Neuroprotektivno i imunomodulatorno djelovanje endokanabinoidnog sistema pod neuroinflamacijom

Za više informacija:ali.ma@wecistanche.com

Apstrakt: Endokanabinoidi (CB) su retrogradni prenosioci na bazi lipida s relativno kratkim poluživotom koji se proizvode endogeno i, nakon vezivanja za primarne kanabinoidne receptore CB1/2, posreduju u višestrukim mehanizmima međućelijske komunikacije unutar tijela. Endokanabinoidna signalizacija je uključena u razvoj mozga, formiranje pamćenja, učenje, raspoloženje, anksioznost, depresiju, ponašanje pri hranjenju, analgeziju i ovisnost o drogama. Sada je poznato da endokanabinoidni sistem posreduje ne samo u neuronskoj komunikaciji, već i da upravlja preslušavanjem između neurona, glije i imunih ćelija, te stoga predstavlja važan igrač unutar neuroimunog interfejsa. Generisanje primarnih endokanabinoida je praćeno proizvodnjom njihovih kongenera, N-aciletanolamina (NAE), koji zajedno sa N-acvlneurotransmiterima, lipoamino kiselinama i primarnim amidima masnih kiselina čine prošireni endokanabinoidni/krajnji vaniloidni signalni sistem. Većina ovih jedinjenja ne veže CB,2, već signalizira preko nekoliko drugih puteva koji uključuju prolazni potencijalni katjonski kanal podfamilije V, član 1 (TRPV1), receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma (PPAR) i ne-kanabinoidni G-protein povezani receptori (GPR) za posredovanje u protuupalnim, imunomodulatornim i neuroprotektivnim aktivnostima. In vivo stvaranje kanabinoidnih jedinjenja pokreću fiziološki i patološki stimulansi i, posebno u mozgu, posreduje finu regulaciju sinaptičke snage, neuroprotekciju i rješavanjeneuroinflamacije. Ovdje razmatramo ulogu endokanabinoidnog sistema u intrinzičnim neuroprotektivnim mehanizmima i njegov terapeutski potencijal za liječenjeneuroinflamacijei povezana sinaptopatija.

Ključne riječi: endokanabinoidi; N-aciletanolamini;neuroinflamacije; ekscitotoksičnost posredovana glutamatom; neurodegenerativne bolesti; sinaptička plastičnost

Highlights

•Retrogradna endokanabinoidna signalizacija obezbjeđuje mehanizam pomoću kojeg neuroni mogu

brzo regulišu snagu svojih sinaptičkih inputa.

• Stimulacija postsinaptičkih neurotransmiterskih receptora i kontinuirani priliv Ca2 plus je snažan pokretač za proizvodnju endokanabinoida (eCB) i njihovih kongenera.

•Neuroinflamacija i promjene u endokanabinoidnoj signalizaciji su implicirane u višestrukim neurološkim poremećajima.

•Glutamat i eCB iz sinapsi zavisni od aktivnosti kontrolišu privlačenje mikroglija, izlučivanje proinflamatornih i pro-opživljavajućih faktora i definiše stabilnost sinapse pod inflamacijom i ekscitotoksičnošću.

• Farmakološka inhibicija degradacije eCB-a ima primarni efekat na povređenim mestima, gde se ovi medijatori aktivno proizvode de novo.

•Endokanabinoidni sistem posreduje u komunikaciji unutar tripartitne sinapse tokom razvoja i rješavanjaneuroinflamacije. 

Uvod

Neuroinflamacijaširoko se smatra upalom centralnog nervnog sistema (CNS) koji se sastoji od mozga i kičmene moždine. Upalni proces je vođen otpuštanjem proupalnih medijatora kao što su citokini, prostaglandini i reaktivne vrste kisika i dušika od strane aktiviranih endotelnih i glijalnih stanica s naknadnom infiltracijom perifernih upalnih stanica u CNS. Kao posljedica,neuroinflamacijemože dovesti do edema, oštećenja tkiva i gubitka neuronskih funkcija, kao i ubrzati i uzrokovati kognitivna oštećenja i neurodegenerativne bolesti. Uobičajeni okidači kronične bolestineuroinflamacijeuključuju toksične metabolite, štetne samoproteine ​​tijekom autoimunosti, starenja, bakterijske i virusne infekcije, kao i traumatske ozljede mozga i kičmene moždine. Endokanabinoidni sistem (ECS), koji se sastoji od kanabinoidnih receptora CB1 i CB2, njihovih glavnih endogenih liganada 2-arahidonilglicerola (2-AG) i arahidonoiletanolamida (AEA ili anandamida), i njihovih enzima za sintezu i razgradnju, igra ključnu ulogu u unutrašnjem odgovoru naneuroinflamacije, ozljede mozga i neurodegenerativne bolesti [1–3].

Click to cistanche deserticola ma za neuroprotekciju

Ovaj sistem se sada proširuje ligandima koji ne pokazuju afinitet za CB1/2, ali pokazuju kanabimimetičku aktivnost i mogu modulirati djelovanje pravih eCB. N-aciletanolamini nastali kao AEA kongeneri zajedno sa lipoaminokiselinama i acil konjugatima neurotransmitera ispoljavaju svoje biološke aktivnosti kroz različite receptore kao što su receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma (PPAR)- [4], prolazni receptor potencijalnog kationskog kanala V, član 1 podfamilije (TRPV1) i nekanabinoidni G-protein spojeni receptori (GPR). Ova jedinjenja, kao i pravi eCB, njihove molekularne mete, ukupna interakcija i metabolizam sastoje se od endokanabinoidoma koji ima duboku ulogu u homeostatskom odgovoru na štetne endogene i egzogene stimuluse. Postojanje višestrukih meta i puteva za sintezu i degradaciju liganda unutar endokanabinoidoma omogućava kompleksno skeniranje staničnih stanja i omogućava strogo reguliran odgovor na relevantne promjene. Od posebnog je interesa uključenost ovog sistema u inherentne zaštitne odgovore protiv upalnih i neurodegenerativnih procesa u mozgu jer ciljana manipulacija ovim sistemom ima visok terapeutski potencijal. U ovom pregledu dajemo pregled imunoregulatornog i neuroprotektivnog potencijala endokanabinoidoma tokomneuroinflamacije. 

Zaključci

Neuroinflamacijaje uzrokovana i/ili praćena infiltracijom imunoloških stanica kroz BBB i izlučivanjem niza proinflamatornih citokina i drugih molekula s neurotoksičnim potencijalom. Ove promjene zajedno s neurotoksičnošću posredovanom glutamatnim receptorom i neurodegenerativnim procesima su u osnovi patogeneze nekoliko neuropatologija, među kojima suAlchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, moždani udar, multipla skleroza i Parkinsonova bolest. Bakterijske i virusne infekcije, traumatske ozljede i autoimuna bolest ugrožavaju integritet BBB i pogoduju prelasku sistemske upale uneuroinflamacije. Održavanje ili obnavljanje selektivne permeabilnosti krvno-moždane barijere jedna je od terapijskih strategija kod sistemske upale kako bi se spriječilo širenje sistemske upale na CNS.

Interigra pravog ECB-a i liganada koji sada pripadaju proširenom ECS-u omogućava uzimanje u obzir svih relevantnih molekularnih ciljeva za terapijuneuroinflamacije-pridružene neuropatologije. Interferencija PCB kongenera sa enzimskom degradacijom ili endokanabinoidnom signalizacijom sugeriše njihovu ulogu u podešavanju aktivnosti primarnih eCB. 'Efekat okruženja' proizvedenih nekanabinoidnih 2-acilglicerola, NAE i N-acilneurotransmitera može poslužiti kao dodatni fini regulator aktivnosti kanabinoida. Stalna mikroglija i astrociti su usko povezani sa funkcijama aktivnih sinaptičkih kontakata i jako su uključeni u progresiju upale, promjene za preživljavanje i rješavanje neuroinflamacije. Ove ćelije potiču preživljavanje neurona, sinaptogenezu, indukciju kralježnice i osvjetljavanje te štite neurone od toksičnih metabolita.

Contri-Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5431 23 od 35 dugmadi eCB signalizacije u funkcionalno spajanje neurona, astrocita i mikroglije, sugerira da su, u skladu s koncepcijom tripartitnih sinapsi, mikroglijalne ćelije ravnopravni učesnici u takvoj komunikaciji. Aktivirajući se tokom imunološkog odgovora, mikroglijalne ćelije doprinose razrješavanjuneuroinflamacije; međutim, kronična aktivacija mikroglije je štetna za neurone i doprinosi razvoju sinaptopatije kod različitih neurodegenerativnih bolesti. Komponente ECS-a igraju aktivnu ulogu u reaktivnosti ovih ćelija tokom upale, smanjuju proizvodnju proinflamatornih citokina i posreduju u neuroprotekciji protiv ekscitotoksičnosti, ishemije i oksidativnog stresa posredovane glutamat-receptorom. Normalna sinaptička aktivnost kao i patološka prekomjerna stimulacija postsinaptičkih neurotransmiterskih receptora je snažan okidač za proizvodnju eCB i nekanabinoidnih NAE. Endokanabinoidi izazvani glutamatom [78] iz aktivnih sinapsi i oštećenih mesta mogu privući rezidentne mikroglijalne ćelije [76,79].

Čvrsta strukturna i funkcionalna saradnja sinaptičkih kontakata, astrocita i mikroglije omogućava visoko dinamičan odgovor na sinaptičke događaje. Retrogradna endokanabinoidna signalizacija uključena je u nekoliko oblika kratkoročne i dugoročne sinaptičke plastičnosti. Ovi lipidni medijatori stižu do presinaptičkih mjesta istih ili drugih sinaptičkih kontakata i vezivanjem za CB1/2 inhibiraju fuziju sinaptičkih vezikula i oslobađanje neurotransmitera. Ovo je način na koji sinaptički kontakti dinamički podešavaju svoju snagu i mogu potencirati/umanjiti odgovor u zavisnosti od prisutnih inputa. Oslobođeni eCB imaju ograničeno područje djelovanja zbog kratkog poluživota i razlika u ekspresiji CB receptora na stanicama u neposrednoj blizini.

Tako se gradijent koncentracije eCB-a formira na mjestu njihove sinteze. Ovo čini farmakološku inhibiciju degradacije eCB prvenstveno efikasnom na povređenim mestima, gde se oni aktivno proizvode. Novi, visoko selektivni inhibitori FAAH i MAGL sa dobrim sigurnosnim profilom mogu postati potencijalni agensi sa antinociceptivnim, anksiolitičkim i antiinflamatornim djelovanjem i ciljanim djelovanjem. Ukupna interakcija i metabolizam endogenih liganada CB1/2, TRPV1, GPR55 i GPR18 sada je integriran u "endokanabinoidom", koji je aktivno uključen u unutrašnji odgovor na upalu i neuroinflamaciju. Polimodalnost ovog sistema pruža široko polje za razvoj visoko efikasnih neuroprotektivnih sredstava za terapiju sinaptopatije povezane sa upalom.