Procjena uloge i utjecaja interakcija lijekova i prenamjena u neurodegenerativnim poremećajima, dio 5

6. Prenamijenjeni lijekovi za ND

6.1. Prenamjena odobrenih terapeutika za ND

Iako je došlo do velikog napretka na polju otkrivanja lijekova od proteklih desetljeća do danas, još uvijek postoje određeni izazovi povezani s potpunim izlječenjem mnogih bolesti.

Kako se ljudski životni vijek produžava, problemi s pamćenjem kod starijih postaju sve veći problem. Bolest i pamćenje su usko povezani. Iako određene bolesti mogu negativno utjecati na pamćenje, pozitivan stav i zdrave životne navike mogu poboljšati naše pamćenje.

Prije svega, mentalni problemi poput depresije i anksioznosti usko su povezani sa simptomima gubitka pamćenja. Ovo pokazuje da je mentalno zdravlje ljudi usko povezano s pamćenjem. Stoga moramo zadržati pozitivan stav, hrabro se suočavati sa preprekama i poteškoćama, često komunicirati s prijateljima, održavati dobre međuljudske odnose i učiniti da se osjećamo ugodno i opušteno.

Drugo, utjecaj fizičkog zdravlja na pamćenje ne može se zanemariti. Hronične bolesti poput dijabetesa, visokog krvnog tlaka i srčanih bolesti povezane su s gubitkom pamćenja. Stoga se trebamo fokusirati na prevenciju ovih bolesti. Održavanje zdravih životnih navika, kao što su redovna ishrana i spavanje, zdrava ishrana i odgovarajuća tjelovježba, mogu pomoći u povećanju otpornosti našeg tijela i na taj način poboljšati pamćenje.

Ukratko, pamćenje i bolest su usko povezani, ali imamo preventivne mjere. Svoje pamćenje možemo poboljšati održavanjem pozitivnog stava, održavanjem zdravog načina života, liječenjem bolesti na vrijeme, pažnjom na ishranu i druga sredstva. Ljudi poput starijih, djece i studenata uvijek bi trebali obratiti pažnju na ova pitanja kako bi zaštitili svoje zdravlje i kvalitetu života. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche deserticola može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche deserticola djeluje antioksidativno, protuupalno i protiv starenja, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche deserticola također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti razvoj kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite Znaj da poboljšate kratkoročno pamćenje

Programu otkrivanja novog lijeka potrebno je više od 10-12 godina da se novi lijek pojavi na tržištu, a ovaj proces uključuje mnogo novca (Parvathaneni et al., 2019.). Novi lijek također mora proći kroz stroge regulatorne procese prije nego što bude odobren na tržištu.

Postoji mnogo mnogo molekula koji ulaze u pretklinička ispitivanja svake godine, ali samo nekoliko (1 od 10,000molekula) od kojih može utrti svoj put u kliničke studije (Basavaraj i Betageri, 2014). Ova ograničenja povezana s otkrićem novog lijeka ohrabruju farmaceutske kompanije kao i istraživače da koriste već odobrene molekule lijeka za nove indikacije.

Istraživački molekuli lijeka koji nisu pokazali djelotvornost za svoje unaprijed određene indikacije također imaju šanse da budu djelotvorni za nove indikacije (Parvathaneni et al., 2019.; Pushpakom et al., 2019.). Ova strategija korištenja već odobrenih ili ispitivanih molekula lijeka za nove indikacije poznata je kao prenamjena/repozicija/ponovno profiliranje lijeka (Martin i Bowden, 2019.).

Nezadovoljene kliničke potrebe postale su jedna od prepreka za efikasnu terapiju mnogih bolesti kao što su rak, ND, itd. Fokusiranje samo na ND, uključujući PD, AD, itd. je iscrpljujuće jer njihova patofiziologija uključuje heterogene molekularne mehanizme (Gitler et al., 2017).

ND nastaje zbog progresivne disfunkcije i gubitka neurona što dovodi do oštećenja motoričkih i/ili kognitivnih funkcija (Giorgini, 2013; Budd Haeberlein i Harris, 2015). Različite terapijske lijekove su odobrile različite regulatorne agencije za liječenje različitih tipova ND. Međutim, poznato je da većina njih pruža simptomatsko olakšanje uz smanjenje kognitivnih i motoričkih funkcija (Hilbush et al., 2005.).

Za uspješnu terapiju ND, molekuli lijeka moraju djelovati na molekularne mehanizme uključene u razvoj i napredovanje bolesti. Nedavna klinička ispitivanja su pokazala neuspjehe u terapiji koja modificira novorazvijene bolesti i ovi neuspjesi su doveli do toga da se farmaceutske kompanije i istraživači fokusiraju na prenamjenu lijekova u ND.

Studija kliničkog ispitivanja ovih prenamijenjenih lijekova pokazala je obećavajuće rezultate u liječenju ND.

6.2. Prednosti i izazovi u vezi sa prenamjenom lijekova

6.2.1. Prednosti povezane s prenamjenom lijekova

Jedna od važnih prednosti prenamjene lijekova je da proces regulatornog odobrenja postaje lak u usporedbi s novim entitetima za lijekove. To je zato što već odobreni lijekovi posjeduju prihvaćeni nivo sigurnosti i podnošljivosti kod ljudi što dovodi do smanjenog rizika od neuspjeha (Jourdan et al., 2020). Već uspostavljena sigurnost će dalje izbjeći nepredviđene opstrukcije u probnim fazama (Strittmatter, 2014).

Razdoblje potrebno za razvoj lijeka bit će skraćeno zbog dostupnosti različitih skupova podataka povezanih s pretkliničkom analizom, uključujući sigurnost i razvoj formulacije u određenim slučajevima (Pushpakom et al., 2019.).

Još jedna važna prednost je manje ulaganja u razvoj lijekova, ali će ovisiti o razvojnoj fazi i procesu ponovnog pozicioniranog kandidata za lijek. Ove prednosti koje nudi prenamjena dodatno povećavaju vjerovatnoću uvođenja prenamijenjenih kandidata za lijekove na tržište.

Ali određene faktore treba uzeti u obzir uključujući formulaciju, oblik doziranja i način primjene prenamijenjenog lijeka jer ovi faktori mogu utjecati na sigurnosni profil lijeka. Stoga je u takvim slučajevima potrebna ponovna procjena sigurnosti (Jourdan et al., 2020).

6.2.2. Izazovi povezani sa prenamjenom lijekova

Različiti lijekovi uspješno su preinačeni za nekoliko bolesti; međutim, to nije uvijek plodonosno za sve prenamijenjene lijekove. Prenamjena lijekova predstavlja određene izazove kada su u pitanju razmatranja patenata i regulatorni aspekti zajedno s organizacionim preprekama (Pushpakom et al., 2019).

6.2.2.1. Patentna razmatranja.

Kada repozicionirani lijek ne posjeduje tržišno odobrenje, onda postaje prednost za repozicionera da podnese zahtjev za zaštitu patenta za prenamijenjeni lijek za novu indikaciju. Međutim, lijekovi koji se koriste za repozicioniranje nisu novi, stoga može postojati prisutnost prethodnog stanja tehnike što bi moglo dovesti do toga da lijek koji se koristi za repoziciju nije patentiran (Ashburn i Thor, 2004).

Za lijekove koji nisu patentirani, postoji još jedno pitanje koje se odnosi na upotrebu formulacija i oblika doziranja koje koriste proizvođači generičkih lijekova.

To je zato što proizvođač generičkih lijekova koristi strategiju 'mršavog označavanja' gdje legalno označavaju svoj generički lijek kao usamljene za nepatentirane indikacije. To može dovesti do smanjenja profitabilnosti jer može postojati poteškoća u zaustavljanju upotrebe izvan etikete za novopatentirane indikacije s prenamjenom (Pushpakom et al., 2019.).

6.2.2.2. Regulatorni aspekti. Regulatorni aspekti su kritični elementi tokom repozicioniranja lijekova. Dostupni su različiti regulatorni putevi u zavisnosti od regulatornih agencija za primjenu repozicioniranih lijekova.

Nekoliko regulatornih agencija nudi različite periode ekskluzivnosti za prodaju prenamijenjenih lijekova, ali ponuđeni vremenski okvir nije dovoljan da se od toga ostvari prihod za povrat uloženog novca u prenamjenu kandidata za lijekove (Pritchard et al., 2017; Breckenridge i Jacob, 2019) .

6.2.2.3. Organizacijske barijere u farmaceutskoj industriji.

Mnoge farmaceutske industrije rade na prenamjeni lijekova u područjima koja nisu njihova primarna bolest. Za prenamjenu u takvim slučajevima, ove industrije rade u suradnji s akademskim organizacijama i manjim biotehnološkim kompanijama (Pushpakom et al., 2019; Novac, 2013).

Industrije se suočavaju s određenim organizacijskim preprekama kada se područje fokusa organizacije ne poklapa s očekivanjima industrije i ako je kompleks od interesa ukinut iz odjela za organizacijsko istraživanje i razvoj (R&D), što dovodi do nedostatka podrške za nove indikacije (Ashburn i Thor, 2004).

To je dovelo do nedostatka osoblja koje bi moglo raditi na projektima dizajniranim za njihovu namjenu lijeka u naznačenom bolesnom području, uz nedostatak sredstava i sredstava za napredak ideje u industriji. Ove prepreke se mogu prevazići korištenjem eksternih resurse kao što su ugovorne proizvodne organizacije, farmakovigilanca i regulatorna podrška (Pushpakom et al., 2019.).

6.3. Razmatranje intelektualnog vlasništva za prenamijenjene terapeutike

Farmaceutske kompanije koje rade na prenamjeni lijekova traže patentnu zaštitu kako bi dobile period ekskluzivnosti nakon komercijalizacije kako bi dobili prihode u zamjenu za ulaganja u komercijalizaciju prenamijenjenih molekula lijekova (Cavalla, 2013.).

Kao što je ranije rečeno, patentibilnost prenamijenjenog lijeka može biti izazovna jer ovi lijekovi nisu novi za istraživače, stoga može postojati prisutnost prethodne tehnike. Prethodno postojanje takvih patenata može postati prepreka za komercijalizaciju takvih repozicioniranih lijekova (Ashburn i Thor, 2004). Međutim, postoje različiti načini za rješavanje ove situacije dok se patentna prijava za prenamijenjene lijekove.

Jedna od njih je zaštita patenta sastavom materije (COM) proizvoda. Ova vrsta patenata smatra se najjačom strategijom za zaštitu patenta. Pokriva aktivne farmaceutske sastojke (API) sadržane u proizvodu, nove formulacije i mehanizme isporuke lijekova.

Ipak, primjena sastava tvari za API i formulacije javlja se u ranoj fazi razvoja novog lijeka, što dovodi do kratkog trajanja patenta dok proizvod ne stigne na tržište u poređenju s vremenom i novcem uloženim u dovođenje ovog proizvoda na tržište (Smith , 2011).

Ova barijera se može prevazići novom COM zaštitom uz pomoć uključivanja novog patentibilnog hemijskog entiteta u repozicionirani proizvod lijeka, mehanizama isporuke koji mogu biti patentibilna ili patentibilna kombinacija API-ja.

U nekim slučajevima, repozicionirani lijek bi bio van patenta i stoga generički (Smith, 2011). U ovim situacijama, repozicioner može prijaviti metodu upotrebe (MOU) ili samo 'koristiti' patent, posebno kada lijek nikada nije bio na tržištu (Ashburn i Thor, 2004).

6.4. Regulatorno razmatranje za prenamijenjene terapeutike

Za razvoj prenamijenjenih lijekova, regulatorna razmatranja su važni elementi. Uzimajući u obzir dva glavna regulatorna tržišta; Evropu i Sjedinjene Američke Države (SAD), razlikuju se vrste prijava, putevi za podnošenje propisa i ekskluzivne pogodnosti o čemu se govori u sljedećem dijelu članka.

U SAD-u, primjena novih lijekova je klasificirana u različite hemijske tipove uključujući novu primjenu lijeka (NDA) tip 1 (novi molekularni entitet), NDA tip-2 (novi aktivni sastojak ili novi derivat), NDA tip-3 (novi oblik za doziranje), NDA tip-4 (nova kombinacija lijekova), NDA tip-5(nova formulacija ili novi proizvođač), NDA tip-6 (nova indikacija).

Ove prijave se mogu podnijeti u okviru tri moguća regulatorna puta, tj. 505(b)(1), 505(b)(2) i 505(j) (Murteira et al., 2014). Za manje promjene kao što su označavanje, novi oblici doziranja i jačina proizvoda koji je već odobren kao NDA, kompanija mora dostaviti dopunski NDA (Pushpakom et al., 2019.).

U Evropskoj uniji, prijave za prenamijenjene lijekove mogu se podnijeti na tri moguća načina kao što su centralizirana, decentralizirana ili nacionalna primjena. Članovi 6, 8(3), 10(3) i 10a Direktive 2001/83/EC djelimično uključuju različite strategije prenamjene lijekova (Murteira et al., 2014). Regulatorna prijava za novi hemijski entitet u SAD-u će imati pet godina kao početni period ekskluzivnosti.

Ali za prethodno odobrenu aktivnost koja je pokazala nova klinička istraživanja kao što su novi korisnici dobit će tri godine dodatne ekskluzivnosti. U Evropi, prijava novog hemijskog entiteta će se dati kao osam godina granta za marketinšku autorizaciju tokom ovog perioda nijedna generička kompanija ne može koristiti podatke istraživača, dok će biti obezbeđene dve godine od dve godine tokom kojih se generička kompanija može osloniti samo na podatke koje proizvede istraživač, ali ne može plasirati proizvod.

Tokom osam godina ekskluzivnosti, ako istraživač identifikuje novu indikaciju, tada će istraživaču biti dodijeljen 1-godišnji dodatni period ekskluzivnosti s obzirom na to da ova nova indikacija pruža značajnu vrijednost u odnosu na postojeće terapije (Breckenridge i Jacob, 2019.).

6.5. Potencijalni prenamijenjeni lijekovi za različite ND

U slučaju ND, funkcija neuronskih stanica u mozgu je u velikoj mjeri pogođena čime se narušava kvalitet života. Kao što je ranije rečeno, postoje različiti lijekovi koji su već odobreni za liječenje različitih ND, ali oni ciljaju samo na simptomatsko ublažavanje, postoji nedostatak terapija koje modificiraju bolest zbog nedostatka potpunog razumijevanja osnovnog mehanizma djelovanja.

Preinaka već odobrenih lijekova otvara obećavajući terapijski put za liječenje takve oslabljene ND. U sljedećem odjeljku dali smo potencijalno prenamijenjene lijekove za liječenje različitih ND.

6.5.1. Parkinsonova bolest

PD je najčešće opaženi poremećaj kretanja. Nastaje zbog gubitka dopaminergičkih neurona u Substantia Nigra pars compacta (SNpc). Gubitak dopaminergičkih neurona u SNpc dovodi do nedostatka dopamina u SNpc koji je odgovoran za većinu simptoma PD (Dauer i Przedborski, 2003).

Patofiziologija PD je složena, ali nije u potpunosti shvaćena. Uočeno je da akumulacija Lewyjevih tijela predstavlja važan marker u tadašnjoj europatologiji PD (Reddy et al., 2014). Trenutna terapija ovisi o dopaminergičkim lijekovima i ne postoje uspostavljene terapijske opcije koje modifikuju bolest za PD (Athauda i Foltynie, 2018).

Također, postoje nuspojave povezane s dostupnim terapijama, npr. isporuka dopamina u ekstrastriatalnu regiju, slaba propusnost kroz krvno-moždanu barijeru i varijacije u apsorpciji (Stoker i Barker, 2020).

Ovo pokazuje veće nezadovoljene kliničke potrebe za terapijskim upravljanjem PB i jedna od opcija za prevazilaženje takvih nezadovoljenih kliničkih potreba je prenamjena već odobrenih lijekova.

For more information:1950477648nn@gmail.com