Novi cilj za poboljšanje tranzicije AKI-CKD
Jul 12, 2023
Akutna ozljeda bubrega (AKI) je česta komplikacija kod mnogih hospitaliziranih pacijenata i povezana je s visokim morbiditetom i mortalitetom. Preživjeli od akutne ozljede bubrega često razviju kroničnu bubrežnu bolest (CKD) zbog nepovratnog gubitka tubularnih ćelija tokom akutne faze AKI i njihovog trajnog gubitka nakon toga. Pojačani adaptivni metabolizam preostalih tubularnih stanica utječe na puteve odgovora na stres, potiče tubulointersticijsku upalu i fibrozu, i na kraju potiče smrt stanica tubula, odnosno napredovanje CKD. Tubulointersticijska hipoksija je obilježje tranzicije AKI-CKD u kontekstu povećanog metabolizma preostalih tubularnih stanica, budući da ove stanice smanjuju broj, ozljede i remodeliranje bubrega dovode do mikrovaskularne disfunkcije i smanjenja.
Click to cistanche herba za bolest bubrega
Grupna kutija visoke pokretljivosti 1 (HMGB1) je nuklearni protein. Kada je acetiliran, HMGB1 se može translocirati u citoplazmu kako bi regulisao ćelijske aktivnosti. Tokom nekroze ili oslobađanja neutrofilnih ekstracelularnih zamki, HMGB1 može doći do ekstracelularnog prostora i inducirati proupalne efekte preko CXCR4 kao hemokin ili kao molekularni uzorak povezan sa oštećenjem (DAMP). Više studija je dokumentovalo ulogu HMGB1 kao DAMP u modelima akutne povrede tkiva, uključujući bubreg. Međutim, različite intracelularne i ekstracelularne uloge HMGB1 ostaju nejasne. Da bi istražio kako HMGB1 učestvuje u AKI u bubrežnim tubularnim epitelnim ćelijama, u martu 2023., tim Hans-Joachima Andersa sa Univerziteta u Minhenu u Nemačkoj objavio je rad pod naslovom „Tubular Epithelial Cell HMGB1 Promoviše AKI-CKD Transition by Sensitizing Cells Cycling Tubular Oksidativnom stresu: Obrazloženje ciljanja HMGB1 tijekom oporavka AKI-a", koristeći epitelne stanice bubrežnih tubulara za specifično izbacivanje Hmgb1 miševa i niz HMGB1 antagonista, otkrio je da unutarćelijski HMGB1 smanjuje oporavak tubularnih stanica kao odgovor na produženu stimulaciju. , što ukazuje da je intracelularni HMGB1 potencijalna meta za promicanje remodeliranja bubrega i poboljšanje dugoročne prognoze kod AKI.
Prvo, da bi odredili ekspresiju HMGB1 u normalnom bubregu, autori su analizirali skup podataka sekvenciranja jednojezgrene RNK i otkrili da je u normalnom bubrezima miševa i ljudi HMGB1 široko eksprimiran u tubularnim epitelnim stanicama, mezenhimalnim stanicama i podocitima, Takođe je izražen u makrofagima i u manjoj meri u endotelnim ćelijama. Kod miševa sa ishemijsko-reperfuzijskom ozljedom (IRI), HMGB1 je rano reguliran (4 h i 12 h) i vratio se na blizu bazalne nivoe 48 h nakon ozljede. Analiza jednoćelijskih podataka sekvenciranja RNK ćelija u urinu kritično bolesnih pacijenata sa AKI otkrila je sveprisutnu ekspresiju HMGB1. Dakle, HMGB1 je eksprimiran u više tipova ćelija prije i tokom početka AKI (slika 1).
Slika 1 Ekspresija HMGB1 u bubrezima miša i ljudi
Prethodne studije koje su koristile HMGB1-neutralizirajuća antitijela ili inhibitore HMGB1 pokazale su da ekstracelularni HMGB1 ima proinflamatornu ulogu u akutnoj i subakutnoj fazi nakon AKI. Neutralizirajuća antitijela ciljaju samo na ekstracelularni HMGB1, dok antagonisti malih molekula kao što su glicirizinska kiselina (Gly) i etil piruvat (EP) također ciljaju intracelularni HMGB1. Nakon AKI, nivoi HMGB1 u plazmi su rano dostigli vrhunac, a zatim opali. Međutim, nivoi HMGB1 u plazmi ostali su viši od normalnog 30. dana, što je u skladu sa kontinuiranom smrću ćelija u bubrezima. Gly je smanjio brzinu glomerularne filtracije (GFR) i obnovio bubrežnu funkciju 4. dana, ali nije značajno smanjio nivoe HMGB1 u krvi. 30. dana nakon reperfuzije, Gly tretman je rezultirao boljom popravkom proksimalnih tubula i značajno smanjenim rezultatom oštećenja bubrega. EP predtretman je takođe vratio GFR 4. dana i trajao do 30. dana, uz značajno smanjenje nivoa HMGB1 u krvi. Osim toga, EP je također rezultirao boljom popravkom proksimalnih i distalnih tubula i smanjenim rezultatom oštećenja bubrega. Međutim, nijedan tretman nije uticao na početne nivoe GFR. Uzeti zajedno, renoprotektivni efekti Gly i EP prate ranu fazu povrede (slika 2).
Slika 2 Inhibitori HMGB1 Gly i EP mogu inhibirati tranziciju AKI-CKD
Da bi istražili ulogu HMGB1 u tubularnim epitelnim ćelijama, autori su konstruisali Pax8-Cre; Hmgb1fl/fl miševi, koji mogu izazvati nokaut Hmbg1 specifičan za tubularne ćelije nakon završetka razvoja i rasta mišjeg bubrega. U poređenju sa kontrolnim miševima Hmgb1fl/fl, autori nisu pronašli očigledne abnormalnosti u bubrežnoj funkciji i histologiji nakon Hmbg1-specifičnog nokauta. Dalje istražujući efekat Hmgb1-specifičnog nokauta na AKI-CKD tranziciju, autori su otkrili da Pax8-Cre; Hmgb1fl/fl miševi nisu imali značajnu razliku u ranom nivou povrede 7 dana nakon AKI u poređenju sa Hmgb1fl/fl miševima, ali je GFR počeo da se oporavlja nakon 7 dana. 30. dana nakon reperfuzije, Pax8-Cre; Hmgb1fl/fl miševi nisu imali značajnu razliku u težini obje strane bubrega, proksimalni tubul se bolje oporavio, depozicija intersticijalnog matriksa je značajno smanjena, a ekspresija Ngal-a je smanjena. Ovi rezultati sugeriraju da tubularni HMGB1 promoviše AKI-CKD tranziciju pod upornom renalnom hipoksijom (slika 3).
Slika 3 Nokautiranje HMGB1 u bubrežnim tubularnim epitelnim stanicama inhibira AKI-CKD tranziciju
Kako bi istražili učinak intracelularnog HMGB1 na preživljavanje primarnih tubularnih stanica pod ishemijskim stresom, autori su simulirali akutnu ozljedu izolacijom tubularnih stanica, izložili stanice H2O2 24 h kako bi simulirali kontinuirani oksidativni stres nakon ozljede i otkrili da u rana faza ozljede Delecija HMGB1 nije imala značajan utjecaj na otpornost stanica na stres, ali Hmgb1 nokaut ćelije su pokazale veću otpornost na produženi oksidativni stres. Osim toga, autori su također otkrili da gubitak ili inhibicija intracelularne funkcije HMGB1 ima zaštitni učinak na bubrege kroz nokaut Hmgb1 ili Gly/EP u kombinaciji s HMGB1 neutralizirajućim antitijelom 2G7. Ovi rezultati sugeriraju da HMGB1 čini tubularne epitelne stanice ranjivijim na oksidativni stres putem mehanizama koji nisu DAMP funkcije ekstracelularnog HMGB1 tokom rane nekroinflamatorne faze AKI. HMGB1 potiče AKI-CKD tranziciju koja se javlja u kasnoj/subakutnoj fazi AKI, kada mali dio tubularnih epitelnih ćelija proliferira i popravlja oštećene tubularne ćelije. Osim prije tretmana, postoperativna primjena inhibitora HGMB1 također je poboljšala tranziciju AKI-CKD (slika 4).
Slika 4 HMGB1 utječe na osjetljivost tubularnih stanica na produženi oksidativni stres
U ovom radu, autori su istraživali ulogu HMGB1 u AKI-CKD koristeći Hmgb1 tubular-specifičan nokaut mišji model i mišje primarne ćelije, i otkrili da HMGB1 povećava osjetljivost tubularnih epitelnih stanica na kontinuirani oksidativni stres, kako bi promovirao transformaciju AKI-CKD, sugerirajući da se HMGB1 može koristiti kao meta za liječenje transformacije AKI-CKD, i potvrdio učinak poboljšanja HMGB1 inhibitora na transformaciju AKI-CKD. Međutim, specifičan mehanizam pomoću kojeg HMGB1 igra ovu ulogu je još uvijek nejasan, a potrebna su daljnja istraživanja kako bi se bolje ciljala terapija.
Kako Cistanche liječi bolest bubrega?
Cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje različitih zdravstvenih stanja, uključujući i bubrežnu bolest. Dobija se od osušenih stabljika Cistanche deserticola, biljke porijeklom iz pustinja Kine i Mongolije. Glavne aktivne komponente cistanchea su feniletanoidni glikozidi, ehinakozid i akteozid, za koje je utvrđeno da imaju blagotvoran učinak na zdravlje bubrega.
Bolest bubrega, također poznata kao bubrežna bolest, odnosi se na stanje u kojem bubrezi ne funkcionišu kako treba. To može rezultirati nakupljanjem otpadnih proizvoda i toksina u tijelu, što dovodi do različitih simptoma i komplikacija. Cistanche može pomoći u liječenju bolesti bubrega kroz nekoliko mehanizama.
Prvo, utvrđeno je da cistanche ima diuretička svojstva, što znači da može povećati proizvodnju urina i pomoći u uklanjanju otpadnih tvari iz tijela. To može pomoći u smanjenju opterećenja bubrega i spriječiti nakupljanje toksina. Promovirajući diurezu, cistanche također može pomoći u smanjenju visokog krvnog tlaka, uobičajene komplikacije bolesti bubrega.
Štoviše, pokazalo se da cistanche ima antioksidativno djelovanje. Oksidativni stres, uzrokovan neravnotežom između proizvodnje slobodnih radikala i antioksidativne odbrane tijela, igra ključnu ulogu u napredovanju bolesti bubrega. Pomažu u neutralizaciji slobodnih radikala i smanjenju oksidativnog stresa, čime štite bubrege od oštećenja. Feniletanoid glikozidi koji se nalaze u cistanche bili su posebno efikasni u uklanjanju slobodnih radikala i inhibiranju peroksidacije lipida.
Osim toga, utvrđeno je da cistanche ima protuupalno djelovanje. Upala je još jedan ključni faktor u razvoju i napredovanju bolesti bubrega. Protuupalna svojstva Cistanchea pomažu u smanjenju proizvodnje proinflamatornih citokina i inhibiraju aktivaciju obaveznih puteva upale, čime se ublažava upala u bubrezima.
Nadalje, dokazano je da cistanche ima imunomodulatorno djelovanje. Kod bolesti bubrega, imunološki sistem može biti disreguliran, što dovodi do prekomjerne upale i oštećenja tkiva. Cistanche pomaže u regulaciji imunološkog odgovora modulacijom proizvodnje i aktivnosti imunoloških stanica, kao što su T ćelije i makrofagi. Ova imunološka regulacija pomaže u smanjenju upale i sprječavanju daljnjeg oštećenja bubrega.
Štaviše, utvrđeno je da cistanche poboljšava funkciju bubrega promicanjem regeneracije bubrežnih cijevi sa stanicama. Epitelne ćelije bubrežnih tubula igraju ključnu ulogu u filtraciji i reapsorpciji otpadnih produkata i elektrolita. Kod bolesti bubrega, ove stanice mogu biti oštećene, što dovodi do oštećenja bubrežne funkcije. Cistancheova sposobnost da promoviše regeneraciju ovih stanica pomaže u obnavljanju pravilne bubrežne funkcije i poboljšanju cjelokupnog zdravlja bubrega.
Pored ovih direktnih efekata na bubrege, utvrđeno je da cistanche ima blagotvorno dejstvo na druge organe i sisteme u telu. Ovaj holistički pristup zdravlju posebno je važan kod bolesti bubrega, jer to stanje često pogađa više organa i sistema. Pokazalo se da che ima zaštitne efekte na jetru, srce i krvne sudove, koji su obično zahvaćeni bolešću bubrega. Promovirajući zdravlje ovih organa, cistanche pomaže poboljšanju cjelokupne funkcije bubrega i sprječavanju daljnjih komplikacija.
Zaključno, cistanche je tradicionalni kineski biljni lijek koji se stoljećima koristi za liječenje bolesti bubrega. Njegove aktivne komponente imaju diuretičko, antioksidativno, protuupalno, imunomodulatorno i regenerativno djelovanje, koje pomažu poboljšanju funkcije bubrega i štite bubrege od daljnjeg oštećenja. , cistanche ima blagotvoran učinak na druge organe i sisteme, što ga čini holističkim pristupom liječenju bolesti bubrega.
