaciju u bubrezima. Ovo je važno jer pravilan protok krvi osigurava da bubrezi primaju vitalne hranjive tvari i kisik potreban za optimalno funkcioniranje. Kada je protok krvi u bubrezima otežan, to može dovesti do hronične bolesti bubrega i drugih stanja koja utiču na bubrege.

Uz to, cistanches se tradicionalno koristi za liječenje nedostataka bubrega, kao što su nizak nivo energije, često mokrenje i bol u donjem dijelu leđa. Pokazalo se da ova biljka tonizira bubrege i daje hranu neophodnu za pravilno funkcioniranje.

Zaključno, Cistanches je odličan prirodni lijek za poboljšanje funkcije bubrega. Svojim protuupalnim i antioksidativnim svojstvima pomaže u zaštiti bubrega i potiče pravilan protok krvi. To je sigurna i efikasna biljka koju svako može koristiti za održavanje zdravlja svojih bubrega.

REFERENCE

1. Warady BA, Agarwal R, Bangalore S, Chapman A, Levin A, Stenvinkel P, et al. Klasifikacija i upravljanje Alportovim sindromom. Kidney Med. (2020) 2:639–49. doi 10.1016/j.xkme.2020.05.014

2. Suh JH, Miner JH. Bazalna membrana glomerula je barijera albuminu. Nat Rev Nephrol. (2013) 9:470–7. doi 10.1038/nrneph.2013.109

3. Kashtan CE, Ding J, Garosi G, Heidet L, Massella L, Nakanishi K, et al. Alportov sindrom: jedinstvena klasifikacija genetskih poremećaja kolagena iv 345: radna grupa za klasifikaciju sindroma Alport. Kidney Int. (2018) 93:1045–51. doi 10.1016/j.kint.2017.12.018

4. Adam J, Connor TM, Wood K, Lewis D, Naik R, Gale DP, et al. Genetsko testiranje može riješiti dijagnostičku konfuziju kod Alportovog sindroma. Clin Kidney J. (2014) 7:197–200. doi: 10.1093/ckj/sft144

5. Savige J. Da li treba dijagnosticirati autosomno dominantni Alportov sindrom kada postoji patogena heterozigotna COL4A3 ili COL4A4 varijanta? Kidney Int Rep. (2018) 3:1239–41. doi 10.1016/j.ekir.2018.08.002

6. Savige J, Lipska-Zietkiewicz BS, Watson E, Hertz JM, Deltas C, Mari F, et al. Smjernice za genetsko testiranje i liječenje Alportovog sindroma. Clin J Am Soc Nephrol. (2021) 20:CJN.04230321. doi: 10.2215/CJN.04230321

7. Gibson J, Fieldhouse R, Chan MMY, Sadeghi-Alavijeh O, Burnett L, Izzi V, et al. Genomics England Research Consortium. procjene prevalencije predviđenih patogenih COL4A3-COL4A5 varijanti u bazi podataka sekvenciranja populacije i njihove implikacije na Alportov sindrom. J Am Soc Nephrol. (2021). 32:2273–90. doi: 10.1681/ASN.2020071065

8. Hays T, Groopman EE, Gharavi AG. Genetsko testiranje na bolest bubrega nepoznate etiologije. Kidney Int. (2020) 98:590–600. doi 10.1016/j.kint.2020.03.031

9. Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, Alpers CE. AJKD atlas bubrežne patologije: Alportov sindrom. Am J Kidney Dis. (2016) 68:e15–6. doi 10.1053/j.ajkd.2016.08.002

10. Jais JP, Knebelmann B, Giatras I, De Marchi M, Rizzoni G, Renieri A, et al. X-vezani Alportov sindrom: prirodna istorija i korelacije genotip-fenotip kod djevojčica i žena koje pripadaju 195 porodica: studija "usklađena akcija s Alportovim sindromom u europskoj zajednici". J Am Soc Nephrol. (2003) 14:2603–10. doi 10.1097/01.ASN.0000090034.71205.74

11. Kashtan CE, Segal Y, Flinter F, Makanjuola D, Gan JS, Watnick T. Abnormalnosti aorte kod muškaraca s Alportovim sindromom. Transplantacija Nephrol Dial. (2010) 25:3554–60. doi: 10.1093/ndt/gfq271

12. Storey H, Savige J, Sivakumar V, Abbs S, Flinter FA. COL4A3/COL4A4 mutacije i karakteristike kod osoba sa autosomno recesivnim Alportovim sindromom. J Am Soc Nephrol. (2013) 24:1945–54. doi: 10.1681/ASN.2012100985

13. Furlano M, Martínez V, Pybus M, Arce Y, Crespí J, Venegas MDP, et al. Kliničke i genetske karakteristike autosomno dominantnog Alportovog sindroma: kohortna studija. Am J Kidney Dis. (2021) 78:560–70.e1. doi 10.1053/j.ajkd.2021.02.326

14. Gast C, Pengelly RJ, Lyon M, Bunyan DJ, Seaby EG, Graham N, et al. Mutacije kolagena (COL4A) su najčešće mutacije koje su u osnovi fokalne segmentne glomeruloskleroze odraslih. Transplantacija Nephrol Dial. (2016) 31:961–70. doi: 10.1093/ndt/gfv325

15. Yao T, Udwan K, John R, Rana A, Haghighi A, Xu L, et al. Integracija genetskog testiranja i patologije za dijagnozu odraslih sa FSGS. Clin J Am Soc Nephrol. (2019) 14:213–23. doi: 10.2215/CJN.08750718

16. Petzold F, Bachmann A, Bergmann C, Helmchen U, Halbritter J. Retrospektivna genetska analiza ilustruje spektar autosomnog Alportovog sindroma u slučaju transplantacije bubrega od živog donora. BMC Nephrol. (2019) 20:340. doi: 10.1186/s12882-019-1523-7

17. Gross O, Weber M, Fries JW, Müller GA. Transplantacija bubrega od živog donora od rođaka sa blagim urinarnim abnormalnostima kod Alportovog sindroma: dugoročni rizik, korist i ishod. Transplantacija Nephrol Dial. (2009) 24:1626–30. doi: 10.1093/ndt/gfn635

18. Choi C, Ahn S, Min SK, Ha J, Ahn C, Kim Y, et al. Srednjoročni ishod transplantacije bubrega od donora s nefropatijom tanke bazalne membrane. Transplantacija. (2018) 102:e180–e4. doi: 10.1097/TP.0000000000002089

19. Kashtan CE. Transplantacija bubrega kod pacijenata s Alportovim sindromom: odabir pacijenata, ishodi i procjena donora. Int J Nephrol Renovasc Dis. (2018) 11:267–270. doi: 10.2147/IJNRD.S150539

20. Gross O, Licht C, Anders HJ, Hoppe B, Beck B, Tönshoff B, et al. Rana inhibicija enzima koji konvertuje angiotenzin kod Alportovog sindroma odgađa zatajenje bubrega i produžava očekivani životni vijek. Kidney Int. (2012) 81:494–501. doi 10.1038/ki.2011.407

21. Temme J, Peters F, Lange K, Pirson Y, Heidet L, Torra R, et al. Incidencija zatajenja bubrega i nefroprotekcije inhibicijom RAAS-a kod heterozigotnih nosilaca X-hromozomskih i autosomno recesivnih Alport mutacija. Kidney Int. (2012) 81:779–83. doi 10.1038/ki.2011.452

22. Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, Omori T, Sakakibara N, Aoto Y, et al. Korelacije genotip-fenotip utiču na odgovor na lekove koji ciljaju angiotenzin kod japanskih pacijenata sa muškim X-vezanim Alportovim sindromom. Kidney Int. (2020) 98:1605–14. doi 10.1016/j.kint.2020.06.038

23. Chu PY, Campbell MJ, Miller SG, Hill KD. Antihipertenzivni lijekovi u djece i adolescenata. World J Cardiol. (2014) 6:234–44. doi: 10.4330/wjc.v6.i5.234

24. Gross O, Tönshoff B, Weber LT, Pape L, Latta K, et al. Multicentrično, randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 sa otvorenim poređenjem ukazuje na sigurnost i efikasnost nefroprotektivne terapije ramiprilom kod djece sa Alportovim sindromom. Kidney Int. (2020) 97:1275– 86. doi 10.1016/j.kint.2019.12.015

25. Kashtan CE, Gross O. Preporuke kliničke prakse za dijagnozu i liječenje Alportovog sindroma kod djece, adolescenata i mladih odraslih – ažuriranje za (2020). Pediatr Nephrol. (2021) 36:711– 9. doi: 10.1007/s00467-020-04819-6

26. Bomback AS, Klemmer PJ. Incidencija i implikacije proboja aldosterona. Nat Clin Pract Nephrol. (2007) 3:486–92. doi: 10.1038/ncpneph0575

27. Rubel D, Zhang Y, Sowa N, Girgert R, Gross O. Organoprotektivni efekti spironolaktona na vrhu terapije ramiprilom u modelu miša za Alportov sindrom. J Clin Med. (2021) 10:2958. doi: 10.3390/jcm10132958

28. Evropski registar Alport Therapy. Evropska inicijativa za odgađanje zatajenja bubrega kod Alportovog sindroma. Bethesda, MD: Nacionalna medicinska biblioteka (2015). Dostupno na mreži na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02378805

29. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, et al. Utjecaj finerenona na ishode kronične bubrežne bolesti kod dijabetesa tipa 2. N Engl J Med. (2020). 383:2219-29. doi: 10.1056/NEJMoa2025845

30. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al. Kardiovaskularni događaji s finerenonom kod bolesti bubrega i dijabetesa tipa 2. N Engl J Med. (2021) 385:2252–63. doi: 10.1056/NEJMoa2110956

31. Vallon V. Mehanizmi i terapeutski potencijal inhibitora SGLT2 kod dijabetes melitusa. Annu Rev Med. (2015) 66:255–70. doi: 10.1146/annurev-med-051013-110046

32. Perković V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, et al. Kanagliflozin i renalni ishodi kod dijabetesa tipa 2 i nefropatije. N Engl J Med. (2019) 380:2295–306. doi: 10.1056/NEJMoa1811744

33. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, et al. Dapagliflozin u bolesnika s kroničnom bolešću bubrega. N Engl J Med. (2020). 383:1436–46. doi: 10.1056/NEJMoa2024816

34. Liu J, Cui J, Fang X, Chen J, Yan W, Shen Q, et al. Efikasnost i sigurnost dapagliflozina u djece s nasljednom proteinurskom bolešću bubrega: pilot studija. Kidney Int Rep. (2021) 7:638–41. doi 10.1016/j.ekir.2021.12.019

35. Aragón-Herrera A, Feijóo-Bandín S, Otero Santiago M, Barral L, Campos-Toimil M, Gil-Longo J, et al. Empagliflozin smanjuje nivoe CD36 i kardiotoksičnih lipida dok poboljšava autofagiju u srcima Zucker dijabetičkih masnih štakora. Biochem Pharmacol. (2019) 170:113677. doi 10.1016/j.bcp.2019.113677

36. Kuchay MS, Krishan S, Mishra SK, Farooqui KJ, Singh MK, Wasir JS, et al. Učinak empagliflozina na masnoću u jetri kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i nealkoholnom masnom bolešću jetre: randomizirano kontrolirano ispitivanje (E-LIFT Trial). Diabetes Care. (2018) 41:1801–8. doi: 10.2337/dc18-0165

37. Wright MB, Varona Santos J, Kemmer C, Maugeais C, Carralot JP, Roever S, et al. Jedinjenja koja ciljaju na OSBPL7 povećavaju efluks holesterola ovisan o ABCA1-očuvanju funkcije bubrega u dva modela bolesti bubrega. Nat Commun. (2021) 12:4662. doi: 10.1038/s41467-021-24890-3

38. Mabillard H, Sayer JA. SGLT2 inhibitori - potencijalni tretman za Alportov sindrom. Clin Sci (Lond). (2020) 134:379–88. doi: 10.1042/CS20191276

39. Torra R, Furlano M. Nove terapijske opcije za Alportov sindrom. Transplantacija Nephrol Dial. (2019) 34:1272–9. doi: 10.1093/ndt/gfz131

40. Wardyn JD, Ponsford AH, Sanderson CM. Disekcija molekularnog unakrsnog razgovora između Nrf2 i NF-κB puteva odgovora. Biochem Soc Trans. (2015) 43:621–6. doi: 10.1042/BST20150014

41. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H, et al. Nrf2 potiskuje inflamatorni odgovor makrofaga blokiranjem transkripcije proinflamatornih citokina. Nat Commun. (2016) 7:11624. doi: 10.1038/ncomms11624

42. Wong ET, Tergaonkar V. Uloge NF-kappaB u zdravlju i bolesti: mehanizmi i terapeutski potencijal. Clin Sci (Lond). (2009) 116:451–65. doi: 10.1042/CS200 80502

43. Baker RG, Hayden MS, Ghosh S. NF-κB, inflamacija i metabolička bolest. Cell Metab. (2011) 13:11-22. doi 10.1016/j.cmet.2010. 12.008

44. Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, Grossman EB, et al. Bardoksolon metil i funkcija bubrega u CKD s dijabetesom tipa 2. N Engl J Med. (2011) 365:327–36. doi: 10.1056/NEJMoa1105351

45. de Zeeuw D, Akizawa T, Audhya P, Bakris GL, Chin M, Christ-Schmidt H, et al. Bardoksolon metil kod dijabetesa tipa 2 i kronične bolesti bubrega 4. faze. N Engl J Med. (2013) 369: 2492-503. doi: 10.1056/NEJMoa1306033

46. ​​Chertow GM, Appel G, Andreoli S, Bangalore S, Block G, Chapman A, et al. Dizajn studije i osnovne karakteristike kardinalnog ispitivanja: studija faze 3 bardoksolon metila kod pacijenata sa Alportovim sindromom. Am J Nephrol. (2021) 52:180–9. doi: 10.1159/000513777

47. Christopher AF, Kaur RP, Kaur G, Kaur A, Gupta V, Bansal P. Terapeutika mikroRNA: otkrivanje novih ciljeva i razvoj specifične terapije. Perspect Clin Res. (2016) 7:68–74. doi: 10.4103/2229-3485.179431

48. Rupaimoole R, Slack FJ. Terapeutika mikroRNA: ka novoj eri u liječenju raka i drugih bolesti. Nat Rev Drug Discov. (2017) 16:203–22. doi 10.1038/nr.2016.246

49. Gomez IG, MacKenna DA, Johnson BG, Kaimal V, Roach AM, Ren S, et al. Anti-microRNA-21 oligonukleotidi sprečavaju napredovanje Alport nefropatije stimulišući metaboličke puteve. J Clin Invest. (2015) 125:141–56. doi: 10.1172/JCI75852

50. Guo J, Song W, Boulanger J, Xu EY, Wang F, Zhang Y, et al. Disregulirana ekspresija mikroRNA-21 i gena povezanih sa bolešću kod ljudskih pacijenata i mišji model Alportovog sindroma. Hum Gene Ther. (2019) 30:865– 881. doi 10.1089/hum.2018.205

51. Lademirsenova studija (SAR339375) kod pacijenata sa Alportovim sindromom (HERA). Bethesda, MD: Nacionalna medicinska biblioteka (2016). Dostupno na mreži na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02855268 (pristupljeno 10. februara 2022.).

52. Dominic C, Brianna D, Duane D, Daniel M, Gina S, Jared H, Get al. Dvostruki ETAR/ATR1 blokator spartan usporava bubrežnu bolest, produžava životni vijek i ublažava gubitak sluha kod Alport miševa: poređenje s losartanom. Transplantacija nefrolne dijalize. (2020) 35:33. doi: 10.1093/ndt/gfaa140.MO033

53. Studija liječenja Sparsentanom u pedijatriji s proteinskim glomerularnim bolestima. Bethesda, MD: Nacionalna medicinska biblioteka (2021). Dostupno na mreži na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05003986 (pristupljeno 7. marta 2022.).

54. Trachtman H, Nelson P, Adler S, Campbell KN, Chaudhuri A, Derebail VK, et al. DUET: Studija faze 2 koja procjenjuje sigurnost efikasnosti spartana kod pacijenata sa FSGS. J Am Soc Nephrol. (2018). 29:2745- 54. doi 10.1681/ASN.2018010091

55. Komers R, Diva U, Inrig JK, Loewen A, Trachtman H, Rote WE. Dizajn studije faze 3 Sparsentan vs. Irbesartan (DUPLEX) studije kod pacijenata sa fokalnom segmentnom glomerulosklerozom. Kidney Int Rep. (2020) 5:494–502. doi 10.1016/j.ekir.2019.12.017

56. de Zeeuw D, Coll B, Andres D, Brennan JJ, Tang H, Houser M, et al. Antagonist endotelina atrasentan snižava rezidualnu albuminuriju kod pacijenata sa dijabetičkom nefropatijom tipa 2. J Am Soc Nephrol. (2014) 25:1083–93. doi: 10.1681/ASN.2013080830

57. Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL, Bakris G, Correa-Rotter R, Hou FF, et al. Atrasentan i bubrežni događaji kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i kroničnom bubrežnom bolešću (SONAR): dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano ispitivanje. Lancet. (2019) 393:1937–47. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30772-X

58. Atrasentan u bolesnika s proteinskim glomerularnim bolestima. Bethesda, MD: Nacionalna medicinska biblioteka (2020). Dostupno na mreži: https://clinicaltrials. gov/ct2/show/NCT04573920

59. Frida E, Børge GN, Marianne B. Porodična hiperholesterolemija i rizik od bolesti perifernih arterija i hronične bolesti bubrega. J Clinic Endocrinol Metabol. (2018) 103:4491–500. doi: 10.1210/JC.{7}}

60. Herman-Edelstein M, Scherzer P, Tobar A, Levi M, Gafter U. Izmijenjeni metabolizam lipida u bubregu i bubrežna akumulacija lipida u humanoj dijabetičkoj nefropatiji. J Lipid Res. (2014) 55:561–72. doi: 10.1194/jlr.P040501

61. Merscher-Gomez S, Guzman J, Pedigo CE, Lehto M, Aguillon-Prada R, Mendez A, et al. Ciklodekstrin štiti podocite kod dijabetesne bolesti bubrega. Dijabetes. (2013) 62:3817–27. doi: 10.2337/db13-0399

62. Pedigo CE, Ducasa GM, Leclercq F, Sloan A, Mitrofanova A, Hashmi T, et al. Lokalni TNF uzrokuje NFATc1-zavisnu povredu podocita posredovanu holesterolom. J Clin Invest. (2016) 126:3336–50. doi: 10.1172/JCI85939

63. Wang Z, Jiang T, Li J, Proctor G, McManaman JL, Lucia S, et al. Regulacija renalnog metabolizma lipida, akumulacije lipida i glomeruloskleroze kod FVBdb/db miševa s dijabetesom tipa 2. Dijabetes. (2005) 54:2328–35. doi: 10.2337/diabetes.54.8.2328

64. Kang HM, Ahn SH, Choi P, Ko YA, Han SH, Chinga F, et al. Defektna oksidacija masnih kiselina u epitelnim stanicama bubrežnih tubula ima ključnu ulogu u razvoju fibroze bubrega. Nat Med. (2015) 21:37–46. do: 10.1038/nm.3762

65. Ge M, Merscher S, Fornoni A. Upotreba agensa za modificiranje lipida za liječenje glomerularnih bolesti. J Pers Med. (2021) 11:820. doi: 10.3390/jpm11080820

66. Jin-Ju K, Sydney S, Wilbon A. Lipotoksičnost podocita u CKD. Bubreg. (2021) 2:755–62. doi: 10.34067/KID.0006152020

67. Fornoni A, Merscher S, Kopp JB. Lipidna biologija podocita – nove perspektive nude nove mogućnosti. Nat Rev Nephrol. (2014) 10:379–88. doi 10.1038/nrneph.2014.87

68. Unger RH, Clark GO, Scherer PE, Orci L. Lipidna homeostaza, lipotoksičnost i metabolički sindrom. Biochim Biophys Acta. (2010) 1801:209–14. doi: 10.1016/j.bbalip.2009.10.006

69. Kim JJ, David JM, Wilbon SS, Santos JV, Patel DM, Ahmad A, et al. Aktivacija receptora 1 diskoidinskog domena povezuje ekstracelularni matriks sa lipotoksičnošću podocita kod Alportovog sindroma. EBioMed. (2021) 63:103162. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.103162

70. Mitrofanova A, Molina J, Varona Santos J, Guzman J, Morales XA, Ducasa GM, et al. Hidroksipropil- -ciklodekstrin štiti od bolesti bubrega kod eksperimentalnog Alportovog sindroma i fokalne segmentne glomeruloskleroze. Kidney Int. (2018) 94:1151–59. doi 10.1016/j.kint.2018.06.031

71. Liu X, Ducasa GM, Mallela SK, Kim JJ, Molina J, Mitrofanova A, et al. Sterol-O-aciltransferaza-1 ima ulogu u bolestima bubrega povezanih sa dijabetesom i Alportovim sindromom. Kidney Int. (2020) 98:1275–85. do: 10.1016/j.kint.2020.06.040

72. Merscher, S, Pedigo C, Mendez A. Metabolizam, energija i biologija lipida u podocitu – povreda glomerula posredovana ćelijskim holesterolom. Front Endocrinol. (2014) 5:169. doi 10.3389/fend.2014.00169

73. Ducasa GM, Mitrofanova A, Fornoni A. Preslušavanje između lipida i mitohondrija kod dijabetesne bolesti bubrega. Curr Diab Rep. (2019) 19:144. doi: 10.1007/s11892-019-1263-x

74. Ding W, Yousefi K, Goncalves S, Goldstein BJ, Sabater AL, Kloosterboer A, et al. Nedostatak osteopontina poboljšava Alpor patologiju sprečavanjem tubularnog metaboličkog deficita. JCI Insight. (2018) 3:e94818. do: 10.1172/jci.insight.94818

75. Ducasa GM, Mitrofanova A, Mallela SK, Liu X, Molina J, et al. Nedostatak ATP-bindin kasete A1 uzrokuje mitohondrijalnu disfunkciju podocita uzrokovanu kardiolipinom. J Clin Invest. (2019) 129:3387–400. doi: 10.1172/JCI125316

76. (KDIGO) Radna grupa za CKD. KDIGO vodič za kliničku praksu za upravljanje lipidima kod kronične bolesti bubrega. Bubreg Inter Suppl. (2013) 3:271–9. Dostupno na mreži na: https://kdigo.org/wp-content/uploads/2017/02/KDIGO- 2013-Lipids-Guideline-English.pdf

77. Esmeijer K, Dekkers OM, de Fijter JW, Dekker FW, Hoogeveen EK. Utjecaj različitih vrsta statina na smanjenje funkcije bubrega i proteinuriju: mrežna meta-analiza. Naučna Republika (2019) 9:16632. doi: 10,1038/s41598-019-53064-x

78. Koepke ML, Weber M, Schulze-Lohoff E, Beirowski B, Segerer S, Gross O. Nefroprotektivni efekat inhibitora HMG-CoA-reduktaze cerivastatina u mišjem modelu progresivne renalne fibroze kod Alportovog sindroma. Transplantacija Nephrol Dial. (2007) 22:1062–9. doi: 10.1093/ndt/gfl810

79. Crumling MA, King KA, Duncan RK. Ciklodekstrini i jatrogeni gubitak sluha: novi lijekovi sa značajnim rizikom. Neurosci prednje ćelije. (2017) 11:355. do: 10.3389/ograda.2017.00355

80. Gross O, Beirowski B, Koepke ML, Kuck J, Reiner M, Addicks K, et al. Preventivna terapija ramiprilom odgađa zatajenje bubrega i smanjuje renalnu fibrozu kod COL4A3-nokaut miševa s Alportovim sindromom. Kidney Int. (2003) 63:438– 46. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00779.x

81. Gross O, Schulze-Lohoff E, Koepke ML, Beirowski B, Addicks K, Bloch W, et al. Antifibrotski, nefroprotektivni potencijal ACE inhibitora naspram AT1 antagonista u mišjem modelu renalne fibroze. Transplantacija Nephrol Dial. (2004) 19:1716–23. doi: 10.1093/ndt/gfh219

82. Gross O, Girgert R, Beirowski B, Kretzler M, Kang HG, Kruegel J, et al. Gubitak kolagen-receptora DDR1 odgađa renalnu fibrozu kod nasljedne bolesti kolagena tipa IV. Matrix Biol. (2010) 29:346–56. doi: 10.1016/j.matbio.2010.03.002

83. Richter H, Satz AL, Bedoucha M, Buettelmann B, Petersen AC, Harmeier A, et al. Inhibitor ddr1 koji potiče od DNK kodirane biblioteke sprečava fibrozu i gubitak funkcije bubrega u genetskom mišjem modelu Alporttovog sindroma. ACS Chem Biol. (2019) 14:37–49. doi: 10.1021/acschembio.8b00866

84. Sodek J, Ganss B, McKee MD. Osteopontin. Crit Rev Oral Biol Med. (2000) 11:279–303. doi: 10.1177/10454411000110030101

85. Li J, Yousefi K, Ding W, Singh J, Shehadeh LA. Osteopontin RNA aptamer može spriječiti i preokrenuti srčanu insuficijenciju uzrokovanu preopterećenjem. Cardiovasc Res. (2017) 113:633–43. doi: 10.1093/cvr/cvx016

86. Lorenzen J, Shah R, Biser A, Staicu SA, Niranjan T, Garcia AM, et al. Uloga osteopontina u nastanku albuminurije. J Am Soc Nephrol. (2008) 19:884-90. doi: 10.1681/ASN.2007040486

87. Schrezenmeier E, Dörner T. Mehanizmi djelovanja hidroksihlorokina i hlorokina: implikacije za reumatologiju. Nat Rev Rheumatol. (2020) 16:155–66. doi: 10,1038/s41584-020-0372-x

88. Liu LJ, Yang YZ, Shi SF, Bao YF, Yang C, Zhu SN, et al. Učinci hidroksihlorokina na proteinuriju kod IgA nefropatije: randomizirano kontrolirano ispitivanje. Am J Kidney Dis. (2019) 74:15–22. doi 10.1053/j.ajkd.2019.01.026

89. Yang Yz, Chen P, Liu LJ, Cai, Shi SF, Chen YQ, et al. Poređenje efekata tretmana hidroksihlorokinom i kortikosteroidima na proteinuriju kod IgA nefropatije: studija slučaj-kontrola. BMC Nephrol. (2019) 20:297. doi: 10.1186/s12882-019-1488-6

90. Studija hidroksihlorokina kod pacijenata sa X-vezanim Alportovim sindromom u Kini (CHXLAS). Bethesda, MD: Nacionalna medicinska biblioteka (2021). Dostupno na mreži na: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04937907

91. Omachi K, Kaseda S, Yokota T, Kamura M, Teramoto K, Kuwazuru J, et al. Metformin ublažava težinu eksperimentalnog Alportovog sindroma. Naučna Republika (2021) 11:7053. doi: 10.1038/s41598-021-86109-1

92. Teng M, Wolf M, Lowrie E, Ofsthun N, Lazarus JM, Thadhani R. Preživljavanje pacijenata koji su na hemodijalizi sa terapijom parikalcitolom ili kalcitriolom. N Engl J Med. (2003) 349:446–56. doi: 10.1056/NEJMoa022536

93. Fryer RM, Rakestraw PA, Nakane M, Dixon D, Banfor PN, Koch KA, et al. Diferencijalna inhibicija ekspresije mRNA renina parikalcitolom i kalcitriolom kod C57/BL6 miševa. Nephron Physiol. (2007) 106:p76–81. doi: 10.1159/000104875

94. Rubel D, Stock J, Ciner A, Hiller H, Girgert R, Müller GA, et al. Antifibrotični, nefroprotektivni efekti parikalcitola naspram kalcitriola na vrhu terapije ACE inhibitorima u modelu miša s nokautiranjem COL4A3 za progresivnu renalnu fibrozu. Transplantacija Nephrol Dial. (2014) 29:1012–9. doi: 10.1093/ndt/gft434

95. Germain DP, Hughes DA, Nicholls K, Bichet DG, Giugliani R, Wilcox WR, et al. Liječenje Fabryeve bolesti farmakološkim šaperon migalastatom. N Engl J Med. (2016) 375:545–55. doi: 10.1056/NEJMoa1510198

96. Bekheirnia MR, Reed B, Gregory MC, McFann K, Shamshirsaz AA, Masoumi A, et al. Korelacija genotip-fenotip kod X-vezanog Alportovog sindroma. J Am Soc Nephrol. (2010) 21:876–83. doi: 10.1681/ASN.2009070784

97. Savige J, Storey H, Il Cheong H, Gyung Kang H, Park E, Hilbert P, et al. X-povezan i autosomno recesivni Alportov sindrom: karakteristike patogenih varijanti i dalje korelacije genotip-fenotip. PLoS One. (2016) 11:e0161802. doi: 10.1371/journal.pone.0161802

98. Zhang Y, Böckhaus J, Wang F, Wang S, Rubel D, Gross O, et al. Korelacije genotip-fenotip i nefroprotektivni efekti inhibicije RAAS kod pacijenata sa autosomno recesivnim Alportovim sindromom. Pediatr Nephrol. (2021) 36:2719–30. doi: 10.1007/s00467-021-05040-9

99. Wang D, Mohammad M, Wang Y, Tan R, Murray LS, Ricardo S, et al. Hemijski šaperon, PBAa, smanjuje stres i autofagiju i povećava ekspresiju kolagena iv 5 u fibroblastima kulture muškaraca s x-vezanim Alporttovim sindromom i missense mutacijama. Kidney Int Rep. (2017) 2:739–48. doi: 10.1016/j.ekir.2017. 03.004

100. Jones FE, Murray LS, McNeilly S, Dean A, Aman A, Lu Y, et al. 4- Natrijum fenil butirna kiselina ima i efikasnost i kontraindikativno dejstvo u liječenju bolesti Col4a1. Hum Mol Genet. (2019) 28:628–38. doi: 10.1093/hmg/ddy369

101. Li H, Yang Y, Hong W, Huang M, Wu M, Zhao X. Primjena tehnologije za uređivanje genoma u ciljanoj terapiji ljudskih bolesti: mehanizmi, napredak, i izgledi. Signal Transduct Target Ther. (2020) 5:1. doi: 10.1038/s41392-019-0089-y

102. Cox D, Platt R, Zhang, F. Terapijsko uređivanje genoma: izgledi i izazovi. Nat Med. (2015) 21:121–31. do: 10.1038/nm.3793

103. Luther DC, Lee YW, Nagaraj H, Scaletti F, Rotello VM. Pristup isporuci CRISPR/Cas9 terapeutika in vivo: napredak i izazovi. Expert Opin Drug Deliv. (2018) 15:905–13. doi: 10.1080/17425247.2018.1517746

104. Quinlan D, Catherine R. Genetska osnova poremećaja kolagena tipa IV bubrega. CJASN. (2021) 16:1101–9. doi: 10.2215/CJN.19171220

105. WareJoncas Z, Campbell JM, Martínez-Gálvez G, Gendron WAC, Barry MA, Harris PC, et al. Tehnologija preciznog uređivanja gena i primjena u nefrologiji. Nat Rev Nephrol. (2018) 14:663–77. doi: 10,1038/s41581-018-0047-x

106. Daga S, Donati F, Capitani K, Croci K, Tita R, Giliberti A, et al. Nove granice za izlječenje Alportovog sindroma: uređivanje gena COL4A3 i COL4A5 u stanicama podocitne loze. Eur J Hum Genet. (2020) 28:480– 90. doi: 10.1038/s41431-019-0537-8

107. Lin X, Suh JH, Go G, Miner JH. Izvodljivost popravljanja defekata bazalne membrane glomerula kod Alportovog sindroma. J Am Soc Nephrol. (2014) 25:687–92. doi: 10.1681/ASN.2013070798

108. Funk SD, Bayer RH, Miner JH. Ekspresija kolagena tipa IV- 3 specifična za endotelne ćelije ne spašava Alportov sindrom kod Col4a3−/− miševa. Am J Physiol Renal Physiol. (2019) 316: F830–7. doi: 10.1152/ajprenal.00556.2018

109. Heikkilä P, Tibell A, Morita T, Chen Y, Wu G, Sado Y, et al. Adenovirusom posredovan transfer cDN lanca kolagena alfa5 tipa IV u bubreg svinja in vivo: taloženje proteina u bazalnu membranu glomerula. Gene Ther. (2001) 8:882–90. doi: 10.1038/sj.gt.33 01342

110. Petropoulos S, Edsgärd D, Reinius B, Deng Q, Panula SP, Codeluppi S, et al. Jednoćelijska RNA-Seq otkriva liniju i dinamiku x hromozoma u ljudskim preimplantacijskim embrionima. Cell. (2016) 167:285. Greška za: ćeliju. (2016). 165:1012-26. doi 10.1016/j.cell.2016.03.023

111. Kuebler B, Aran B, Miquel-Serra L, Muñoz Y, Ars E, Bullich G, et al. Pluripotentne matične ćelije izazvane bez integracije, izvedene od pacijenta sa autosomno recesivnim Alportovim sindromom (ARAS). Stem Cell Res. (2017) 25:1– 5. doi 10.1016/j.scr.2017.08.021

112. Sugimoto H, Mundel TM, Sund M, Xie L, Cosgrove D, Kalluri R. Matične ćelije izvedene iz koštane srži popravljaju defekte kolagena bazalne membrane i preokrenu genetsku bolest bubrega. Proc Natl Acad Sci US A. (2006) 103:7321–6. doi: 10.1073/pnas.0601436103

113. Moschidou D, Corcelli M, Hau KL, Ekwalla VJ, Behmoaras JV, De Coppi P, et al. Ljudske horionske matične stanice: diferencijacija podocita i potencijal za liječenje Alportovog sindroma. Matične ćelije Dev. (2016) 25:395–404. doi 10.1089/scd.2015.0305

114. Ninichuk V, Gross O, Segerer S, Hoffmann R, Radomska E, Buchstaller A, et al. Multipotentne mezenhimske matične ćelije smanjuju intersticijalnu fibrozu, ali ne odlažu napredovanje hronične bolesti bubrega kod miševa sa nedostatkom kolagena4A3-. Kidney Int. (2006) 70:121–9. doi: 10.1038/sj.ki.5001521

Efren Chavez 1, Huanly Rodriguez 1, Yelena Drexler 1 i Alessia Fornoni 1,2

1 Katz Family Division of Nefrology and Hypertension, Department of Medicine, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, Sjedinjene Američke Države,

2 Peggy i Harold Katz Family Drug Discovery Center, University of Miami Miller School of Medicine, Miami, FL, Sjedinjene Američke Države