Nefrotoksičnost inhibitora imunološke kontrolne tačke: Analiza disproporcionalnosti od 2013. do 2020. Ⅱ

Diskusija

Statističke analize su korisni alati

Tabela 6 prikazuje informacije o ukupnom i specifičnom broju ICI-a u 2*2 kontingentnim tabelama i rezultate proračuna analizom disproporcionalnosti. Font će biti podebljan ako je ROR025 veći od 1 ili IC025 veći od 0. (a) Broj zapisa saAEs bubregaprijavljen za ICI. (b) Broj zapisa sa bilo kojim drugim AE prijavljenim za ICI. (c) Broj zapisa sa bilo kojimAEs bubregaza druge droge. (d) Broj evidentiranih drugih AE za druge lijekove. ROR, omjer izvještavanja; ROR025, donji kraj intervala pouzdanosti od 95% ROR-a; IC, informacijska komponenta; IC025, donji kraj 95% intervala pouzdanosti IC-a.

Slika 1. Svi signali koji pokazuju omjere šansi (ROR) za lijekove inhibitora imunološke kontrolne tačke (ICI) u detaljnim nefrotoksičnim neželjenim događajima (AE). PT, preferirani termin; ROR025, donji kraj intervala pouzdanosti od 95% ROR-a. ROR025 veći od 1 smatran je signalom.

KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE PRIRODNI ORGANSKI EKSTRAKT CISTANCHE SA 25% EHINAKOZIDA I 9% AKTEOZIDA ZA FUNKCIJU BUBREGA

Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:

Email:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/tel:+86 15292862950

Kupite za više detalja o specifikacijama:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

u pomaganju detekcije signala u sistemima spontanog izvještavanja. U prethodnoj studiji, ROR je odabran kao neodgovarajući algoritam za analizu nacionalnosti za karakterizaciju spektra, učestalosti i kliničkih karakteristika neželjenih događaja povezanih s ICI (Raschi et al. 2019). Međutim, nijedan individualni pristup detektovanju signala nije adekvatan i istovremena upotreba drugih metoda je neophodna (van Puijenbroek et al. 2002). Stoga su u ovoj studiji korištene dvije metode, ROR i BCPNN. Treba obratiti pažnju na odabir vremenskih intervala. U prethodnoj studiji, disproporcionalnost i Bayesova analiza korišćeni su u rudarenju podataka za skrining osumnjičenihnuspojave na bubregenakon administracije različitih ICI-a, na osnovu FAERS-a od januara 2004. do septembra 2019. (Chen et al. 2020). Međutim, ICI relativno veće tržište, ipilimumab, bilo je na listi 2011. Suvišni podaci povećavaju rezultate analize u greškama vjerovatnoće. Naša studija je farmakovigilancijska studija o toksičnosti neph povezanih sa ICI zasnovanom na više od 50 miliona zapisa u odgovarajućem periodu. Ovo čini naš zaključak stabilnijim u odnosu na zaključke drugih studija.

Slika 2. Svi signali koji pokazuju informacione komponente (IC) lekova inhibitora imunološke kontrolne tačke (ICI) u detaljnim nefrotoksičnim neželjenim događajima (AE). PT, preferirani termin; IC025, donji kraj 95% intervala pouzdanosti IC. IC025 veći od 0 smatra se signalom.

Nefrotoksičnost na osnovu spola

Značajno, u poređenju sa pacijentima muškog pola, nefrotoksični neželjeni efekti su prijavljeni više nego oni prijavljeni među pacijentima (63,66% naspram 29,96%). Rezultat odražava da su muškarci visoko rizična populacija za nefrotoksične AE nakon liječenja ICI lijekovima. Prethodna istraživanja su to također potvrdila (Chen et al. 2020). Razlog za razliku u učestalosti javljanja nefrotoksičnosti između muškaraca i žena može biti povezan sa nivoom polnih hormona. Muški hormoni imaju štetan učinak u smislu povećanja oksidativnog stresa, aktiviranja sistema renin-angiotenzin i pogoršanja fibroze unutar oštećenog bubrega, ali ženski hormoni imaju renoprotektivni efekat (Valdivielso et al. 2019). Stoga se klinička primjena ICI lijekova treba fokusirati na pojavu nefrotoksičnosti kod muških pacijenata.

Povezanost ukupne nefrotoksičnosti u ukupnoj upotrebi ICI Bubreg je vitalni organ za proizvodnju urina, regulaciju elektrolita i vode i homeostazu nutrijenata i metabolita u tijelu (Liu et al. 2019). Lijekovi su relativno čest uzrok oštećenja bubrega (Markowitz i Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett i Goldstein 2011; Hoste5 i dr.). 201. Nefrotoksičnost izazvana lijekovima češća je kod hospitaliziranih pacijenata, posebno pacijenata na odjelima intenzivne njege (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett i Goldstein 2011; Hoste et al. 2015), a na nju utiče inherentni nefrotoksični potencijal lijeka, osnovne karakteristike pacijenta koje povećavaju rizik od ozljede bubrega, te metabolizam i izlučivanje potencijalno štetnog agensa putem bubrega (Perazella 2003, 2005, 2009; Markowitz i Perazella 2005). Kontrolna grupa može izraziti veći udiobubrežna toksičnost.Također, ICI zapisi mogu izraziti previše toksičnosti drugih organa, što može rezultirati izražavanjem značajne povezanosti izmeđububrežne neželjene reakcijei ICI.

Nefrotoksičnost i atezolizumab

Thebubrezisastoje se odglomerula i tubula. U grupi atezolizumaba nije vidljiva tendencija toksičnosti svakog dijela (tabela 7), što se može pripisati mehanizmu ovog lijeka. Atezolizumab je konstruirano humanizirano monoklonsko IgG1 antitijelo koje se selektivno vezuje za PD-L1 i sprječava njegovu interakciju sa PD-1 i B7.1 dok poštedi interakciju između PD-L2 i PD-1. U određenoj mjeri, atezolizumab može imati veći apetit za PD-L1 receptore koji su rasuti po bubrezima, što bi trebalo potvrditi više empirijskih studija.

Dokazana nefrotoksičnost i ICI

Rezultati to pokazujuakutna povreda bubrega,IgAnefropatija i nefritis pokazuju značajnu razliku sa parcijalnim ICI, a neki od ovih signala su bili jači od drugih (slika 2). Ovo može biti povezano sa mehanizmom ICI. CTLA-4 je dio porodice imunoglobulina B7:CD28 koji se nalazi na površini T-ćelija i prenosi inhibitorni signal na T-ćelije. PD-1 se eksprimira na T-ćelijama i vezuje za svoje ligande PD-L1 i PD-L2 koji se eksprimiraju u ćelijama raka i drugim imunim ćelijama. Antitijela protiv PD-1, kao što su nivolumab, pembrolizumab i palivizumab, ili PD-L1, kao što su MEDI4736 i MPDL3280A povećavaju antitumorski T-ćelijski odgovor blokiranjem interakcije PD1 i PD-L1 kako bi se spriječilo T -ćelijska inaktivacija (Curran et al. 2010). Akutna ozljeda bubrega, IgA nefropatija i nefritis su složene bolesti s mnogo podtipova, a uzroci bolesti su brojni (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019). Prethodna istraživanja nisu mogla razraditi patološki mehanizam. Ali ono što je sigurno jeste da će promene u imunološkom sistemu uticati na druga tkiva, što je u skladu sa karakteristikama ljudskog organizma.

Autoimuni nefritis i ICI

Rezultati pokazuju da su autoimuni nefritis i različiti lijekovi povezani, uključujući atezolizumab (ROR025=20.97, IC025=1.11), cemiplimab (ROR025=375.35, IC{{ 6}}.83), ipilimumab (ROR025=72.67, IC025=3.77), durvalumab (ROR025=18.27, IC025=0.72), nivolumab (ROR025=29.03, IC025=3.46) i pembrolizumab (ROR025=38.15, IC025=3.21). Nije spominjano u prethodnim studijama. Autoimuni nefritis je bolest uzrokovana oštećenjem autoimunog sistema. Gore spomenuti medicinski mehanizam ICI-a je vrlo relevantan za autoimuni nefritis. Stoga medicinsko osoblje mora obratiti pažnju na fizičko stanje takvih pacijenata u kliničkoj upotrebi.

Zaključak

Ova studija je sveobuhvatno procijenila povezanost ICI-a i potencijalne nefrotoksičnosti iz stvarne prakse. Sve u svemu, nije otkrivena značajna povezanost između ICI-a i nuspojava bubrega, dok je postojala značajna razlika između AE povezanih s nefrotoksičnošću i atezolizumaba ukupno. I nefrotoksičnosti specifične za klasu otkrivene su u nekoliko strategija ICI imunoterapije. Djelomični rezultati bili su u skladu s prethodnom literaturom. Rezultati pokazuju da akutna ozljeda bubrega, IgA nefropatija i nefritis pokazuju značajnu razliku s parcijalnim ICI. Istovremeno su se pojavila i otkrića. Autoimuni nefritis i različiti lijekovi su povezani, uključujući atezolizumab, cemiplimab, ipilimumab, nivolumab i pembrolizumab. U kliničkoj primjeni ICI-a pažnju treba obratiti na pacijente, posebno muške i starije pacijente, s akutnom ozljedom bubrega, nefritisom, autoimunim nefritisom i dr.nefrotoksičniAEs. Povezani neželjeni efekti odnefrotoksičnostgarantovano je da ih kliničari podsjete.

Priznanja

Ovu studiju su finansirale Nacionalna fondacija za prirodne nauke Kine (81303315) i Fondacija za prirodne nauke provincije Liaoning (20180550342).

Reference

Chen, G., Qin, Y., Fan, Q., Zhao, B., Mei, D. & Li, X. (2020.)Neželjeni efekti na bubregenakon upotrebe različitih režima inhibitora imunoloških kontrolnih tačaka: farmakoepidemiološka studija iz stvarnog svijeta podataka postmarketinškog nadzora. Cancer Med., 9, 6576-6585. Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR, Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016)

Kliničkopatološke karakteristike akutne povrede bubrega povezane sa inhibitorima imunološke kontrolne tačke. Kidney Int., 90, 638-647. Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010.) PD-1 i CTLA{4}} blokada kombinacije proširuje infiltrirajuće T ćelije i smanjuje regulatorne T i mijeloidne ćelije unutar B16 tumora melanoma . Proc. Natl. Akad. Sci. SAD, 107, 4275- 4280. Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW,

Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora Jimenez, E., Sakai, H., Albert, I., Vergnenegre, A., Peters, S., Syrigos , K., et al. (2019) Nivolumab plus ipilimumab u uznapredovalom karcinomu pluća nemalih stanica. N. Engl. J. Med., 381, 2020-2031. Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré, PM, Joannes- Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015)

Epidemiologija akutne ozljede bubrega u kritično bolesnih pacijenata: multinacionalna AKI-EPI studija. Intenzivna medicina, 41, 1411-1423. Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. ( 2020) Toksičnost uha i lavirinta izazvana inhibitorima imunoloških kontrolnih tačaka: analiza disproporcionalnosti od 2014. do 2019. Imunoterapija, 12, 531-540.