Novi uvidi i potencijalno terapijsko ciljanje CB2 kanabinoidnih receptora u poremećajima CNS-a, dio 3

4.1.5. CB2R-ECS u poremećaju autističnog spektra (ASD)

Sa nedavnim napretkom u istraživanju kanabisa i kanabinoida, uz povećano prihvaćanje lijekova kanabisa, kanabinoidi su odobreni kod poremećaja u djetinjstvu, uključujući epilepsiju, kao što je objašnjeno u nastavku, i kod poremećaja iz autističnog spektra (ASD).

Epilepsija je ozbiljna neurološka bolest. Tokom čitavog toka bolesti, pacijenti ne samo da će trpeti fizičke i psihičke posledice, već će izazvati i ozbiljne povrede pamćenja. Međutim, na ovo pitanje treba gledati pozitivno i optimistično.

Prvo moramo razumjeti šta je epilepsija. Jednostavno rečeno, epilepsija je abnormalna električna aktivnost u mozgu uzrokovana gubitkom normalne frekvencije neurona u mozgu. To može dovesti do niza simptoma kao što su gubitak svijesti, konvulzije, smetnje vida itd. Pojava epilepsije često utiče na život i rad pacijenata, što ima veliki utjecaj na njihovo pamćenje. Međutim, treba shvatiti da je ovo samo privremeni učinak epilepsije na funkciju mozga, a ne znači da će epilepsija uzrokovati trajni gubitak pamćenja.

Drugo, moramo napomenuti da se problemi s pamćenjem kod pacijenata s epilepsijom mogu ublažiti. Zapravo, neki lijekovi i drugi tretmani mogu pomoći u kontroli simptoma, pomažući pacijentima da očuvaju svoje pamćenje. Osim toga, pacijenti s epilepsijom mogu koristiti različite metode za vježbanje mozga i poboljšanje pamćenja. Na primjer, naučite nove stvari, igrajte igre čitanja, pravopisa i pamćenja i još mnogo toga. Stimulacija mozga ovim aktivnostima može promovirati sinaptičke veze, čime se poboljšava funkcija pamćenja.

Konačno, moramo pomoći osobama s epilepsijom da se suoče sa životom pozitivno i optimistično. Iako epilepsija može imati određeni utjecaj na njihovo pamćenje, to nije problem koji ne mogu prevladati. Mnogi ljudi sa epilepsijom nastavljaju da žive uspešnim životom, sa odličnim poslovima i vezama. Trebamo ih ohrabriti i dati im do znanja da mogu ostvariti svoje snove.

Ukratko, postoji veza između epilepsije i pamćenja, ali to ne znači da ćete zbog epilepsije izgubiti pamćenje. Umjesto toga, trebali bismo aktivno raditi na ublažavanju simptoma i poboljšanju vještina pamćenja pacijenata s epilepsijom, pomažući im na taj način da izbjegnu utjecaj bolesti i žive aktivnim, zdravim i uspješnim životom. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer i Cistanche deserticola može regulisati ravnotežu neurotransmitera, kao što je povećanje nivoa acetilholina i faktora rasta. Ove supstance su veoma važne za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche deserticola također može poboljšati protok krvi i promovirati isporuku kisika, što može osigurati da mozak dobije dovoljno hranjivih tvari i energije, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

ASD se javlja u ranom djetinjstvu i doživotno napreduje. Karakteriziraju ga loše socijalne vještine, deficiti u komunikaciji, kao i stereotipno ponašanje [111]. ECS igra značajnu ulogu u ASD. Pregledom uloge ECS-a u autizmu otkriveno je da endokanabinoidna signalizacija igra ključnu ulogu u mnogim zdravstvenim i bolesnim stanjima CNS-a [112].

Međutim, postoji ograničena literatura, pretklinička i klinička, o ulozi CB2R u ASD. CB2R su također identificirani kao moguća meta za autizam u preliminarnim istraživanjima. Zaista, u našim ranijim studijama, u malom mozgu BTBR T + tF/J, mišjem modelu ASD-a, prijavili smo povećani nivo ekspresije CB2A mRNA, ali ne i CB2BR, izoforme transkripta gena [15].

Kontrolirana studija ASD-a provedena na autističnoj djeci pokazala je da je ekspresija gena za CNR2, ali ne i za CNR1, povećana u mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC). Rezultat je pokazao da je ekspresija gena CNR2 bila značajno veća kod osoba sa ASD-om u poređenju sa kontrolom. Osim toga, ekspresija gena za jedan od enzima odgovornih za sintezu endokanabinoidanandamida (NAPE-PLD) bila je značajno niža kod osoba s ASD-om.

Ovo je moglo uzrokovati povećanje CB2R kao rezultat smanjenja AEA sinteze, što može ukazivati ​​na smanjeni ECS tonus kod ASD-a [113]. Iako postoji multifaktorska i pretpostavljena veza između ECS-a i ASD-a, ne postoje čvrsti biomarkeri. Drugi su sve više uvjereni da medicinski tretman kanabisom može dati biomarkere koji reagiraju na kanabis i da ECS može biti izmijenjen kod ASD-a. Međutim, naša istraživanja koristeći BTBR T + tF/J i druge pretkliničke modele miševa oslanjaju se na karakterizaciju promjena u ponašanju [15].

Postoji nedostatak osnovnih i kliničkih istraživanja, iako naše prethodne studije mogu podržati razvoj kanabinoida koji ciljaju na komponente ECS. Postoji podrška za takav pogled, jer komponente ECS-a pružaju CB2R neuro-imunomodulatorne mete za ASD [114].

Važno je da se sprovedu više osnovnih i kliničkih istraživanja, a ispitivanja mogu otkriti etiologiju ASD-a, koji uključuju ne samo multigenetske faktore rizika već i faktore neurorazvojne sredine u utero. Uz sve veće znanje o promjeni ECS-a kod ASD-a, početno ublažavanje simptoma ASD-a zahtijeva ispitivanja kako bi se utvrdila upotreba kanabisa i kanabinoida koji moduliraju ECS kod ASD-a.

4.1.6. CB2R-ECS u poremećajima u ishrani

Dobro je poznato da ECS modulira apetit – osnova za pomoćnu upotrebu kanabinoida za suzbijanje kaheksije protiv AIDS-a – i reguliše metabolizam glukoze u gušterači i jetri. "Dijabetes" se odnosi na odnos između dijabetesa i gojaznosti.

Iako je vodeći uzrok ovog metaboličkog poremećaja loš način života, dijabetes je dijelom povezana s ECS signalizacijom u adipoznosti i metabolizmu. Ovo ukazuje da su disregulacija crijevnog ECS-a i izmijenjeni nivoi PCB-a povezani s pretilošću i metaboličkim sindromom. Fiziološke uloge ECS-a u gastrointestinalnom traktu (GIT), adipogenezi i lipogenezi pružaju sve veću vezu u disfunkciji ECS-a s gojaznošću , metabolički sindrom i drugi poremećaji na periferiji.

Najčešći poremećaji u ishrani su anoreksija nervoza (AN) i bulimija nervoza (BN), koji predstavljaju abnormalno ponašanje u ishrani koje generalno dovodi do ozbiljnog ograničenja u ishrani s epizodama prejedanja i povraćanja, bez značajnih promjena tjelesne težine u BN i dramatičnog gubitka tjelesne težine u AN [111].

Pokazalo se da eCB hipotalamusa moduliraju ponašanje u ishrani kod životinja i ljudi, što ukazuje na ulogu ECS-a u patofiziologiji poremećaja u ishrani [115,116]. U studiji sprovedenoj na 20 žena sa AN, 23 žene sa BN i 26 zdravih žena, ispitani su nivoi ekspresije CB1R i CB2R. Studija nije pronašla razlike u nivoima CB2R mRNA u krvi pacijenata sa AN i BN u poređenju sa kontrolnom skupinom, bez značajne razlike između ove dvije grupe [117,118].

Do sada postoji samo jedna studija o ljudskoj genetskoj povezanosti da bi se utvrdilo da li je CNR2gen uključen u poremećaje u ishrani [119]. Ukupno 204 osobe sa poremećajima u ishrani (94 AN i 111 BN) i 1876 zdravih japanskih dobrovoljaca učestvovalo je u istraživanju.

Utvrđeno je da je anonimni polimorfizam CNR2 vezan i za AN i za BN. Prema nalazima, alel R je znatno češći kod ljudi s poremećajima u ishrani nego u kontrolnoj skupini. Nadalje, nije bilo promjene u učestalosti alela između pacijenata sa AN i BN kada su bili razdvojeni. Studije pokazuju vezu između CB2R i poremećaja u ishrani kada se uzmu zajedno, ali je potrebno više istraživanja kako bi se potvrdili ovi nalazi.

4.2. Potencijalna uloga CB2R u neurološkim i neurodegenerativnim poremećajima

4.2.1. CB2R-ECS u Alchajmerovoj bolesti (AD)

Zbog neuroprotektivne uloge CB2R kod poremećaja CNS-a sa neuroinflamatornim biomarkerima, postojao je interes i fokus na potencijal ciljanja CB2R kod Alchajmerove bolesti (AD) u nekoliko životinjskih modela AD. AD karakterizira abnormalna akumulacija -amiloida (A) u senilnim plakovima u mozgu, što uzrokuje kognitivno oštećenje, gubitak pamćenja i promjene ponašanja zbog neurodegeneracije i upale [120].

Studije pokazuju da se pokazalo da ECB smanjuju aktivaciju mikroglije i neuroinflamaciju izazvanu A [121–123]. Nedavno su CB2R privukli pažnju u istraživanju AD zbog njihove ekspresije u imunim ćelijama i njihove pojačane ekspresije tokom upale. Studije su pokazale da postoji povećana ekspresija CB2R u moždanom tkivu kod pacijenata sa AD i mišjih modela koji eksprimiraju patogene varijante amiloidnog prekursora proteina (APP) [121,124,125].

Prethodna istraživanja su otkrila da genetska delecija CB2R povećava bojenje Iba1 i pogoršava rastvorljivi A42 i taloženje plaka [126], što implicira da CB2R igraju ključnu ulogu u prevenciji patologije amiloidnog plaka u AD [127]. Kod miševa je primjena JWH-133 poboljšala kognitivno oštećenje, inhibirala neuroinflamaciju i oksidativni stres, smanjila hiperfosforilaciju tau, inducirala vazodilataciju [128,129] i poboljšala uzimanje glukoze, što ukazuje da se CB2R agonisti mogu koristiti [1 kao nootropici].

Nedavna studija koja procjenjuje ulogu AEAanalog-N-linoleiltirozina (NITyr) kod APP/PS1 miševa koji oponašaju AD model pokazala je da NITyr štiti neurone od A ozljede, koja je uglavnom posredovana CB2Rs [131]. Zanimljivo je Rivas-Santisteban et al. [132] su pokazali da CB2R aktivacija otupljuje signalizaciju posredovanu NMDA receptorom u primarnim hipokampalnim neuronima iz APPSw/Indmice modela AD, sugerirajući ulogu CB2R u patogenezi AD. Osim toga, kod miševa ADmodel, otkriveno je da CB2R aktivacija od strane JWH-015 poboljšava prepoznavanje novih objekata, a istovremeno reguliše neuroinflamaciju posredovanu mikrogijom i dendritičku kompleksnost na način specifičan za regiju (Li et al., 2019) [133] .

Parenteralna primjena 1-((3-benzil-3-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il) karbonil)piperidina (MDA7), novi selektivni CB2R agonist, inhibirao je aktivaciju mikroglijalnih ćelija i astrocita, smanjio nivo ekspresije CB2R, poboljšao klirens A i poboljšao kogniciju i pamćenje kod AD modela glodara [134,135]. vivo AD modelima, CB2R aktivacija je smanjila nivoe neurotoksičnih faktora i proinflamatornih medijatora koje proizvode reaktivni astrociti i mikroglijalne ćelije, stimulisala je mikroglijalnu proliferaciju i migraciju i smanjila nivoe A [136–138].

Uprkos velikom broju dokaza o učešću CB2R u smanjenju i preradi A u mišjem modelu AD, teško je odrediti terapeutsku vrijednost lijekova na bazi kanabisa u AD [139]. Neki izvještaji pokazuju da su miševi s nedostatkom CB2R pokazali smanjenje mikroglijalnih stanica i makrofaga, smanjene nivoe ekspresije moždanih proinflamatornih citokina, smanjene koncentracije rastvorljivog A 40/42 i poboljšane kognitivne i učeničke deficite [121]. U nekoliko kliničkih studija, postoje kontradiktorni izvještaji o potencijalu CB2R liganda u AD, i potrebna su dalja istraživanja kako bi se utvrdila potencijalna uloga CB2R u ljudskim i životinjskim modelima AD.

4.2.2. CB2R-ECS u Parkinsonovoj bolesti (PD)

Ranije studije su ukazale na promene u ECS-u, posebno sa interakcijom dopaminergičkog sistema i eCB-a u bazalnim ganglijama, povezane sa smetnjama pokreta, jednim od obeležja Parkinsonove bolesti (PD). PD je poremećaj pokreta karakteriziran degeneracijom dopaminergičkih neurona, što rezultira motoričkom disfunkcijom [140,141].

Progresiju bolesti karakterizira upala kroz aktivaciju mikroglije [142] i povećanje citokina [143,144]. Akumulirani dokazi sugeriraju da postoji snažan potencijal za ECS da pruži neuroprotekciju protiv akutnih orhroničnih neurodegenerativnih poremećaja [145–149]. Nivoi CB2R bili su značajno povišeni u životinjskim modelima PD i postmortem studijama pacijenata sa PD, a ovo povećanje je značajno koreliralo sa povećanjem mikroglijalne aktivacije, što ukazuje na moguću ulogu CB2R u PD [61,150]. Studije su pokazale smanjenu regulaciju CB2R u substantia nigra i hipokampusu tri sedmice nakon 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) injekcije kod miševa sa MPTP-induciranim Parkinsonovim sindromom.

Osim toga, pokazalo se da AM1241, ovaj selektivni CB2R agonist, regenerira DA neurone nakon neurotoksičnog efekta MPTP tretmana [145]. Nadalje, miševi kojima nedostaje CB2R pokazali su pojačanu aktivaciju mikroglijalnih stanica i mnogo intenzivnije propadanje nigralnih neurona koji sadrže tirozin hidroksilazu (TH) u životinjskim modelima PD [150], što je podržalo potencijalnu neuroprotektivnu ulogu CB2R. ∆9-THCV, CB2R agonist, smanjio je motornu inhibiciju uzrokovanu 6-hidroksidopaminom (6-OHDA) i gubitak TH-pozitivnih neurona uzrokovan 6-OHDA lezijom u substantia nigra nakon akutne i kronične primjene. Međutim, CB2R su bili slabo regulirani u supstanciji nigra kod pacova kao odgovor na 6-OHDA.

Nasuprot tome, supstancija nigra kod miševa kojima je ubrizgan lipopolisaharid (LPS) pokazala je veću regulaciju CB2R. Autori sugeriraju da je ∆9-THCV uzrokovao očuvanje TH-pozitivnih neurona, vjerovatno kroz uključivanje CB2R [151]. U drugoj studiji, uključen je zaštitni efekat JWH-015 protiv nigrostriatalne degeneracije izazvane MPTP-om i supresija aktivacije/infiltracije mikroglija kroz aktivaciju CB2R [152]. Osim toga, izvještaji pokazuju da je BCP smanjio oksidativni stres i neuroinflamaciju, blokirao gliozu i proinflamatorno oslobađanje citokina i smanjio nigrostrijatalnu degeneraciju u životinjskom modelu PD izazvanog rotenonom (ROT) [153].

Kao i pretkliničke studije, kliničke studije su otkrile da je ekspresija CB2R u različitim moždanim ćelijama pojačana kod pacijenata sa PD. Jedna studija je pokazala da su CB2R povišene u mikroglijalnim ćelijama regrutovanim i aktiviranim na mestima lezije u substantia nigra pacijenata sa PD u poređenju sa kontrolnim subjektima [150]. U drugoj studiji, autori su uočili da je CB2R lociran u neuronima koji sadrže TH u supstanciji nigra na značajno nižim nivoima kod pacijenata sa PD u poređenju sa kontrolama [154]. Stoga, CB2R mogu biti obećavajuća farmaceutska meta za ublažavanje simptoma Parkinsonove bolesti i usporavanje razvoja bolesti kod Parkinsonove bolesti.

4.2.3. CB2R-ECS u Huntingtonovoj bolesti

Huntingtonova bolest (HD) je neurodegenerativna bolest uzrokovana ekspanzijom ponavljanja tripleta CAG (citozin-adenin-guanin) u genu koji kodira protein huntingtin (Htt), što dovodi do kognitivnog pada i abnormalnih motoričkih pokreta (koreja) [1,155 ]. Trenutno ne postoji efikasan tretman za HD, a potreba za novim terapijskim ciljevima raste [1]. Budući da je ECS u izobilju u bazalnim ganglijima, aktivacija ili inhibicija ECS signalnog puta može imati veliki utjecaj na motoričke odgovore [156], a CB2R se pojavljuje kao nova terapijska meta za liječenje i ranu dijagnozu HD [157]. U transgenom R6/2, CAG ponovljenom modelu Huntingtonchorea miša, pokazalo se da je ekspresija CB2R povišena u hipokampusu, mozgu, strijatumu i malom mozgu [158].

Studije su također otkrile da su miševi kojima nedostaje CB2R osjetljiviji na malonat od kontrolne grupe. Pored toga, miševi sa nedostatkom CB2R pokazali su pojačan početak motoričkih deficita i povećanu težinu [159,160]. Ekspresija CB2R je povećana u strijatalnoj mikrogliji u transgenom mišjem modelu HD i pacijenata. Osim toga, genetska ablacija CB2R pogoršala je HD, a primjena CB2R-selektivnih agonista smanjila je strijatalnu neurodegeneraciju kroz mikrogliaaktivaciju [161]. Uzeti zajedno, CB2R mogu biti potencijalna meta, a spojevi koji selektivno aktiviraju CB2R mogu se koristiti kao potencijalni terapeutski agens u liječenju HD.

4.2.4. CB2R-ECS u multiploj sklerozi

Multipla skleroza (MS) je autoimuni poremećaj koji karakteriše upala, neurodegeneracija i demijelinizacija neurona bez efikasne terapije [162], a studije su pokazale ulogu CB2R u upalnim stanjima povezanim sa MS [157,163]. prekomjerna ekspresija u eksperimentalnom autoimunoencefalomijelitisnom (EAE) životinjskom modelu MS [164]. HU-308, CB2R-selektivni agonist, također je dramatično smanjio simptome EAE, gubitak aksona i mikroglijalnu aktivaciju kada se primjenjuje oralno [165]. Utvrđeno je da O-1966, CB2R agonist, smanjuje imunološku ćelijsku invaziju, smanjuje kotrljanje bijelih krvnih zrnaca i adheziju na cerebralne mikrožilne sudove i poboljšava neurološke funkcije nakon uvrede na progresiju EAE [166].

Dodatna istraživanja provedena korištenjem EAE životinjskih modela pokazala su da BCP značajno inhibira mikroglijalne stanice, CD4+ i CD8+ T limfocite i citokine, smanjuje aksonaldemijelinizaciju i modulira Th1/Treg imunološku ravnotežu kroz aktivaciju CB2R [167] . Maresz et al. [164] su također objavili da ekspresija CB2R od strane encefalitogenih T stanica smanjuje upalu povezanu s EAE. Nadalje, tokom EAE, T ćelije s nedostatkom CB2R u CNS-u pokazale su smanjenu apoptozu, povećanu proliferaciju i povećanu proizvodnju inflamatornih citokina, što je rezultiralo teškim kliničkim oboljenjem. centralna neuronska demijelinizacija koja se javlja kod MS-a je još jedan životinjski model MS-a [168]. Kod TMEV-IDD miševa, CB1R i CB2R agonisti su pokazali povećanu kliničku korist kroz imunomodulatorne i antiinflamatorne mehanizme [169,170], što je još jedan dokaz za ulogu CB2R u MS. Postmortem i kliničke studije su također pokazale uključenost CB2R u MS. Povezanost između polimorfizma CB2R rs35761398 (Q63R) i MS pronađena je u studiji sprovedenoj na ukupno 100 pacijenata sa iranskim MS-om i 100 zdravih kontrola [171].

Dokazi sugeriraju da su pacijenti sa MS pokazali značajno povećanu ekspresiju CB2 u B ćelijama, ali ne i u T ili NK ćelijama [172]. Yiangouet al. [173] su ukazali na viši nivo mikroglijalnih ćelija u ljudskim postmortem uzorcima kičmene moždine. Dokazi su otkrili da je uočeno da T limfociti, astrociti i obe perivaskularne i reaktivne mikroglijalne ćelije eksprimiraju CB2R u postmortem moždanim tkivima od MS donatora [174]. Ovi nalazi sugeriraju da CB2R imaju neuroprotektivnu funkciju u patologiji MS-a, a ciljanje CB2R-a može pomoći u upravljanju simptomima i neurološkim problemima kod pacijenata s MS-om.

4.2.5. CB2R-ECS u amiotrofičnoj lateralnoj sklerozi

Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je degenerativna bolest koja zahvaća korteks, moždano stablo i motorne neurone kičmene moždine. Propadanje i gornjih i donjih motornih neurona je glavna karakteristika progresije bolesti [121,175]. Učešće CB2R u ALS-u je demonstrirano u različitim studijama. Smanjenje degeneracije motorneurona i očuvanje motoričke funkcije kod ALS-a uočeno je nakon selektivne aktivacije CB2R kod životinja [176–178]. TDP-43 studije transgenih miševa i postmortem uzorci su pokazali da postoji povećana regulacija CB2R u aktiviranim ćelijama mikroglije [173,179]. Studije su također pokazale da se interval preživljavanja nakon početka ALS-a povećao za 56% nakon primjene CB2R agonista AM1241, započetog s pojavom simptoma [176]. Osim toga, Kim et al. [177] izvijestili su o smanjenju znakova progresije bolesti kada je AM1241 primijenjen nakon pojave znakova na mišjem modelu anALS (hSOD1(G93A) transgenih miševa. Još jedna studija rađena za procjenu tada europrotektivnog efekta lijeka na bazi fitokanabinoida Sativex® koristeći SOD1G93Amutant , eksperimentalni model ALS-a, pokazao je značajno povećanje CB2R [180]. Svi ovi dokazi ukazuju da CB2R igra ulogu u sprečavanju progresije ALS-a. Stoga se CB2R može smatrati obećavajućom metom za terapijske pristupe kod ALS-a.

4.2.6. CB2R-ECS u epilepsiji

Epilepsija je uobičajena neurološka bolest koja pogađa više od 70 miliona ljudi širom svijeta. Trenutno dostupni antiepileptički lijekovi nisu u stanju kontrolirati epileptičke napade kod većine pacijenata [181], te stoga postoji potreba za novim terapijskim ciljevima za učinkovite antiepileptičke lijekove. Postoje dokazi o ulozi ECS inepilepsije [182,183], a studije su pokazale da je CBD bio efikasan u liječenju epileptičkih napada u pretkliničkim [184] i kliničkim studijama [185,186]. Uloga CB2R u epileptičkim napadima je dokumentovana u drugim studijama [33,187]. Studija je pokazala da selektivni CB2R antagonist AM630 inhibira palmitoil etanolamid (PEA) izazvano povećanje latencije inicijacije napadaja i smanjuje trajanje napadaja u modelu akutnog pentilentetrazola (PTZ) pacova [188]. Osim toga, utvrđeno je da primjena BCP-a poboljšava aktivnost napadaja na modelu miša [189]. Unatoč dokazima koji pokazuju ulogu CB2R u kontroli napadaja kod životinja, nekoliko studija je otkrilo moguću povezanost između aktivacije CB2R i kontrole napadaja. U studiji koja je koristila HU-308, CB2R selektivni agonist, HU-308 nije pokazao anti-konvulzivni efekat, a AM630 je povećao težinu napada [190]. Štaviše, CB2R agonist AM1241 povećao je intenzitet napadaja u PTZ modelu [191], a AM630 i SR144528 mogu povećati osjetljivost na napade [190]. Studije koje su koristile genetski manipulisane miševe otkrile su da CB2R nokaut miševi pokazuju povećanu osjetljivost na depileptiku, a smanjenje aktivnosti CB2R povezano je s povećanom osjetljivošću [192]. Uzeti zajedno, akumulirani dokazi podržavaju uključenost CB2R u patofiziologiju epileptičkih napada. Povećana ekspresija CB2R u mozgu tokom različitih bolesnih stanja, uključujući epilepsiju, čini ih važnom metom za neuroprotekciju, te stoga CB2R mogu poslužiti kao moguća meta za liječenje epilepsije.

4.2.7. CB2R-ECS u traumatskim ozljedama mozga

Traumatska ozljeda mozga (TBI) uzrokovana je mehaničkom ozljedom mozga koja rezultira stvaranjem hematoma koji u konačnici dovodi do dugotrajnih komplikacija i smrti [193]. Dokazi pokazuju učešće CB2R u modulaciji patofiziologije TBI. Studije koje su koristile CB2R agonist, O-1966, na miševima sa TBI su pokazale da je primjena O-1966 umanjila poremećaj krvno-moždane barijere i neuronaldegeneraciju [194], te izazvala akutne neuroprotektivne efekte [195] , podržavajući ulogu CB2R-a u upravljanju TBI-om. Postoje i izvještaji koji pokazuju povećanje ekspresije CB2R kod miševa sa TBI povezanom s neurološkim deficitom edema. U toj studiji, autori su pronašli pozitivnu korelaciju između ekspresije CB2R i TBI [59]. U drugoj studiji koja je imala za cilj procjenu potencijalnih efekata CB2R agonista, HU-910i HU-914, u patofiziologija TBI kod miševa, Magid et al. [196] pokazao je poboljšanu neuroprotekciju i neurobihejvioralni oporavak. U nedavnoj studiji, selektivni CB2R agonist, JWH133, zaštitio je ozljedu bijele tvari putem PERK signalizacije na pacovskom modelu traumatske ozljede mozga [197].

5. Zaključci i buduće terapijske perspektive

Razotkrivanje mita da se CB2R nalaze samo na "periferiji" i odsustvo opojnih efekata ovih receptora značajno je povećalo interesovanje za istraživanje ovih receptora kao terapeutske mete kod neuropsihijatrijskih i neurodegenerativnih poremećaja. Trenutno ne možemo biti u potpunosti zadovoljni djelomično učinkovitim tretmanima za većinu ovih poremećaja, pa je stoga potrebno više istraživanja za nove terapijske mete koristeći nove strategije, uključujući umjetnu inteligenciju (AI), koje bi mogle imati bolje predviđanje i terapijske ishode s minimalnim štetnim efektima.

Brza eksplozija istraživanja kanabinoida također može transformirati trenutni krajolik korištenjem in vitro i in vivo tehnologija koje će poboljšati naše razumijevanje potencijalne uloge CBR-a u neuropsihijatrijskim i neurodegenerativnim poremećajima. Uprkos nedavnom napretku, povlačenje FAAH inhibitora tokom kliničkih ispitivanja i štetni efekti zbog CB1R antagonista protiv gojaznosti izazvali su pristupe opreza u kliničkim ispitivanjima. Ohrabrujuće je da klinička ispitivanja usmjerena na CB2R i odobrenje nabiksimola za epileptičke napade od strane Uprave za hranu i lijekove (FDA) pretvaraju ciljane komponente CB2R-ECS-a u farmakoterapeutsku strategiju.

Nalazi uključeni u ovaj pregled pokazali su da su CB2R visoko izraženi u neuropsihijatrijskim i neurodegenerativnim poremećajima, te da selektivni CB2R ligandi imaju obećavajuće efekte na simptomatsko liječenje ovih poremećaja. Potrebne su dodatne studije kako bi se procijenila uključenost CB2R u ove poremećaje koristeći cijeli niz alata koji su dostupni za proučavanje CB2R i njihovih selektivnih liganda na životinjskim modelima, kao iu kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Takve buduće studije moraju uključivati ​​translacijske i kliničke profile i in vivo i in vitro modele koji izražavaju ljudske CB2R. Nadalje, pažljiva procjena nuspojava povezanih s kroničnim liječenjem CB2R liganda pružit će daljnji uvid u potencijalnu ulogu CB2R u regulaciji neurofizioloških i bihevioralnih funkcija. Rastući istraživački interes za eCBome, poremećaji u njegovoj regulaciji, promijenjeni nivoi eCB-a i otkrića pridruženih genetskih polimorfizama predstavljaju mete za terapijske intervencije kod neuropsihijatrijskih i neurodegenerativnih poremećaja. Zaista, gustoće eCB receptora i nivoi eCB su predloženi kao mogući biomarkeri kod neuropsihijatrijskih poremećaja.

Sa sve većim dokazima da su CB2R uključeni u mozak, funkcionalna uloga CB2R neuro-imune ose u patofiziološkoj signalizaciji u razvoju psihijatrijskih poremećaja zahtijeva dalje istraživanje. Takođe je vrijedno napomenuti da određivanje kristalnih struktura CB1R i CB2R otkriva yin-yang odnos i funkcionalni profil antagonizma CB2R u odnosu na CB1R agonizam [43,133,198]. Ovo naglašava još jednu oblast u kojoj se čini da će CB1R i CB2R raditi nezavisno i/ili kooperativno, i koja će imati koristi od razvoja kritičnih medicinskih aplikacija. Postoje ograničenja i nedoumice u vezi sa upotrebom CB2R lijekova za neurološke poremećaje, jer su oni obilno izraženi na periferiji i mogu imati periferne nuspojave, dok mogu biti korisni kod poremećaja CNS-a povezanih s neuroinflamacijom. 

Treba naglasiti da direktna farmakološka ili genetska manipulacija ECS-om može proizvesti učinak drugačiji od onih koje proizvode fitokanabinoidi. Nadalje, istraživanje koje procjenjuje brojna jedinjenja u kanabisu, zajedno s terpenima i flavonoidima, doprinijet će našem razumijevanju ovog prirodnog eCBomein neuropsihijatrijskih i neurodegenerativnih poremećaja i doprinijeti novim biomarkerima i terapeutskim agensima.

Doprinosi autora: BGK je pretražio literaturu i napisao prve i naredne nacrte rukopisa. ESO je nadgledao i revidirao rukopis. HI i YH su pomogli u istraživanju literature i pisanju rukopisa. Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

Finansiranje: Univerzitet Yamanashi i Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science podržali su rad i kolaborativno istraživanje dr. Ishiguroa i dr. Horiuchija. Istraživanje u grupi dr Onaivija, zajedno sa dr. Berhanu Kibretom, podržano je od strane NIAAA-NIH grant AA027909, Univerziteta William Paterson i dekana CoSH, dr. Venkata Sharme. CoSH fondovi podržavaju studente i laboratoriju za životinje.

Izjava institucionalnog odbora za reviziju: Nije primjenjivo.

Izjava o informiranom pristanku: Nije primjenjivo.

Izjava o dostupnosti podataka: Nije primjenjivo.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da ne postoji potencijalni sukob interesa.

Skraćenice

6-OHDA, 6-hidroksidopamin; AC, adenilil ciklaza; AD, Alchajmerova bolest; AEA, anandamid; AI, umjetna inteligencija; ALS, amiotrofična lateralna skleroza; AN, anoreksija nervoza; APP, amiloidni prekursorski protein; ASD, poremećaj autističnog spektra; A, -amiloid; BCP, -kariofilen;BN, bulimija nervoza; CB1R, kanabinoidni tip 1 receptor; CB2R, kanabinoidni tip 2 receptor; CBD, kanabidiol; CMS, hronični blagi stres; CNS, centralni nervni sistem; CPP, uslovljena preferencija mjesta; D1Rs, receptori dopamina tipa 1; EAE, autoimuni encefalomijelitis; eCBome, endokanabinoidom; eCB, endokanabinoidi; ECS, endokanabinoidni sistem; ERK, 1/2 ekstracelularno signalno regulirana kinaza; FDA, administracija hrane i lijekova; GIT, gastrointestinalni trakt; GPCR, receptori vezani za G-protein; HD, Huntingtonova bolest; JNK, Jun N-terminalna protein kinaza; Kir, iznutra ispravljajući kalijumove struje; LPS, lipopolisaharid; MAPK, proteinkinaza aktivirana mitogenom; MDA7, 1-((3-benzil-3-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il) karbonil) piperidin; MPTP,1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin; MS, multipla skleroza; NAc, nucleus accumbens; NITyr, N-linoleiltirozin; NMDA, N-metil-D-aspartat; PD, Parkinsonova bolest; PEA, palmitoiletanolamid; PI3K, fosfoinozitid 3-kinaza; PPI, inhibicija pre impulsa; PTZ, pentilentetrazol;ROT, rotenon; TBI, traumatska ozljeda mozga; TH, tirozin hidroksilaza; TMEV-IDD, demijelinizirajuća bolest uzrokovana virusom Theiler murineencephalomyelitis virusa; VTA, ventralno tegmentalno područje; ∆9-THC, Delta-9-tetrahidrokanabinol.

Reference

1. Basavarajappa, BS; Shivakumar, M.; Joshi, V.; Subbanna, S. Endokanabinoidni sistem u neurodegenerativnim poremećajima. J.Neurochem. 2017, 142, 624–648. [CrossRef] [PubMed]

2. Di Marzo, V. Endokanabinoidom kao supstrat za neeuforično djelovanje fitokanabinoida i disfunkciju crijevnog mikrobioma kod neuropsihijatrijskih poremećaja. Dijalozi Clin. Neurosci. 2020, 22, 259–269. [CrossRef]

3. Pertwee, RG; Ross, RA Kanabinoidni receptori i njihovi ligandi. Prostaglandini Leukot. Essent. Debeo. Acids 2002, 66, 101–121.[CrossRef] [PubMed]

4. Scotter, EL; Abood, ME; Glass, M. Endokanabinoidni sistem je meta za liječenje neurodegenerativnih bolesti. Br. J.Pharmacol. 2010, 160, 480–498. [CrossRef] [PubMed]

5. Munro, S.; Thomas, KL; Abu-Shaar, M. Molekularna karakterizacija perifernog receptora za kanabinoide. Nature 1993, 365,61–65. [CrossRef]

6. Galiègue, S.; Mary, S.; Marchand, J.; Dussossoy, D.; Carrière, D.; Carayon, P.; Bouaboula, M.; Shire, D.; LE Fur, G.; Casellas, P. Ekspresija centralnih i perifernih kanabinoidnih receptora u ljudskim imunološkim tkivima i subpopulacijama leukocita. EUR. J.Biochem. 1995, 232, 54–61. [CrossRef]

7. Brown, SM; Wager-Miller, J.; Mackie, K. Kloniranje i molekularna karakterizacija kanabinoidnog receptora CB2 pacova. Biochim.Biophys. Acta (BBA) Gene Struct. Expr. 2002, 1576, 255–264. [CrossRef]

8. Griffin, G.; Wray, EJ; Tao, Q.; McAllister, SD; Rorrer, WK; Aung, M.; Martin, BR; Abood, ME Procjena selektivnog antagonista kanabinoidnog CB2 receptora, SR144528: Dodatni dokazi o odsustvu kanabinoidnog CB2 receptora u centralnom nervnom sistemu pacova. EUR. J. Pharmacol. 1999, 377, 117–125. [CrossRef]

9. Poso, A.; Huffman, JW Ciljanje kanabinoidnog CB2 receptora: Modeliranje i strukturne determinante CB2 selektivnih liganada.Br. J. Pharmacol. 2008, 153, 335–346. [CrossRef]

10. Brusco, A.; Tagliaferro, P.; Saez, T.; Onaivi, ES Postsinaptička lokalizacija CB2 kanabinoidnih receptora u hipokampusu pacova. Synapse 2008, 62, 944–949. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com