Novi uvidi u imunološke funkcije podocita: uloga komplementa

Abstract

Podociti su diferencirane epitelne stanice koje igraju bitnu ulogu u osiguravanju normalne funkcije barijere glomerularne filtracije (GFB). Osim adhezivnih svojstava u održavanju integriteta filtracijske barijere, imaju i druge funkcije, kao što su sinteza komponenti bazalne membrane glomerula (GBM), proizvodnja vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), oslobađanje upalnih proteina, i ekspresija komponenti komplementa. Oni također učestvuju u glomerularnom preslušavanju kroz višestruke signalne puteve, uključujući endotelin-1, VEGF, transformirajući faktor rasta (TGF), koštani morfogenetski protein 7 (BMP-7), latentni transformirajući faktor rasta koji vezuje protein 1 (LTBP1) i ekstracelularne vezikule. Sve veća literatura sugerira da podociti dijele mnoga svojstva urođenog i adaptivnog imuniteta, podržavajući multifunkcionalnu ulogu u osiguravanju zdravog glomerula. Kao posljedica toga, smatra se da je disfunkcija "imunih podocita" uključena u patogenezu nekoliko glomerularnih bolesti, koje se nazivaju "podocitopatije". Više faktora kao što su mehanički, oksidativni i/ili imunološki stresori mogu izazvati ozljede stanica.

Prednosti cistanche tubulosa- jača imunološki sistem

Sistem komplementa, kao dio urođenog i adaptivnog imuniteta, također može definirati oštećenje podocita pomoću nekoliko mehanizama, kao što su stvaranje reaktivnih vrsta kisika (ROS), proizvodnja citokina i stres endoplazmatskog retikuluma, što u konačnici utiče na integritet citoskeleta, s naknadnim odvajanje podocita od GBM i početak proteinurije. Zanimljivo je da je pronađeno da su podociti i izvor i meta komplementom posredovanih povreda. Podociti eksprimiraju proteine ​​komplementa koji doprinose lokalnoj aktivaciji komplementa. Istovremeno se oslanjaju na nekoliko zaštitnih mehanizama kako bi izbjegli ovu štetu. Podociti eksprimiraju faktor komplementa H (CFH), jedan od glavnih regulatora kaskade komplementa, kao i regulatore komplementa vezane za membranu poput CD46 ili proteina membranskog kofaktora (MCP), CD55 ili faktora ubrzanja raspada (DAF) i CD59 ili defensin. Dalji mehanizmi, poput autofagije ili endocitoze zasnovane na aktinu, također su uključeni kako bi se osigurala homeostaza podocita i zaštita od ozljeda. Ovaj pregled će pružiti pregled imunoloških funkcija podocita i njihovog odgovora na imunološki posredovane ozljede, fokusirajući se na patogenu vezu između komplementa i oštećenja podocita.

Prednosti suplementa cistanche-povećavaju imunitet

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Tražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Ključne riječi Podocit, Komplement, Imuni sistem

Pozadina

Podociti su visoko specijalizovane epitelne ćelije glomerula i predstavljaju glavnu komponentu GFB [1]. Imaju složenu arhitekturu uključujući veliko ćelijsko tijelo okrenuto prema urinarnom prostoru i interdigitalnu mrežu ekstenzija (primarni i sekundarni procesi) koji završavaju kao (tercijarni) procesi stopala na GBM [2]. Normalnu funkciju podocita garantuje sofisticirani aktinski citoskelet, uglavnom lokalizovan unutar procesa stopala [3]. Podocite karakterizira vrlo složena arhitektura regulirana višestrukim proteinima, grupiranim u dvije glavne strukture podocita: prorezana dijafragma (SD) i fokalne adhezije (FA). SD je jedinstvena visoko specijalizovana stanica-ćelija spoj između dva procesa stopala podocita (slika 1), uključujući ključne proteine ​​poput nefrina, podocina ili sinaptopodina [4, 5]. SD predstavlja ne samo barijeru selektivnu na veličinu koja sprečava filtraciju velikih makromolekula, već i signalnu platformu sa kritičnim funkcijama, kao što je regulacija aktinskog citoskeleta i iniciranje signalnih puteva za modulaciju plastičnosti procesa stopala [6]. FA su složene strukture koje su u stanju da povežu aktinski citoskelet procesa stopala sa GBM, zahvaljujući dvije glavne molekularne komponente: integrini i GTPaze. Osim što doprinose GFB-u, podociti igraju važne funkcije kao što su sinteza i popravak GBM-a (zajedno sa endotelnim ćelijama), proizvodnja VEGF-a i faktora rasta koji potiče od trombocita (PDGF) [6–9]. Štaviše, sve veća literatura sugerira da podociti imaju mnoge funkcije u urođenom i adaptivnom imunološkom sistemu [10-13]. Oni eksprimiraju citokinske i hemokinske receptore kako bi odgovorili na različite rastvorljive medijatore. Također su u stanju sintetizirati inflamatorne medijatore, kao što je interleukin-1 (IL-1), koji mogu doprinijeti lokalnoj upali. Dokazi u literaturi ukazuju na moguću ulogu i u adaptivnom imunološkom sistemu, jer ćelije koje predstavljaju antigen (APC) iniciraju specifične T-ćelijske odgovore, poput dendritičkih ćelija ili makrofaga [14, 15]. Nadalje, podociti eksprimiraju nekoliko komponenti komplementa, kao što su receptor komplementa tip 1 (CR1) i tip 2 (CR2) i regulatori komplementa poput CD46, CD55 ili CD59, i mogu lokalno proizvoditi proteine ​​komplementa, uključujući komponentu komplementa 3 (C3) i CFH [16–18]. Ipak, uloga komponenti komplementa koje eksprimiraju ili luče podociti u regulaciji lokalne reakcije komplementa nije u potpunosti shvaćena. Povreda podocita uključena je u patofiziologiju nekoliko glomerularnih bolesti, kao što su glomerulonefritis imunokompleksa, bolest minimalnih promjena (MCD), fokalna segmentalna glomeruloskleroza (FSGS) i kolapsirajuća glomerulopatija [19, 20], a dokazi iz literature sugeriraju da komplement sistem može biti primarno ili sekundarno uključen u oštećenje podocita [21–23].

Slika 1 Glavne komponente prorezane dijafragme i unakrsnog razgovora podocit-endotelne ćelije u zdravim naspram oštećenih podocita. Prorezana dijafragma podocita, bazalna membrana glomerula (GBM) i endotelne ćelije su glavne komponente barijere glomerularne filtracije. Brisanje/odvajanje podocita, sekundarno mehaničkim, oksidativnim i/ili imunološkim okidačima, karakterizira gubitak integriteta dijafragme mulja, narušavanje aktinskog citoskeleta i fokalne adhezije, te prekid fiziološkog međusobnog povezivanja podocita i endotelnih stanica (unakrsni razgovor ). Skraćenice: GBM, bazalna membrana glomerula; Ang, angiopoetin; ANGPTL, protein sličan angiopoetinu; IGF, faktor rasta sličan insulinu; IGFBP-rP1, inzulinu sličan faktor rasta koji vezuje protein vezan za protein 1; ET-1, endotelin-1; HGF, faktor rasta hepatocita; IL-1, interleukin{16}}; NO, dušikov oksid; TNF-a, faktor nekroze tumora-a; VEGF, faktor rasta vaskularnog endotela

Imunološki podocit: urođene i adaptivne funkcije

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Sve veći broj dokaza sugerira da podociti igraju ulogu u urođenom imunološkom odgovoru zbog njihove ekspresije receptora sličnih Tollu (TLR), posebno TLR4, podtipa koji može prepoznati bakterijski lipopolisaharid (LPS). Ti receptori su pojačano regulirani u životinjskim modelima krioglobulinemičnog membranoproliferativnog glomerulonefritisa i mogli bi posredovati u oštećenju glomerula modulacijom ekspresije hemokina [12]. TLR se nalaze na površini ćelije ili intracelularno i mogu se eksprimirati različitim tipovima ćelija, kao što su dendritske ćelije, makrofagi i monociti, fibroblasti, B i T ćelije, te endotelne i epitelne ćelije. Oni igraju bitnu ulogu u prepoznavanju molekularnih obrazaca povezanih s patogenom; posebno, TLR na površini ćelije mogu uglavnom prepoznati komponente mikrobne membrane kao što su LPS, lipidi i proteini, dok unutarćelijski TLR uglavnom prepoznaju nukleinske kiseline iz bakterija i virusa [24]. Osim toga, TLR se mogu aktivirati endogenim ligandima koji se oslobađaju tijekom stresa ili ozljede tkiva, kao što su proteini toplotnog šoka, mRNA i nekrotični ostaci [25]. Kulturisani ljudski podociti konstitutivno eksprimiraju TLR na površini ćelije (tj. TLR1, 2, 3, 4, 5, 6 i 10) [26], što ukazuje na moguću ulogu u odbrani od mikrobnih agenasa; međutim, de novo ekspresija intracelularnog TLR podtipa je takođe prijavljena u podocitima pacijenata sa glomerularnom bolešću. Konkretno, puromicin aminonukleozid (PAN), koji se obično koristi za induciranje neimune ozljede podocita in vitro, može pojačati regulaciju unutarćelijske ekspresije TLR9 i aktivirati NF-κB i p38 MAPK u ljudskim besmrtnim podocitima, koristeći endogenu mtDNA kao TLR9 ligand za podocyte2 za olakšavanje ]. Ovo bi ukazivalo na bivalentnu ulogu TLR-a u podocitima, i kao glavni igrači u odgovoru na strane patogene i kao medijatori oštećenja podocita. Štaviše, podociti mogu eksprimirati gene MHC klase I i II [28, 29], kao i B7-1 (ili CD80, uključen u aktivaciju T-ćelija) [15, 30] i FcRn (receptor za transport IgG i albumina). , koju koriste podociti za internalizaciju IgG iz GBM) [31, 32]. Konkretno, ekspresija MHC klase II na podocitima je potrebna za razvoj imunološki posredovane povrede bubrega, jer je prezentacija MHC II u podocitima neophodna za indukciju glomerularne bolesti izazvane CD4+T-ćelijama [14]. Prijavljeno je da ove ćelije mogu djelovati kao ćelije koje predstavljaju antigen (APC), budući da mogu eksprimirati nekoliko markera povezanih s makrofagima [33, 34] i sposobne su obraditi antigene da iniciraju specifične T-ćelijske odgovore [15], podržavajući njihovu multifunkcionalnu ulogu u imunološkoj patogenezi glomerularnih bolesti. Nadalje, ekspresija funkcionalnih hemokinskih receptora (CCR4, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR3, CXCR4 i CXCR5) je demonstrirana u kultiviranim ljudskim podocitima [35, 36]. Hemokini su mali kemoatraktantni citokini koje oslobađaju urođene imune ćelije (tj. neutrofili, eozinofili, makrofagi, dendritske ćelije, prirodne ćelije ubice), kao i endotelne i epitelne ćelije. Oni igraju centralnu ulogu u upali i regrutaciji imunoloških ćelija usmjeravajući cirkulirajuće leukocite do mjesta upale ili oštećenja [37, 38]. Oni također podstiču rast stanica i angiogenezu tumora i sposobni su da moduliraju apoptozu vezivanjem G-protein-coupled receptora (GPCR) na površini imunih ćelija. Hemokinski receptori su eksprimirani u leukocitima, kao iu nehemopoetskim ćelijama, kao što su endotelne i epitelne ćelije [39].

CXCR1, CXCR3 i CXCR5 hemokinski receptori su identifikovani u podocitima iz biopsija bubrega pacijenata sa primarnom membranskom nefropatijom (PMN), dok nisu bili eksprimirani u zdravim bubrezima. Huber et al. sugerira da aktivacija CXCR-a podocita može doprinijeti poremećaju GFB i nastanku proteinurije u PMN kroz hiperaktivaciju NADPH oksidaza i proizvodnju kisikovih radikala [36]. Podociti su uključeni u upalni odgovor nekoliko ljudskih glomerulopatija, što sugerira njihova sposobnost da proizvode proinflamatorne citokine poput IL-1 i IL-1 [40, 41]. Prijavljeno je da mogu da eksprimiraju komponente inflamasoma, kao što su proteini porodice NOD receptora (NLR), koji doprinose inflamatornom odgovoru u lokalnom bubregu kod primarnih glomerularnih bolesti kao što je lupus nefritis (LN) [42]. Poznato je da podociti luče i/ili eksprimiraju nekoliko proteina i regulatora komplementa, što ukazuje na lokalnu aktivaciju kaskade komplementa. Ekspresija gena komplementa, uključujući C1q, C1r, C2, C3, C3a receptor (C3aR), C5a receptor (C5aR), C7, CR1 i CR2, otkrivena je u kultivisanim podocitima u normalnim fiziološkim uslovima, uz povećanu lokalnu sintezu komplementa proteina nakon povrede podocita [16, 17]. S druge strane, identifikovani su i regulatori komplementa, i membranski (CD46, CD55, CD59) i rastvorljivi (CFI i CFH) oblici. Konkretno, podociti mogu lokalno eksprimirati CFH kako bi očistili depozite subendotelnog imunološkog kompleksa [43]. Činjenica da su podociti u stanju da proizvode komponente komplementa, uključujući regulatore, može imati relevantan uticaj na podocitopatije gde sistem komplementa igra patogenu ulogu. Ravnoteža između lokalne aktivacije i regulacije komplementa je važna za održavanje glomerularnog okruženja, jer podociti mogu postati i meta i izvor ozljede, doprinoseći lokalnoj aktivaciji komplementa i pojačavajući vlastita oštećenja [44, 45].

Tabela 1 Sažetak (potencijalnih i priznatih) imunoloških funkcija podocita

Sažetak glavnih imunoloških funkcija podocita sažet je u Tabeli 1.

Sistem podocita i komplementa

Sistem komplementa, koji se klasično opisuje kao dio urođenog imunog sistema, zaista predstavlja funkcionalni most između urođenog i adaptivnog imuniteta. Sastoji se od više od 30 plazma ili membranom usidrenih proteina i regulatora koji igraju ulogu u upali, opsonizaciji i lizi patogena, uklanjanju apoptotičkih ćelija i jačanju urođenog i adaptivnog imuniteta [46-48]. Može se aktivirati pomoću tri različita puta, klasičnog, lektinskog i alternativnog puta [49, 50], koji su strogo regulirani s nekoliko komponenti komplementa, kao što su proteini vezani za membranu CD46, CD55 i CD59 i rastvorljivi CFH , kako bi se spriječila nekontrolirana hiperaktivacija komplementa [51]. Sva tri puta indukuju proteolitičku kaskadu koja vodi do zajedničkog terminalnog puta sa naknadnim sklapanjem kompleksa membranskog napada (MAC) u ćelijskoj plazma membrani. Jednom umetnuta u lipidni dvosloj, MAC formira stabilnu poru sa ~10 nm prečnika generišući nekoliko intracelularnih signala, koje su karakterisali i in vivo i in vitro modeli kao što je sažeto u tabeli 2 [52].

Prednosti suplemenata cistanche-kako ojačati imuni sistem

Sublitički efekti aktivacije komplementa na podocite

Mehanički, oksidativni i imunološki stres može uzrokovati oštećenje podocita i nakon toga utjecati na integritet glomerularne barijere. Aktivacija komplementa sa sublitičkim formiranjem MAC-a na podocitima je primjer imunološkog stresa, koji može pokrenuti nizvodne puteve uključujući protein kinaze, metabolizam lipida, proizvodnju citokina, stvaranje ROS-a, transdukciju signala faktora rasta, stres endoplazmatskog retikuluma i ubikvitin-proteazomski sistem, na kraju što dovodi do prekida citoskeleta aktina podocita i kasnijeg odvajanja ćelija [53]. Detaljnije, dokazi sugeriraju da sublitička količina MAC-a na površini podocita može inducirati dotok kalcija kroz pore membrane, kao i oslobađanje kalcija iz unutarćelijskih skladišta, što na kraju dovodi do povećanja unutarćelijskog kalcija koji može aktivirati višestruke puteve, kao što je protein signalizacija kinaze, a posebno protein kinaze C (PKC) odgovorne za vezikulaciju membrane i internalizaciju MAC kanala [52, 54–57], što sugerira smanjenje MAC endocitoze inhibicijom PKC puta [58]. Dobro je poznato da je Ca2+ signalizacija u zdravim podocitima uglavnom posredovana angiotenzinom II i TRPC5 i 6 (neselektivni katjonski kanali, nizvodno od signalizacije angiotenzina II) [59]; zanimljivo, TRPC6 može igrati dvostruku ulogu, jer je pokazano da akutna aktivacija ovog kanala može zaštititi podocite od ozljeda posredovanih komplementom, dok mutacije pojačanja funkcije/kronična hiperaktivacija mogu utjecati na SD i/ili procese stopala morfologija koja dovodi do glomerularnih bolesti, kao što je FSGS [60].

Tabela 2. Signalni putevi aktivirani od strane MAC-a (prilagođeno iz Takano et al. (2013). Seminari iz nefrologije. Referenca [52]

induciraju transaktivaciju receptorskih tirozin kinaza na plazma membrani kultiviranih podocita, što rezultira aktivacijom Ras-ekstracelularnog signalno reguliranog puta kinaze (ERK) i fosfolipaze C- 1. Transaktivirane receptorske tirozin kinaze mogu igrati ulogu u sastavljanju i/ili aktivaciji proteina, indukujući aktivaciju nizvodnih puteva, bilo ovisno ili neovisno o povećanim razinama kalcija u citosolu [54, 61]. Drugi putevi aktivirani formiranjem MAC-a na površini podocita uključuju oslobađanje arahidonske kiseline (AA) putem citosolne fosfolipaze A2- (cPLA2), izazivajući metabolizam AA u prostanoide, kao što su opisali Cybulsky et al. [62]. Eikozanoidi mogu igrati ulogu u komplementom posredovanoj ozljedi podocita, što potvrđuju eksperimentalni modeli membranske nefropatije. Unatoč točnim mehanizmima oštećenja glomerula još uvijek nisu jasni, citotoksične posljedice aktivacije cPLA2 mogu uključivati ​​oslobađanje slobodnih masnih kiselina i lizofosfolipida, kao i priliv iona, što bi u konačnici moglo utjecati na energetsku mašineriju [63].

Proizvodnja ROS-a je također opisana u podocitima izloženim sublitičkim količinama MAC-a; i kultivisani i in vivo podociti eksprimiraju komponente NADPH oksidaze, kompleksnog enzima sposobnog da reducira molekularni kiseonik do superoksidnog anjona, koji se dalje metaboliše u druge ROS [52]. Peroksidacija lipida i promjene u sastavu membrane podocita, kao i u komponentama GBM, zabilježene su kao posljedica proizvodnje ROS. Štaviše, inhibicija ROS i/ili peroksidacije lipida rezultirala je smanjenom proteinurijom u životinjskim modelima membranske nefropatije, što ukazuje na njihovu patogenu ulogu u oštećenju glomerula [64]. Stres endoplazmatskog retikuluma (ER) sa akumulacijom pogrešno savijenih proteina i naknadnim povećanjem ubikvitin-proteasomskog sistema je prijavljen kao dodatni odgovor na ozljedu posredovanu komplementom, kao mogući zaštitni odgovor podocita na tekući napad komplementa [65]. Sublitičko taloženje MAC-a na podocitima takođe može izazvati oštećenje DNK, kako in vitro tako i in vivo modeli, kao što su pokazali Pippin et al. [66]. Autori su također opisali da je sublitično oštećenje podocita izazvano MAC-om povezano s povećanjem specifičnih gena vezanih za ćelijski ciklus, uključujući p53, p21, oštećenje DNK koje zaustavlja rast-45 i kinazu kontrolne tačke-1 i 2 , što dovodi do zaustavljanja ćelijskog ciklusa i supresije rasta podocita. Ovo bi moglo objasniti zašto je proliferacija podocita ograničena nakon imunološki posredovane ozljede.

Posljedice aktivacije komplementa na energetski metabolizam podocita

Efekti aktivacije komplementa na energetsku mašineriju podocita nisu u potpunosti shvaćeni. Brinkkoetter et al. pokazalo da je metabolizam podocita donekle drugačiji od drugih tipova ćelija, jer se prvenstveno oslanja na anaerobnu glikolizu i transformaciju glukoze u laktat [67]. Detaljnije, autori su pokazali značajno nižu gustinu mitohondrija po površini ćelije, u poređenju sa drugim tipom bubrežnih ćelija (tj. bubrežne tubularne ćelije). Također, glomeruli obojeni na mitohondrijalni enzim superoksid dismutazu 2 (SOD2) i glikolitički enzim piruvat kinazu M2 (PKM2) potvrdili su perinuklearnu lokalizaciju mitohondrija (i njihov skoro potpuni odsutnost u sekundarnim i tercijarnim procesima), dok su procesi podbikviociklusa sugerirali na kao veliki odjeljak anaerobne glikolize. Također su koristili Tfam (mitohondrijalni transkripcijski faktor A) nokaut miševe kako bi pokazali da gubitak mitohondrijske transkripcije i nedostatak mašinerije za oksidativno fosforiliranje ne induciraju bolest podocita. Osim toga, prolazno uništavanje Tfam-a u ljudskim podocitima značajno je smanjilo mitohondrijalno disanje, dok je anaerobna glikoliza značajno povećana omogućavajući normalnu funkciju podocita. Pokazalo se da sublitički komplementom posredovana ozljeda inducira smanjenje intracelularnog ATP-a, pored reverzibilnog poremećaja aktinskih stresnih vlakana i fokalnih adhezija, uglavnom zbog defosforilacije (umjesto degradacije) fokalnih kontaktnih proteina, kao što su opisali Topham et al. korištenje in vitro modela podocita štakora [68]; međutim, precizni mehanizmi moraju biti razjašnjeni. Također, aktivacija komplementa na podocitima može uzrokovati disocijaciju nefrina iz aktinskog citoskeleta s prekidom dijafragme s prorezom, oštećenjem GFB-a i naknadnim početkom proteinurije, kao što sugerira Heymannov model nefritisa (HN) [54, 61].

Povreda posredovana komplementom i odgovor podocita

Podociti se oslanjaju na nekoliko adaptivnih mehanizama za ublažavanje komplementa posredovanih povreda. Autofagija, visoko konzervirani mehanizam lizozom-posredovane degradacije oštećenih organela ili nefunkcionalnih proteina, pojačana je nakon sulitičkog oštećenja komplementa u podocitima miša, dok njena inhibicija pojačava komplementom posredovane povrede ćelija [69]. Liu et al. istraživali su ulogu autofagije u PMN, upoređujući podocite pacijenata s PMN-om s podocitima u uzgoju miša izloženih sublitičkoj aktivnosti komplementa, i pronašli su oštećenu autofagiju u podocitima pacijenata s PMN, koju karakterizira intracelularna akumulacija p62 (marker poremećene autofagije) i povećanje autofagne vakuole [70]. VEGF izveden iz podocita također ima bivalentnu funkciju, jer je opisano da njegova prekomjerna ekspresija može uzrokovati kolapsirajuću glomerulopatiju, dok je njegova inhibicija povezana s poremećajem GFB, proteinurijom i mogućim razvojem trombotičke mikroangiopatije [71]. Pretpostavljeni mehanizam je da, u normalnim uslovima, VEGF signalizacija može regulisati aktivnost komplementa na podocitima i zaštititi ih od povrede posredovane komplementom povećanjem lokalne proizvodnje CFH, dok bi njena inhibicija izazvala smanjene nivoe CFH, a podociti bi postali ranjiviji na povreda.

Nedavno su opisani novi zanimljivi mehanizmi za zaštitu podocita od ozljeda, kao što su izvijestili Medica et al. koristeći model ko-kulture glomerularnih endotelnih stanica i podocita. Posebno su pokazali da su ekstracelularni vezikuli izvedeni iz endotelnih progenitorskih stanica i uključeni u međustanično preslušavanje (prenošenjem proteina, lipida i genetskog materijala) u stanju zaštititi i glomerularne endotelne stanice i podocite od komplementa (C5a) i posredovanih citokinom. povreda [72]. Konkretno, oni su pokazali da prestimulacija endotelnih ćelija sa ekstracelularnim vezikulama sprečava apoptozu podocita i poremećaj GFB-a, a ovaj zaštitni efekat može biti uglavnom sekundarni u odnosu na transfer RNK iz ekstracelularnih vezikula u oštećene endotelne ćelije i podocite. Uprkos strogom nadzoru sistema komplementa, uključujući aktivnost rastvorljivih regulatora i regulatora vezanih za membranu, zajedno sa zaštitnim mehanizmima koji su prethodno opisani kako bi se izbegla povreda, neograničena aktivacija komplementa može premašiti te regulatorne mehanizme, uzrokujući povredu tkiva domaćina, kao što je prijavljeno kod različitih bolesti. uključujući glomerulonefritis [73], hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) [74], sepsu [75], sistemski eritematozni lupus [76], reumatoidni artritis [77], odbacivanje presađenog organa [78] i degeneraciju makule povezane sa starenjem [79] .

Sažetak i zaključci

cistanche biljka koja povećava imuni sistem

Podociti igraju ključnu ulogu u osiguravanju glomerularne homeostaze. Tokom godina, sve veća literatura naglašava višestruke i složene biološke funkcije ovih epitelnih ćelija sličnih pericitima, koje su mnogo više od prateće komponente GFB-a [1, 80–82]. Nekoliko autora ih je opisalo kao "imune podocite", kako bi naglasili njihova svojstva i urođenih i adaptivnih imunoloških ćelija [10, 13, 15]. Razumijevanje njihove složene biologije je od suštinskog značaja za otkrivanje patogenih mehanizama nekoliko glomerularnih bolesti, gdje oštećenje podocita predstavlja zajednički imenitelj.

Uloga sistema komplementa u povredi podocita je takođe procenjena kod velikog broja bubrežnih poremećaja, kao što su membranska nefropatija, lupus nefritis, HUS, FSGS i još nekoliko [45, 83–90]. Efekti aktivacije komplementa na podocite mogu varirati u zavisnosti od patofiziologije bolesti, kao i na osnovu inicijalnog okidača, koji bi mogao izazvati litičke nasuprot sublitičke efekte. Zanimljivo je da su podociti razvili nekoliko zaštitnih mehanizama kako bi izbjegli napad komplementa, kao što su autofagija, mehanizmi internalizacije poput endocitoze i ekspresije regulatora komplementa, a ravnoteža između ozljeda i odbrambenih mehanizama može u konačnici odrediti sudbinu ćelije podocita [65, 69 , 91]. Buduće studije, kako in vitro tako i in vivo, potrebne su kako bi se bolje razumjela uloga aktivacije komplementa u podocitopatijama i obrazloženje za korištenje antikomplementnih terapija u stanjima u kojima se sistem komplementa pojavljuje kao glavni pokretač bolesti.

Reference

1. Garg P (2018) Pregled biologije podocita. Am J Nephrol 47 (Suppl. 1):3–13

2. Miner JH (2011) Sastav bazalne membrane glomerula i filtraciona barijera. Pediatr Nephrol 26(9):1413–1417

3. Schell C, Huber TB (2017) Složenost citoskeleta podocita u razvoju. J Am Soc Nephrol 28(11):3166–3174

4. Kawachi H, Fukusumi Y (2020) Novi uvid u dijafragmu podocita s prorezom, terapijski cilj proteinurije. Clin Exp Nephrol 24(3):193–204

5. Blaine J, Dylewski J (2020) Regulacija aktinskog citoskeleta u podocitima. Ćelije 9(7):1700

6. Grahammer F, Schell C, Huber TB (2013) Prorezana dijafragma podocita— od tanke sive linije do kompleksnog signalnog čvorišta. Nat Rev Nephrol 9(10):587–598

7. St. John PL, Abrahamson DR (2001) Glomerularne endotelne ćelije i podociti zajedno sintetiziraju laminin-1 i -11 lance. Kidney International. 60(3):1037–46

8. Greka A, Mundel P (2012) Ćelijska biologija i patologija podocita. Annu Rev Physiol 74(1):299–323

9. Byron A, Randles MJ, Humphries JD, Mironov A, Hamidi H, Harris S et al (2014) Unakrsni razgovori glomerularnih ćelija utječu na sastav i sklapanje ekstracelularnog matriksa. J Am Soc Nephrol 25(5):953–966

10. Bhargava R, Tsokos GC (2019) Imuni podocit. Curr Opin Rheumatol 31(2):167–174

11. Mathieson PW (2003) Šta imuni sistem ima protiv glomerularnog podocita? Clin Exp Immunol 134(1):1–5

12. Banas MC, Banas B, Hudkins KL, Wietecha TA, Iyoda M, Bock E et al (2008) TLR4 povezuje podocite sa urođenim imunološkim sistemom kako bi posredovao u glomerularnoj ozljedi. J Am Soc Nephrol 19(4):704–713

13. Xia H, Bao W, Shi S (2017) Urođena imunološka aktivnost u glomerularnim podocitima. Front Immunol 8:122

14. Goldwich A, Burkard M, Ölke M, Daniel C, Amann K, Hugo C et al (2013) Podociti su nehematopoetske profesionalne ćelije koje predstavljaju antigen. J Am Soc Nephrol 24(6):906–916

15. Li S, Liu Y, He Y, Rong W, Zhang M, Li L et al (2020) Podociti predstavljaju antigen za aktiviranje specifičnih imunoloških odgovora T ćelija kod inflamatorne bubrežne bolesti. J Pathol 252(2):165–177

16. Li X, Ding F, Zhang X, Li B, Ding J (2016) Profil ekspresije komponenti komplementa u podocitima. Int J Mol Sci 17(4):471

17. Mühlig AK, Keir LS, Abt JC, Heidelbach HS, Horton R, Welsh GI, et al (2020.) Podociti proizvode i luče funkcionalni komplement C3 i faktor komplementa H. Front Immunol 11:1833

18. Angeletti A, Cantarelli C, Petrosyan A, Andrighetto S, Budge K, D'Agati VD, et al (2020) Gubitak faktora koji ubrzava raspadanje izaziva povredu podocita i glomerulosklerozu. J Exp Med 217(9):e20191699

19. Kopp JB, Anders HJ, Susztak K, Podestà MA, Remuzzi G, Hildebrandt F, et al (2020) Podocytopathies. Nat Rev Dis Prim 6(1):68

20. Wiggins RC (2007) Spektar podocitopatija: ujedinjeni pogled na glomerularne bolesti. Kidney Int 71(12):1205–1214

21. Huang J, Cui Z, Gu QH, Zhang YM, Qu Z, Wang X et al (2020) Profil aktivacije komplementa pacijenata sa primarnom fokalnom segmentnom glomerulosklerozom. PLOS ONE 15(6):e0234934

22. Couser WG (2012) Osnovni i translacijski koncepti imunološki posredovanih glomerularnih bolesti. J Am Soc Nephrol 23(3):381–399

23. Maillard N, Wyatt RJ, Julian BA, Kiryluk K, Gharavi A, Fremeaux-Bacchi V, et al (2015) Trenutno razumijevanje uloge komplementa u IgA nefropatiji. J Am Soc Nephrol 26(7):1503–1512

24. Kawasaki T, Kawai T (2014) Signalni putevi receptora sličnih cestarini. Front Immunol 5:461

25. Karikó K, Ni H, Capodici J, Lamphier M, Weissman D (2004) mRNA je endogeni ligand za toll-like receptor 3. J Biol Chem 279(13):12542–12550

26. Srivastava T, Sharma M, Yew KH, Sharma R, Duncan RS, Saleem MA et al (2013) LPS i PAN-indukovana povreda podocita u in vitro modelu bolesti minimalnih promjena: promjene u TLR profilu. J Cell Commun Signal 7(1):49–60

27. Bao W, Xia H, Liang Y, Ye Y, Lu Y, Xu X et al (2016) Toll-like receptor 9 može se aktivirati endogenom mitohondrijskom DNK da izazove apoptozu podocita. Sci Rep 6(1):22579

28. Coers W, Brouwer L, Vos JTWM, Chand A, Huitema S, Heeringa P et al (2008) Ekspresija podocita MHC klase I i II i intercelularnog adhezionog molekula-1 (ICAM-1) u eksperimentalni pauci-imuni polumjesečasti glomerulonefritis. Clin Exp Immunol 98(2):279–286

29. Baudeau C, Delarue F, Hé CJ, Nguyen G, Adida C, Peraldi MN, et al (1994) Indukcija molekula MHC klase II HLA-DR, -DP i -DQ i ICAM 1 u ljudskim podocitima pomoću gama-interferona . Exp Nephrol 2(5):306–312

30. Reiser J, Von Gersdorf G, Loos M, Oh J, Asanuma K, Giardino L et al (2004) Indukcija B7–1 u podocitima povezana je s nefrotskim sindromom. J Clin Investig 113(10):1390–1397

31. Akilesh S, Huber TB, Wu H, Wang G, Hartleben B, Kopp JB et al (2008) Podociti koriste FcRn za čišćenje IgG iz bazalne membrane glomerula. Proc Natl Acad Sci 105(3):967–972

32. Dylewski J, Dobrinskikh E, Lewis L, Tonsawan P, Miyazaki M, Jat PS, et al (2019) Diferencijalni promet albumina i IgG olakšan neonatalnim Fc receptorom u podocitima in vitro i in vivo. PLOS ONE 14(2):e0209732

33. Bariéty J, Nochy D, Mandet C, Jacquot C, Glotz D, Meyrier A (1998) Podociti prolaze kroz fenotipske promjene i eksprimiraju makrofagne povezane markere u idiopatskoj kolapsirajućoj glomerulopatiji. Kidney Int 53(4):918–925

34. Mendrick DL, Kelly DM, Rennke HG (1991) Procesiranje antigena i prezentacija glomerularnog visceralnog epitela in vitro. Kidney Int 39(1):71–78

35. Burt D, Salvidio G, Tarabra E, Barutta F, Pinach S, Dentelli P et al (2007) Protein hemoatraktant monocita-1/srodni CC hemokinski receptor 2 sistem utiče na pokretljivost ćelija u kultivisanim ljudskim podocitima. Am J Pathol 171(6):1789–1799

36. Huber TB, Reinhardt HC, Exner M, Burger JA, Kerjaschki D, Saleem MA et al (2002) Ekspresija funkcionalnih CCR i CXCR receptora hemokina u podocitima. J Immunol 168(12):6244–6252

37. Charo IF, Ransohof RM (2006) Mnoge uloge hemokina i hemokinskih receptora u upali. N Engl J Med 354(6):610–621

38. Proudfoot AEI (2002) Hemokinski receptori: višestruki terapeutski ciljevi. Nat Rev Immunol 2(2):106–115

39. Grifth JW, Sokol CL, Luster AD (2014) Hemokini i hemokinski receptori: pozicioniranje ćelija za odbranu i imunitet domaćina. Annu Rev Immunol 32(1):659–702

40. Niemir ZI, Stein H, Dworacki G, Mundel P, Koehl N, Koch B et al (1997) Podociti su glavni izvor IL-1 alfa i IL-1 beta u ljudskim glomerulonefritidima. Kidney Int 52(2):393–403

41. Wright RD, Beresford MW (2018) Podociti doprinose i odgovaraju na inflamatorno okruženje kod lupus nefritisa. American Journal of Physiology-Renal Physiology 315(6):F1683–F1694

42. Xiong W, Meng XF, Zhang C (2020) Aktivacija inflamasoma u podocitima: novi mehanizam glomerularnih bolesti. Infamm Res 69(8):731–743

43. Zoshima T, Hara S, Yamagishi M, Pastan I, Matsusaka T, Kawano M, et al (2019) Moguća uloga faktora komplementa H u podocitima u čišćenju depozita glomerularnog subendotelnog imunološkog kompleksa. Sci Rep 9(1):7857

44. Tipping PG (2008) Da li su podociti pasivni ili provokativni u proteinuričkoj glomerularnoj patologiji? J Am Soc Nephrol 19(4):651–653

45. Luo W, Olaru F, Miner JH, Beck LH, van der Vlag J, Thurman JM, et al (2018) Alternativni put je neophodan za aktivaciju glomerularnog komplementa i proteinuriju u mišjem modelu membranske nefropatije. Front Immunol 9:1433

46. ​​Dunkelberger JR, Song WC (2010) Komplement i njegova uloga u urođenim i adaptivnim imunološkim odgovorima. Cell Res 20(1):34–50

47. Mathern DR, Heeger PS (2015) Molekuli veliki i mali: sistem komplementa. Clin J Am Soc Nephrol 10(9):1636–1650

48. Ricklin D, Hajishengallis G, Yang K, Lambris JD (2010) Komplement: ključni sistem za imunološki nadzor i homeostazu. Nat Immunol 11(9):785–797

49. Noris M, Remuzzi G (2013) Pregled aktivacije i regulacije komplementa. Semin Nephrol 33(6):479–492

50. Reis ES, Mastellos DC, Hajishengallis G, Lambris JD (2019) Novi uvidi u imunološke funkcije komplementa. Nat Rev Immunol 19(8):503–516

51. Zipfel PF, Skerka C (2009) Regulatori komplementa i inhibitorni proteini. Nat Rev Immunol 9(10):729–740

52. Takano T, Elimam H, Cybulsky AV (2013) Povreda ćelija posredovana komplementom. Semin Nephrol 33(6):586–601

53. Nagata M (2016) Povreda podocita i njene posledice. Kidney Int 89(6):1221–1230

54. Cybulsky AV, Quigg RJ, Salant DJ (2005) Experimental membranous nephropathy redux. Am J Physiol Renal Physiol 289(4):F660–F671

55. Tegla CA, Cudrici C, Patel S, Trippe R, Rus V, Niculescu F et al (2011) Napad membrane komplementom: sklop i biologija terminalnih kompleksa komplementa. Immunol Res 51(1):45–60

56. Greka A, Mundel P (2011) Balansiranje signala kalcijuma kroz TRPC5 i TRPC6 u podocitima. J Am Soc Nephrol 22(11):1969–1980

57. Cybulsky AV, Bonventre JV, Quigg RJ, Lieberthal W, Salant DJ (1990) Citosolni kalcijum i protein kinaza C smanjuju komplementom posredovanu povredu glomerularnog epitela. Kidney Int 38(5):803–811

58. Carney DF, Lang TJ, Shin ML (1990) Višestruki signalni glasnici generirani kompleksima terminalnog komplementa i njihova uloga u eliminaciji kompleksa terminalnog komplementa. J Immunol 145(2):623–629

59. Zhang L, Ji T, Wang Q, Meng K, Zhang R, Yang H et al (2017) Stimulacija receptora koji osjeća kalcij u kultiviranim glomerularnim podocitima inducira TRPC6-zavisan unos kalcijuma i aktivaciju RhoA. Cell Physiol Biochem 43(5):1777–1789

60. Kistler AD, Singh G, Altintas MM, Yu H, Fernandez IC, Gu C et al (2013) Kanal 6 potencijalnog prolaznog receptora (TRPC6) štiti podocite tokom glomerularne bolesti posredovane komplementom. J Biol Chem 288(51):36598–36609

61. Cybulsky AV (2011) Membranous nephropathy. Doprinos Nephrol 169:107–125

62. Cybulsky AV, Takano T, Papillon J, Mctavish AJ (2000) Komplementom indukovana aktivacija fosfolipaze A2 u eksperimentalnoj membranskoj nefropatiji1 Vidi Uredništvo Shanklanda, str. 1204. Kidney Int. 57(3):1052–62

63. Bonventre JV (1992) Fosfolipaza A2 i transdukcija signala. J Am Soc Nephrol 3(2):128–150

64. Neale TJ, Ojha PP, Exner M, Poczewski H, Rüger B, Witztum JL et al (1994) Proteinurija kod pasivnog Heymann nefritisa povezana je sa peroksidacijom lipida i formiranjem adukata na kolagenu tipa IV. J Clin Investig 94(4):1577–1584

65. Cybulsky AV (2013) Presječne uloge stresa endoplazmatskog retikuluma, ubikvitin-proteazomskog sistema i autofagije u patogenezi proteinurične bolesti bubrega. Kidney Int 84(1):25–33

66. Pippin JW, Durvasula R, Petermann A, Hiromura K, Couser WG, Shankland SJ (2003) Oštećenje DNK je novi odgovor na povredu u podocitima izazvanu sublitičkim komplementom C5b–9. J Clin Invest. 111(6):877–85

67. Brinkkoetter PT, Bork T, Salou S, Liang W, Mizi A, Özel C, et al (2019) Anaerobna glikoliza održava barijeru glomerularne filtracije neovisno o mitohondrijskom metabolizmu i dinamici. Cell Rep 27(5):1551–66.e5

68. Topham PS, Haydar SA, Kuphal R, Lightfoot JD, Salant DJ (1999) Komplementom posredovana povreda reverzibilno remeti aktinske mikrofilamente glomerularnih epitelnih ćelija i fokalne adhezije. Kidney Int 55(5):1763–1775

69. Lv Q, Yang F, Chen K, Zhang Y (2016) Autofagija štiti podocite od povrede izazvane sublitičkim komplementom. Exp Cell Res 341(2):132–138

70. Liu WJ, Li ZH, Chen XC, Zhao XL, Zhong Z, Yang C, et al (2017) Blokada autofagnog puta ovisnog o lizozomima doprinosi povredi podocita izazvanoj kompleksom napada membrane komplementa u idiopatskoj membranskoj nefropatiji. Naučni predstavnik 7(1):8643

71. Keir LS, Firth R, Aponik L, Feitelberg D, Sakimoto S, Aguilar E et al (2016) VEGF reguliše lokalne inhibitorne proteine ​​komplementa u oku i bubrezima. J Clin Investig 127(1):199–214

72. Medica D, Franzen R, Stasi A, Castellano G, Migliori M, Panichi V et al (2021) Ekstracelularni vezikuli izvedeni iz endotelnih progenitor ćelija štite ljudske glomerularne endotelne ćelije i podocite od povreda posredovanih komplementom i citokinom. Ćelije 10(7):1675

73. Kaartinen K, Safa A, Kotha S, Ratti G, Meri S (2019) Disregulacija komplementa u glomerulonefritisu. Semin Immunol 45:101331

74. Noris M, Mescia F, Remuzzi G (2012) STEC-HUS, atipični HUS i TTP su sve bolesti aktivacije komplementa. Nat Rev Nephrol 8(11):622–633

75. Lupu F, Keshari RS, Lambris JD, Mark CK (2014) Preslušavanje između sistema koagulacije i komplementa u sepsi. Thromb Res 133:S28–S31

76. Birmingham DJ, Hebert LA (2015) Sistem komplementa kod lupus nefritisa. Semin Nephrol 35(5):444–454

77. Holers VM, Banda NK (2018) Komplement u inicijaciji i evoluciji reumatoidnog artritisa. Front Immunol 9:1057

78. Stites E, Le Quintrec M, Thurman JM (2015) Sistem komplementa i odbacivanje transplantacije posredovano antitijelima. J Immunol 195(12):5525–5531

79. McHarg S, Clark SJ, Day AJ, Bishop PN (2015) Starosna makularna degeneracija i uloga sistema komplementa. Mol Immunol 67(1):43–50

80. Assady S, Wanner N, Skorecki KL, Huber TB (2017) Novi uvidi u biologiju podocita u zdravlju i bolesti glomerula. J Am Soc Nephrol 28(6):1707–1715

81. Mundel P (2002) Biologija podocita i odgovor na ozljedu. J Am Soc Nephrol 13(12):3005–3015

82. Grahammer F (2017) Novi strukturalni uvidi u biologiju podocita. Cell Tissue Res 369(1):5–10

83. Zoja C, Buelli S, Morigi M (2019) Shiga toksin izaziva ozljedu endotela i podocita: uloga aktivacije komplementa. Pediatr Nephrol 34(3):379–388

84. dos Santos M, Poletti PT, Milhoransa P, Monticielo OA, Veronese FV (2017) Unraveling the podocite injury in lupus nefritis: klinički i eksperimentalni pristupi. Semin Arthritis Rheum 46(5):632–641

85. Sakhi H, Moktef A, Bouachi K, Audard V, Hénique C, Remy P, et al (2019) Povreda podocita u lupus nefritisu. J Clin Med 8(9):1340

86. Sharma M, Vignesh P, Tiewsoh K, Rawat A (2020) Ponovno razmatranje sistema komplementa kod sistemskog eritematoznog lupusa. Expert Rev Clin Immunol 16(4):397–408

87. Bao L, Haas M, Quigg RJ (2011) Nedostatak faktora H komplementa ubrzava razvoj lupus nefritisa. J Am Soc Nephrol 22(2):285–295

88. Ronco P, Debiec H (2020) Molekularna patogeneza membranozne nefropatije. Annu Rev Pathol 15:287–313

89. Ronco P, Plaisier E, Debiec H (2021) Napredak u membranskoj nefropatiji. J Clin Med 10(4):607

90. Cattran DC, Brenchley PE (2017) Membranozna nefropatija: integracija osnovne nauke u poboljšano kliničko upravljanje. Kidney Int 91(3):566–574

91. Qi YY, Zhou XJ, Cheng FJ, Hou P, Ren YL, Wang SX et al (2018) Povećana autofagija je citoprotektivna protiv povrede podocita izazvane antitijelima i interferonom-in lupus nefritis. Ann Rheum Dis 77(12):1799–1809