Višeciljani lijekovi za bolesti bubrega
Apr 20, 2023
Abstract
Bolesti bubrega kao što su AKI, CKD i GN mogu dovesti do dijalize i potrebe za transplantacijom bubrega. Patologija bolesti bubrega je vrlo složena, napreduje različitom brzinom i uključuje više tipova stanica i ćelijskih signalnih puteva. Kompleksne bubrežne bolesti zahtijevaju terapijske pristupe koji mogu djelovati na više ciljeva. U posljednjoj deceniji, dizajn lijeka na čipu doveo je do brzog razvoja višeciljanih lijekova od koncepta do stvarnosti. Nekoliko višeciljanih lijekova koji ciljaju na AA puteve i faktore transkripcije uspješno se koriste za liječenje upalnih, fibroznih i metaboličkih bolesti. Višeciljani lijekovi također su pokazali veliki potencijal za liječenje dijabetičke nefropatije i fibrozne nefropatije. Ovi lijekovi djeluju tako što smanjuju bubrežnu TGF-b signalizaciju, upalu, mitohondrijalnu disfunkciju i oksidativni stres. Postoji nekoliko drugih nedavno razvijenih multiciljanih agenasa za koje nije testirana njihova sposobnost u borbi protiv bubrežne bolesti. Sve u svemu, postoji veliki potencijal za višeciljane lijekove da djeluju na više tipova stanica i signalnih puteva za liječenje bolesti bubrega.
Kliknite ovdje da saznate šta su Cistanche i efekti Cistanchea
Procjenjuje se da 37 miliona ljudi u Sjedinjenim Državama ima bolest bubrega i da Medicare troši više od 130 milijardi dolara na liječenje bolesti bubrega. Tipovi bolesti bubrega uključuju AKI, CKD i GN. Glavni faktori rizika za bolest bubrega su hipertenzija, dijabetes i porodična anamneza. Kardiovaskularne bolesti i visok morbiditet i mortalitet povezani su s bolešću bubrega. Unatoč ozbiljnosti bolesti bubrega, mogućnosti liječenja su ograničene i mnogim pacijentima je potrebna dijaliza i transplantacija bubrega.
AKI, CKD i glomerularna bolest imaju različite etiologije. Uzroci AKI uključuju toksičnost lijekova, torakalnu hiruršku ishemiju i septičke infekcije. Patofiziologija AKI uključuje sistemsku hipotenziju, sistemsku hipoksiju i smanjenu opskrbu krvi kisikom zbog poremećaja lokalne isporuke kisika do bubrega. Signalni i metabolički putevi u bubrežnim tubularnim segmentima i epitelnim ćelijama uključuju aktivaciju faktora izazvanih hipoksijom, aktivaciju receptora g (PPARg) -PPARg koaktivatora 1a (PGC-1a), mitohondrijsku signalizaciju i aktivacija fruktokinaze.CKD je prvenstveno posljedica hipertenzije i dijabetes melitusa što dovodi do progresivnog oštećenja bubrega kroz vrlo različite ćelijske mehanizme. Dijabetička nefropatija je rezultat oksidativnog stresa, upale, mitohondrijalne disfunkcije i metabolizma masnih kiselina što dovodi do renalne fibroze koja narušava bubrežni tubularni transport, bubrežnu hemodinamiku i glomerularnu filtraciju. Glomerularna bolest, kao što je glomerulonefritis, počinje glomerularnom ozljedom, koja potom može dovesti do ekstra-glomerularne strukturne ozljede bubrega. Imuni kompleksi i komponente komplementa, kao što su C3 i C5, mogu dovesti do infiltracije glomerularnih inflamatornih stanica. Glomerularne tilakoidne ćelije, podociti i endotelne ćelije su oštećene, a povećani ekstracelularni matriks dovodi do glomeruloskleroze. Nakon toga, neimuni mehanizmi dovode do progresivnog oštećenja bubrega što rezultira intersticijskom fibrozom. Sve u svemu, bubrežne bolesti su izuzetno složene jer uključuju više tipova ćelija i više ćelijskih signalnih puteva i napreduju različitim brzinama.
Cistanche Supplementi
Složenost bubrežne bolesti zahtijeva razvoj terapijskih pristupa koji mogu djelovati na više ciljeva (Slika 1). Bolesti bubrega, kao što su AKI, dijabetička nefropatija, CKD, FSGS, GN i ESKD, uključuju više tipova bubrežnih ćelija i napredovanje bolesti zavisi od promena u mnogim ćelijskim signalnim putevima. Posljednjih godina, pojava višeciljanih lijekova dovela je do novih terapija za liječenje bubrežnih bolesti.
Dizajniranje višeciljanih lijekova malih molekula za bolesti bubrega
Promišljen i racionalan dizajn lijekova za višestruke ciljeve dobio je zamah u posljednjoj deceniji. Biološki sistemi imaju ugrađene kompenzacijske mehanizme i redundantne funkcije koje im omogućavaju da se odupru perturbacijama u jednoj tački; stoga su bolesti često uzrokovane višestrukim genetskim i/ili faktorima okoline koji doprinose neuspjehu fizioloških sistema. Kompleksne bolesti, kao što su metaboličke bolesti, fibrotične bolesti, AKI, CKD i glomerularne bolesti, češće se liječe simultanom modulacijom više meta.
Odobrenje sulpirida/valsartana, kombinacije neprilizina i inhibitora receptora angiotenzina tipa 1 (AT1) za liječenje srčane insuficijencije, inspirisalo je koncept razvoja molekula dvostrukog djelovanja za liječenje bolesti bubrega. Naša grupa i drugi fokusirali su se na molekularne puteve za male molekule dvostrukog djelovanja koji ciljaju fibrozu organa i po život opasnu bolest bubrega. Ovi višeciljani lijekovi imaju veći potencijal od jednociljanih i visoko specifičnih lijekova zbog (1) boljih učinaka modificiranja bolesti, (2) aditivnih i/ili sinergističkih terapijskih učinaka, (3) predvidljivije farmakokinetike od kombinirane terapije, (4) ) duže efektivno trajanje i (5) manji potencijal za interakcije lijekova (Tabela 1). Sve je više poznato da uravnotežena modulacija oba cilja može pružiti superiornu terapijsku efikasnost i nuspojave.
Vrste višeciljanih lijekova
Glavni izazov u razvoju višeciljnih lijekova (također poznatih kao lijekovi s više liganda) je potreba da se lijek optimizira za više bioloških ciljeva uz održavanje odgovarajućih svojstava lijeka. U prosjeku, višeciljani lijekovi imaju veću molarnu snagu i lipofilniji su od spojeva dizajniranih da moduliraju jednu metu. Iako su razvijeni višeciljani lijekovi s odgovarajućim svojstvima sličnim lijekovima, ključni aspekt dizajna i procesa razvoja lijeka je odabir bioloških meta. Računalni alati i strukturne informacije omogućavaju farmakoforsko modeliranje, omogućavajući dizajn višeciljanih lijekova koji su selektivni za željeni biološki cilj. Određivanje potrebne ravnoteže aktivnosti, balansiranje farmakoloških svojstava i biološke ciljne selektivnosti je još jedan veliki izazov u razvoju višeciljanih lijekova.
Višeciljani lijekovi mogu se podijeliti u tri glavne kategorije: povezani, spojeni i kombinirani farmakoforni lijekovi (Slika 2). Povezani višeciljani lijekovi sastoje se od dva različita farmakofora za svaku metu koji su povezani linkerom. Ovi povezani višeciljani lijekovi imaju tendenciju da imaju veću molarnu težinu. Sulbactrim/valsartan je primjer povezanog višeciljnog lijeka s jedinstvenim farmakoforom koji inhibira enzim neprilizin i jedinstvenim farmakoforom koji antagonizira AT1 receptor. Smanjenje veličine linkera povezanog višeciljnog lijeka na kraju dovodi do suštinskog kontakta farmakofora, što rezultira fuzioniranim višeciljanim lijekom. Stoga, spojeni višeciljani lijekovi imaju različite farmakodinamičke klastere koji nisu razdvojeni linkerima. Nedostaci povezanih i spojenih multitargetnih lijekova su velike molarne težine i velika lipofilnost. Kombinirani višeciljani lijekovi zasnovani su na zajedničkom, kombiniranom farmakoforu dizajniranom da angažuje biološku metu od interesa, dok imaju malu molarnu težinu i ispunjavaju druge aspekte Lipinskog pravila. Dizajn i optimizacija višeciljanih kombinovanih farmakofornih lekova bili su najizazovniji do danas. Pojava nedvosmislenih odnosa između strukture i aktivnosti lijeka putem rendgenskih strukturnih informacija i dizajna mikromreža proteinskih meta može pomoći u pronalaženju početne točke za spajanje višeciljnih lijekova. Nekoliko višeciljanih lijekova sa povezanim, spojenim ili kombiniranim farmakoforima je razvijeno i testirano na njihovu sposobnost u borbi protiv bubrežne bolesti korištenjem staničnih i životinjskih modela.
Napredak s višeciljanim lijekovima za bolesti bubrega
Ključni korak u dizajnu višeciljanih lijekova za bubrežnu bolest je identifikacija molekularnih ciljeva. Mete moraju biti modifikacije bolesti koje napadaju različite signalne puteve ili isti signalni put iz različitih uglova. Na primjer, kod bubrežne bolesti, jedan mehanizam od interesa je blokiranje TGF-b signalizacije koja dovodi do fibroze. Ključni signalni kaskadni odgovor prvenstveno je pokrenut TGF-b, ali također uključuje inflamatorne citokine i signalne molekule koji stimuliraju profibrotički odgovor u miofibroblastima i potencijalni su terapeutski ciljevi. Budući da TGF-b igra ključnu ulogu u formiranju vlakana, u početku se mislilo da ciljanje TGFb može kontrolisati fibrozu organa. Nažalost, ovaj pristup nije uspio jer TGF-b također igra ključnu ulogu u mnogim važnim biološkim procesima, kao što su imunitet i rast stanica. Stoga je idealan pristup liječenju fibrozne nefropatije modulacija nekoliko nizvodnih mehanizama bez blokiranja važnih bioloških procesa reguliranih TGF-b. Višeciljani lijekovi za bubrežnu bolest ciljaju faktore transkripcije, metabolite AA, zabavljaju receptore vezane za g protein i sistem renin-angiotenzin.
Ekstrakt Cistanche
U posljednjih 5 godina procjena multiciljanih agenasa za bubrežnu bolest se proširila. Ovi napori su se fokusirali na dijabetes i hipertenziju CKD i renalnu fibrozu. Višeciljani lijekovi mogu liječiti ne samo bolest bubrega, već i dijabetes, metaboličku bolest i hipertenziju istovremeno. Ovo se postiže početnim poređenjem višeciljnih lijekova sa njihovim pojedinačnim pristupima u enzimskim ili ćelijskim sistemima. Budući da ciljne kombinacije u CKD uključuju pojedinačne mete eksprimirane u različitim tkivima tijela, potrebna je in vivo validacija anti-CKD višeciljnih lijekova. Ovo je važna prepreka, jer postizanje ovog koraka zahtijeva značajne napore u medicinskoj hemiji da se razviju višeciljani lijekovi koji selektivno moduliraju pojedinačne mete od interesa uz održavanje odgovarajućih farmakokinetičkih svojstava. Uzbudljivo je to što je razvoj višeciljnih lijekova za liječenje bolesti bubrega s visokim rizikom i visokom nagradom doveo do toga da se broj obećavajućih agenasa približi ili je već u kliničkim ispitivanjima na ljudima.
Lijekovi koji moduliraju AA put imaju protuupalno, antifibrotično, antihipertenzivno i antidijabetičko djelovanje i imaju potencijal za liječenje bolesti bubrega. Jedan od glavnih puteva koji se koriste u višeciljanim lijekovima je put ciklooksigenaze. Inhibicija enzima rastvorljive epoksid hidrolaze (sEH) korišćena je u kombinaciji sa inhibicijom ciklooksigenaze (COX) ili agonizmom faktora transkripcije. sEH enzimi pospješuju hidrolizu AA metabolita epoksi dikarbonil trienske kiseline (EETs) u odgovarajuće manje biološki aktivne diole (DHETE). Inhibicijom sEH, nivoi EET su povišeni. EET je glavni eikozanoid u ljudskim bubrezima i ima protuupalna svojstva. Povišena ekspresija sEH ili smanjeni nivoi EET u bubrezima povezani su s hipertenzijom, dijabetesom i bolestima bubrega. Inhibicija sEH također sprječava upalu bubrega i intersticijalnu fibrozu inhibiranjem konverzije endotelnih stanica u mezenhimalne stanice i ekspresije aktina glatkih mišića a i TGF-b. Dakle, inhibicija sEH u kombinaciji s drugim terapijskim ciljem može liječiti hipertenziju ili dijabetes dok se bori protiv bubrežne bolesti.
Standardized Cistanche
Učinkovitost Cistanchea na zdravstveni menadžment transplantacije bubrega
Jedan od najvećih izazova za osobe koje se podvrgavaju transplantaciji bubrega je rizik od odbacivanja i infekcije. Za ove pacijente je važno da održavaju zdrav način života, uključujući dobru ishranu i tjelovježbu, kako bi podržali njihovu ukupnu imunološku funkciju i pomogli u prevenciji komplikacija nakon operacije. Cistanche, tradicionalna kineska biljka, proučavana je zbog svojih potencijalnih zdravstvenih koristi i efikasnosti u podršci zdravlju bubrega.
Studije su pokazale da Cistanche može povećati antioksidativni kapacitet i smanjiti oksidativni stres u tijelu, što dovodi do poboljšane funkcije bubrega. Osim toga, utvrđeno je da Cistanche ima protuupalna svojstva, koja mogu pomoći u sprječavanju oštećenja tkiva i podsticanju zacjeljivanja nakon operacije transplantacije bubrega.
Jedna studija provedena na primaocima transplantiranog bubrega otkrila je da su oni koji su uzimali Cistanche dodatke imali značajno niže razine kreatinina i azota uree u krvi (BUN), što ukazuje na poboljšanu funkciju bubrega. Također su imali manje infekcija u odnosu na kontrolnu grupu koja nije uzimala suplement.
Međutim, važno je napomenuti da je potrebno više istraživanja kako bi se u potpunosti razumjela djelotvornost i sigurnost Cistanchea kao dodatka za pacijente sa transplantacijom bubrega. Kao i sa svakim suplementom, preporučuje se da se pojedinci posavjetuju sa svojim liječnikom prije dodavanjaCistancheili bilo koji drugibiljni dodatakna njihovu rutinu.
Zaključno, Cistanche može obećati kao prirodni dodatak za podršku zdravstvenom upravljanju pacijenata sa transplantacijom bubrega. Potrebno je više istraživanja kako bi se u potpunosti razumjela njegova djelotvornost i potencijalni rizici, ali početne studije sugeriraju da ga vrijedi razmotriti kao dio sveobuhvatnog pristupa održavanju zdravlja bubrega.
Reference
1. Foley RN, Collins AJ: Završni stadijum bubrežne bolesti u Sjedinjenim Državama: ažuriranje iz sistema podataka o bubrezima Sjedinjenih Država. J Am Soc Nephrol 18: 2644–2648, 2007
2. Centri za kontrolu i prevenciju bolesti Ministarstva zdravlja i ljudskih usluga američkog Ministarstva: Hronična bubrežna bolest u Sjedinjenim Državama, 2019.
3. Nacionalna fondacija za bubrege: Simptomi i uzroci hronične bolesti bubrega (CKD), 2017. Dostupno na:
4. Loftus TJ, Filiberto AC, Ozrazgat-Baslanti T, Gopal S, Bihorac A: Kardiovaskularna i bubrežna bolest u hroničnoj kritičnoj bolesti. J Clin Med 10: 1601, 2021
5. Scholz H, Boivin FJ, Schmidt-Ott KM, Bachmann S, Eckardt KU, Scholl UI, Persson PB: Fiziologija bubrega i osjetljivost na akutnu ozljedu bubrega: Implikacije za renoprotekciju. Nat Rev Nephrol 17: 335–349, 2021
6. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C; ADQI XIII Radna grupa: Napredak nakon AKI: Razumijevanje procesa popravljanja neprilagođenosti radi predviđanja i identifikacije terapijskih tretmana. J Am Soc Nephrol 27: 687–697, 2016
7. Basile DP, Anderson MD, Sutton TA: Patofiziologija akutne ozljede bubrega. Compr Physiol 2: 1303–1353, 2012
8. D'Agati VD, Chagnac A, de Vries APJ, Levi M, Porrini E, Herman-Edelstein M, Praga M: Glomerulopatija povezana sa gojaznošću: Kliničke i patološke karakteristike i patogeneza. Nat Rev Nephrol 12: 453–471, 2016
9. Zoja C, Xinaris C, Macconi D: Dijabetička nefropatija: Novi molekularni mehanizmi i terapijski ciljevi. Front Pharmacol 11: 586892, 2020
10. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, Hogan JJ, Nachman PH, Tang SCW, Wetzels JFM, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Rovin BH, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barratt J, Caster DJ, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Gibson KL, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Moeller MJ, Mok CC, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Roccatello D, Ronco P, Smoyer WE, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE; za učesnike konferencije: Upravljanje i liječenje glomerularnih bolesti (1. dio): Zaključci o bolesti bubrega: Kontroverzna konferencija o poboljšanju globalnih ishoda (KDIGO). Kidney Int 95: 268–280, 2019
11. Rovin BH, Caster DJ, Cattran DC, Gibson KL, Hogan JJ, Moeller MJ, Roccatello D, Cheung M, Wheeler DC, Winkelmayer WC, Floege J, Adler SG, Alpers CE, Ayoub I, Bagga A, Barbour SJ, Barratt J, Chan DTM, Chang A, Choo JCJ, Cook HT, Coppo R, Fervenza FC, Fogo AB, Fox JG, Glassock RJ, Harris D, Hodson EM, Hogan JJ, Hoxha E, Iseki K, Jennette JC, Jha V , Johnson DW, Kaname S, Katafuchi R, Kitching AR, Lafayette RA, Li PKT, Liew A, Lv J, Malvar A, Maruyama S, Mejıa-Vilet JM, Mok CC, Nachman PH, Nester CM, Noiri E, O' Shaughnessy MM, € Ozen S, Parikh SM, Park HC, Peh CA, Pendergraft WF, Pickering MC, Pillebout E, Radhakrishnan J, Rathi M, Ronco P, Smoyer WE, Tang SCW, Tesar V, Thurman JM, Trimarchi H, Vivarelli M, Walters GD, Wang AY-M, Wenderfer SE, Wetzels JFM; Učesnici konferencije: Upravljanje i liječenje glomerularnih bolesti (2. dio): Zaključci o bolesti bubrega: Kontroverzna konferencija o poboljšanju globalnih ishoda (KDIGO). Kidney Int 95: 281–295, 2019
12. Holdsworth SR, Gan PY, Kitching AR: Biološka sredstva za liječenje autoimunih bubrežnih bolesti. Nat Rev Nephrol 12: 217–231, 2016
13. Meng XM, Nikolić-Paterson DJ, Lan HY: Inflamatorni procesi u renalnoj fibrozi. Nat Rev Nephrol 10: 493–503, 2014
14. Proschak E, Stark H, Merk D: Polifarmakologija po dizajnu: perspektiva medicinskog kemičara o spojevima s više ciljanja. J Med Chem 62: 420–444, 2019
15. Bansal Y, Silakari O: Multifunkcionalna jedinjenja: Pametni molekuli za multifaktorske bolesti. Eur J Med Chem 76: 31–42, 2014
16. Talevi A: Multiciljna farmakologija: Mogućnosti i ograničenja „pristupa skeletnog ključa“ iz perspektive medicinskog hemičara. Front Pharmacol 6: 205, 2015
17. Chalikias G, Tziakas D: Ažuriranje inhibitora neprilizinskih receptora angiotenzina{1}}. Cardiovasc Drugs Ther 34: 707–722, 2020
18. Gori M, D'Elia E, Senni M: Sakubitril/valsartan terapijska strategija u HFpEF: Klinički uvidi i perspektive. Int J Cardiol 281: 158–165, 2019
19. Imig JD: Prospektivna terapija za kardiovaskularne i renalne terapije citokrom P450 epoksigenaze. Pharmacol Ther 192: 1–19, 2018
20. Libby AE, Jones B, Lopez-Santiago I, Rowland E, Levi M: Nuklearni receptori u bubrezima tokom zdravlja i bolesti. Mol Aspects Med 78: 100935, 2021
John D. Imig1 , Daniel Merk2i Eugen Proschak2
1 Centar za otkrivanje lijekova i kardiovaskularni centar, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin
2 Institut za farmaceutsku hemiju, Goethe univerzitet Frankfurt, Frankfurt, Njemačka
