Molekularni mehanizmi poremećaja metabolizma lipida u kroničnoj bubrežnoj bolesti

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Hamid Moradi i dr

1. SAŽETAK

Hronična bolest bubrega (CKD) je progresivno stanje obilježeno produženim oštećenjem bubrega koje s vremenom može dovesti do završnog stadijuma bubrežne bolesti (ESRD). CKD se može kategorizirati u različite stadijume na osnovu stepena oštećenja bubrega i stepena bubrežne disfunkcije s ESRD-om koji zahtijeva zamjensku terapiju bubrega koja se smatra završnom fazom. Važno je napomenuti da je CKD u svim svojim oblicima povezan sa ubrzanom aterosklerozom, kardiovaskularnim (KV) bolešću i lošim ishodima KV. Dok brojni faktori doprinose visokom riziku od kardiovaskularnog mortaliteta u ovoj populaciji pacijenata, smatra se da je dislipidemija ključni igrač u patogenezi KV bolesti kod HBB. Molekularni mehanizmi odgovorni za poremećaje lipida koji su povezani sa CKD su jedinstveni i pod velikim uticajem stadijuma bubrežne bolesti, prisutnosti i stepena proteinurije, a kod pacijenata sa ESRD, modaliteta bubrežne nadomjesne terapije. Ovaj članak daje detaljan pregled molekularnih mehanizama koji uzrokuju dislipidemiju i prirodu poremećaja lipida povezanih s CKD i ESRD.

Cistanche deserticola sprječava bolest bubrega, kliknite ovdje za uzorak

2. UVOD

Prevalencija hronične bubrežne bolesti (CKD) nastavlja da raste širom sveta i procenjuje se da u Sjedinjenim Američkim Državama (SAD) postoji oko 25 miliona pacijenata sa umerenom do teškom KBB (stadijum III-V) (1). Nadalje, nedavne procjene projekcija ukazuju da bi Kina mogla imati veću prevalenciju pacijenata sa CKD-om nego SAD u bliskoj budućnosti (2, 3). Stoga je CKD globalna epidemija sa značajnim društvenim, zdravstvenim i ekonomskim posljedicama čiji puni uticaj ostaje da se u potpunosti realizuje. Važno je napomenuti da, iako progresivni gubitak bubrežne funkcije kod CKD važan doprinosi morbiditetu i mortalitetu, većina ovih pacijenata podleže KV bolesti i njenim komplikacijama, a ne zatajenju bubrega (4). Stoga razumijevanje mehanizama odgovornih za KV-bolest i mortalitet povezanu s CKD ima značajnu preventivnu i terapijsku vrijednost. S tim u vezi, dobro je poznato da su bubrežne bolesti i ozljede povezane sa značajnim promjenama u metabolizmu lipida i lipoproteinskom profilu plazme. Dok je KVB povezan sa HBB kompleksan sa mnogim elementima koji doprinose njegovoj patogenezi, verovatno je da je dislipidemija jedan od faktora koji igra uzročnu ulogu u KV komplikacijama HBB, uključujući razvoj i napredovanje ateroskleroze (5) (6, 7). Postoji nekoliko važnih faktora koji mogu promijeniti metabolizam lipida i utjecati na prirodu abnormalnosti lipida uočenih kod pacijenata sa CKD. To uključuje stadijum i ozbiljnost bubrežne bolesti, prisustvo i stepen proteinurije i karakteristike jedinstvene za svaki modalitet bubrežne nadomjesne terapije. Iako ćemo ukratko spomenuti neke od jedinstvenih karakteristika dislipidemije povezane s proteinurijom i specifične modalitete bubrežne zamjenske terapije, detaljna rasprava o ovim temama je izvan okvira ovog pregleda. U ovom rukopisu dajemo pregled prirode poremećaja lipida i molekularnih mehanizama odgovornih za ove abnormalnosti kod pacijenata sa CKD. faktor

3.1. Dislipidemija CKD i ESRD

Dislipidemiju kod većine pacijenata sa CKD bez značajne proteinurije i kod pacijenata sa ESRD koji se održavaju na hemodijalizi karakteriše hipertrigliceridemija, povišeni nivoi lipoproteina vrlo niske gustine (VLDL), lipoproteina srednje gustine (IDL) i hilomikrona, rekumulacija hilomikrona. oksidiranih lipida i lipoproteina, niske koncentracije apolipoproteina I (ApoAI) i lipoproteina visoke gustine (HDL) kolesterola u plazmi (Slika 1) (8–10). Za razliku od pacijenata sa teškom proteinurijom koji imaju hiperholesterolemiju, vrijednosti holesterola u serumu i lipoproteina niske gustine (LDL) su često unutar ili ispod normalnih granica kod pacijenata sa ESRD koji se održavaju na hemodijalizi i pacijenata sa CKD bez proteinurije nefrotskog opsega. Osim toga, njihov LDL je visoko aterogen i sastoji se od malih gustih čestica koje sadrže značajne količine rezidualnih triglicerida (10-12). Nadalje, koncentracija lipoproteina(a), (Lp(a) u plazmi), posebno niskomolekularnog Lp(a), je povišena i doprinosi riziku od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa CKD/ESRD (13, 14). Međutim, pacijenti sa CKD sa značajnom proteinurijom često pokazuju hiperholesterolemiju i povišene koncentracije LDL u plazmi. Isto tako, gubitak proteina u tečnosti za peritonealnu dijalizu može dovesti do hiperholesterolemije i povišenog nivoa LDL-a kod pacijenata sa ESRD koji se održavaju na peritonealnoj dijalizi (15, 16). Konačno, nivo HDL u plazmi je povišen kod manjine pacijenata sa ESRD-om koji pokazuju paradoksalno veći rizik od ukupnog i kardiovaskularnog mortaliteta (17).

3.1.1. Promjene u metabolizmu triglicerida i lipoproteina bogatih trigliceridima

Da bismo razumjeli patogenezu abnormalnog metabolizma triglicerida u CKD, dajemo kratak pregled fizioloških procesa koji su ključni za homeostazu triglicerida u normalnim uvjetima. Glavna sredstva za transport i isporuku triglicerida u plazmi su lipoproteini vrlo niske gustine (VLDL) i hilomikroni. Ovi lipoproteini bogati trigliceridima pružaju vitalni izvor masnih kiselina za ćelije/tkiva u tijelu koje se oslanjaju na njih za stvaranje i skladištenje energije. Masne kiseline koje enterociti apsorbuju u crijevima se sastavljaju u trigliceride i inkorporiraju u apolipoprotein B-40 (ApoB-40) unutar crijevnih stanica formirajući hilomikrone u nastajanju koji se zatim oslobađaju u limfnu i na kraju u sistemsku cirkulaciju. U međuvremenu, jetreni trigliceridi se pakuju zajedno sa esterima holesterola i fosfolipidima u apolipoprotein B-100 (ApoB-100) kako bi formirali VLDL u nastajanju i pušteni u cirkulaciju. U serumu VLDL i hilomikroni dobijaju apolipoprotein E (ApoE) i C (Apoc) iz lipoproteina visoke gustine bogatog holesterolom esterima-2 (HDL-2). Stjecanje ovih apolipoproteina je kritičan korak u normalnom metabolizmu lipoproteina bogatih trigliceridima s obzirom na to da njihovo vezivanje za endotelnu površinu unutar kapilara ovisi o ApoE. Nakon što se veže za endotel kapilara u perifernim tkivima, enzim lipoprotein lipaza (LPL), koji je odgovoran za hidrolizu sadržaja triglicerida i oslobađanje masnih kiselina iz ovih lipoproteina, aktivira se preko apolipoproteina CII (ApoCII). Oslobađanje masnih kiselina djelovanjem LPL-a dovodi do transformacije VLDL-a u lipoprotein srednje gustine (IDL) i hilomikrona u ostatke hilomikrona. Većinu masnih kiselina koje se oslobađaju u ovom procesu preuzimaju susjedne stanice i pohranjuju ili koriste kao izvor energije. U međuvremenu, IDL i ostaci hilomikrona ponovo ulaze u cirkulaciju gdje se ostaci hilomikrona na kraju uklanjaju proteinom povezanim s receptorom lipoproteina niske gustine (LDL) u jetri (LRP). U slučaju IDL-a, on prolazi dalje promjene kada se njegov sadržaj triglicerida i fosfolipida zamjenjuje sa esterom holesterola iz HDL-2 kroz djelovanje proteina za prijenos estera holesterola (CETP). Osim toga, sadržaj triglicerida i fosfolipida u IDL-u se dalje uklanja enzimom hepatičke lipaze kako bi se apsorbirao u jetri. Posljednji koraci rezultiraju iscrpljivanjem trigliceridne komponente i obogaćivanjem IDL-a esterima kolesterola što dovodi do njegove transformacije u LDL, lipoprotein koji normalno ne sadrži značajne količine triglicerida. Važno je napomenuti da dio cirkulirajućeg sadržaja VLDL također može biti očišćen od strane VLDL receptora, člana porodice LDL receptora koji vezuje i internalizira VLDL. Ovaj receptor je visoko izražen u tkivima kao što su miociti i adipociti koji se oslanjaju na trigliceride za proizvodnju i skladištenje energije (18, 19).

korist od cistanchea: liječenje bolesti bubrega

Dobro je poznato da je CKD povezana sa poremećenim klirensom hilomikrona, VLDL-a i njihovih ostataka, što dovodi do značajnog povećanja triglicerida u serumu (20). Postoji nekoliko molekularnih mehanizama koji objašnjavaju ove abnormalnosti. Prvo, postoji značajno smanjenje VLDL receptora što može dovesti do smanjenog klirensa VLDL (21–23). Ovo je pokazano u studijama na životinjama sa eksperimentalnom CKD kod kojih su ekspresija mRNA srca i skeletnih mišića i obilje proteina VLDL receptora značajno smanjeni u poređenju sa kontrolama (21). Ovi nalazi su dodatno potkrijepljeni nedavnim dokazima koji su otkrili da su povišeni nivoi VLDL i hilomikrona kod dijabetičara sa CKD povezani sa smanjenom jetrenom proizvodnjom VLDL ApoB-100, stoga identificiraju smanjeno uklanjanje apolipoproteina umjesto povećane sinteze, kao glavni uzrok hipertrigliceridemije u ovoj populaciji pacijenata (24). Još jedan kritični mehanizam odgovoran za hipertrigliceridemiju kod CKD značajno je smanjio nivo i aktivnost enzima LPL (25, 26). Kao korak koji ograničava brzinu u hidrolizi masnih kiselina u hilomikronima i VLDL, LPL igra ključnu ulogu u metabolizmu triglicerida i energije. Slično VLDL receptoru, LPL je visoko eksprimiran u ćelijama uključenim u energetski metabolizam. Enzim se sintetiše unutar ćelija i oslobađa u ekstracelularni prostor gde se vezuje za endotel kapilara putem interakcije njegovih pozitivno naelektrisanih domena koji vežu heparin sa negativno naelektrisanim heparan sulfatnim proteoglikanima (27). Ovo se uglavnom postiže preko endotela izvedenog glikozilfosfatidilinozitolom usidrenog veznog proteina 1 (GPIHBP1) koji sidri LPL na endotelu pored toga što služi kao ligand za vezivanje hilomikrona (28, 29). Ovo omogućava LPL-u da uspostavi kontakt i posreduje u hidrolizi triglicerida u hilomikronima i VLDL. Funkcija LPL se obično procjenjuje mjerenjem njegove enzimske aktivnosti u tkivu ili plazmi tretiranom heparinom s obzirom na to da heparin može izbaciti i osloboditi LPL iz endotela. Kao što je ranije spomenuto, sadržaj ApoCII lipoproteina bogatih trigliceridima igra ključnu ulogu u ovom procesu tako što aktivira LPL. Ovo je u suprotnosti s apolipoproteinom CIII (ApoCIII) za koji se pokazalo da inhibira funkciju LPL. Molekularni mehanizmi koji leže u osnovi smanjene ekspresije i aktivnosti LPL-a u CKD su višestruki. Prvo, odnos ApoCIII prema ApoCII je značajno povećan kod pacijenata sa CKD što dovodi do ukupnog inhibitornog efekta na aktivnost LPL (9, 30). Nadalje, pokazalo se da sekundarni hiperparatireoidizam, koji se obično javlja kod CKD-a i koji progresivno postaje teži s napredovanjem bubrežne bolesti, smanjuje ekspresiju LPL mRNA i njenu količinu proteina kod životinja s eksperimentalnom CKD (31-35). Štetan uticaj hiperparatireoze na nivo LPL dodatno je potvrđen u studijama koje su pokazale da je post-heparinska lipolitička aktivnost plazme značajno poboljšana kod životinja sa CKD koje su podvrgnute paratiroidektomiji (36). Još jedan važan mehanizam odgovoran za disfunkciju LPL u CKD je nedostatak GPIHBP1. Kao što je ranije spomenuto, GPIHBP1 igra ključnu ulogu u LPL funkciji i metabolizmu tako što pričvršćuje LPL za endotel i poboljšava njegovu interakciju s lipoproteinima bogatim trigliceridima kao što su hilomikroni. Pokazalo se da životinje sa eksperimentalnom CKD imaju značajno smanjenje ekspresije mRNA i obilja proteina GPIHBP1 u skeletnim mišićima, miokardu i masnom tkivu u poređenju sa normalnim kontrolama (37). Studije kod pacijenata sa ESRD na hemodijalizi održavanja su takođe potvrdile značajno smanjenje lipolitičke aktivnosti u plazmi nakon heparina (38–40). Smatra se da heparinski antikoagulant koji se koristi za sprečavanje zgrušavanja u krugu hemodijalize uzrokuje oslobađanje i degradaciju LPL vezanog za endotel, što na kraju dovodi do nedostatka LPL (41). Osim toga, heparinizacija pacijenata na hemodijalizi dovodi do oslobađanja proteina sličnih angiopoetinu (ANGPTL) 3 i 4 koji zauzvrat uzrokuju hipertrigliceridemiju. ANGPTL4 je glikoprotein koji se eksprimira u jetri, tankom crijevu, skeletnim mišićima, miokardu i masnom tkivu (42, 43). Vezivanje ANGPTL4 za LPL dovodi do konverzije LPL-a iz aktivnog dimera u neaktivni monomer, što dovodi do inhibicije LPL-a. Posljedično, pojačana regulacija ANGPTL4 uzrokuje oštećenje metabolizma VLDL i hilomikrona i potiče hipertrigliceridemiju kroz inaktivaciju LPL. Pokazalo se da su nivoi ANGPTL4 u plazmi kod pacijenata sa ESRD na održavanju hemodijalize nekoliko puta veći od kontrolnih subjekata i pozitivno koreliraju sa nivoima masnih kiselina bez seruma (44). Takođe je važno napomenuti da ANGPTL4 inhibira hepatičnu lipazu, čime ograničava uklanjanje sadržaja HDL i IDL triglicerida iz jetre što može dodatno povećati koncentraciju triglicerida u plazmi (45). Štetne efekte ANGPTL4 i ANGPTL3 na LPL ublažava GPIHBP1, koji stabilizuje ovaj enzim i sprečava njegovu inhibiciju (46). Stoga, povećane koncentracije ANGPTL4 i 3 u serumu, praćene smanjenom količinom proteina GPIHBP1, djeluju zajedno kako bi uzrokovale značajnu disfunkciju LPL u CKD i ESRD (47). Također treba napomenuti da se drugi faktori koji smanjuju ekspresiju i aktivnost LPL-a kao što su inzulinska rezistencija, smanjena fizička aktivnost i smanjena konverzija tiroksina (T4) u trijodtironin (T3) obično javljaju kod uznapredovale CKD i stoga mogu doprinijeti nedostatku LPL-a (48 –51). Drugi važan mehanizam odgovoran za abnormalni metabolizam triglicerida u CKD je nedostatak proteina vezan za LDL receptor (LRP). Ekspresija jetrenog LRP gena i obilje proteina značajno su smanjeni kod životinja sa eksperimentalnom CKD u poređenju sa kontrolama (52).

Intracelularni enzim, 11beta hidroksisteroid dehidrogenaza (11beta-HSD), katalizira konverziju inertnog kortizona u aktivni kortizol i kortikosteron. 11beta-HSD tip 1, koji je dominantna verzija 11beta-HSD u većini ćelija, katalizira regeneraciju aktivnih glukokortikoida i na taj način pojačava ćelijsko djelovanje glukokortikoida. 11beta-HSD1 je široko eksprimiran u jetri, masnom tkivu, mišićima, otočićima pankreasa, mozgu odraslih, upalnim stanicama i gonadama (53). Nedavni in vitro eksperimenti i in vivo studije na životinjskim modelima CKD-a su pokazale da CKD dovodi do povišenja jetrenog 11beta-HSD1, koji pojačavanjem intracelularne glukokortikoidne signalizacije doprinosi povećanju lipogenih gena, akumulaciji intracelularnih lipida i povišenju glukoze u serumu. masne kiseline i trigliceride (54, 55).

Uzeto zajedno, hipertrigliceridemija CKD je uzrokovana brojnim mehanizmima uključujući nedostatak i disfunkciju LPL i LRP, nedostatak VLDL receptora i povećanje regulacije jetrenog 11beta-HSD tipa 1 (vidi sliku 2).

3.1.2. Promjene u metabolizmu holesterola i lipoproteina niske gustine

Dva izvora holesterola su apsorpcija hranom i endogena proizvodnja. Endogena proizvodnja holesterola se obično nadoknađuje njegovim katabolizmom putem pretvaranja u žučne kiseline. Enzim koji ograničava brzinu u biosintezi holesterola je HMG-CoA reduktaza, a enzim koji ograničava brzinu u katabolizmu holesterola je holesterol 7alfa hidroksilaza. Estri holesterola koje proizvodi jetra ili druga periferna tkiva transportuju se u serumu preko lipoproteina bogatih holesterolom, uglavnom LDL. U normalnim uslovima, velika većina IDL čestica se pretvara u LDL djelovanjem enzima kao što su LPL, CETP i hepatična lipaza. Ovaj proces dovodi do obogaćivanja holesterolom i ekstrakcije rezidualnog sadržaja triglicerida iz IDL-a, čime se pretvara u LDL. LDL čestice se uklanjaju iz cirkulacije preko LDL receptora koji se eksprimira u jetri i perifernim tkivima uključujući makrofage i mezangijalne ćelije. U jetri, novosintetizovani ili uvezeni holesterol se esterifikuje pomoću acil-CoA holesterol aciltransferaze (ACAT) što omogućava njegovo intracelularno skladištenje u citoplazmatskim vezikulama ili pakovanju i izlučivanje u VLDL. Promoviranjem esterifikacije i intracelularnog zadržavanja kolesterola u perifernim tkivima, povećana aktivnost ACAT može promovirati toksičnost lipida i stvaranje pjenastih ćelija. Pored toga, smanjenjem unutarćelijskog slobodnog holesterola, ACAT igra važnu ulogu u transkripcionoj i posttranslacionoj regulaciji mašina za proizvodnju ćelijskog holesterola. Hronična bolest bubrega u odsustvu teške proteinurije ne mijenja značajno ekspresiju ili aktivnosti bilo HMG CoA reduktaze ili kolesterola 7alfa-hidroksilaze (56). Ovo je u suprotnosti sa CKD sa proteinurijom nefrotskog opsega koja dovodi do značajnog povećanja ekspresije gena HMG-CoA reduktaze, obilja proteina i enzimske aktivnosti (57). Nadalje, pacijenti sa ESRD-om koji se održavaju na kroničnoj peritonealnoj dijalizi također pokazuju sličan profil lipida u serumu s obzirom da značajan gubitak proteina u efluentu peritonealnog dijalizata može oponašati tešku proteinuriju (15). Pokazalo se da je ekspresija jetrenog LDL receptora nepromijenjena u eksperimentalnim modelima CKD bez značajne proteinurije (56). Međutim, u prisustvu značajne glomeruloskleroze i teške proteinurije, razvija se nedostatak jetrenog LDL receptora koji dovodi do hiperholesterolemije (16). U međuvremenu, pokazalo se da je CKD povezana sa značajnom povećanom regulacijom ekspresije ACAT gena, obiljem proteina i enzimskom aktivnošću u jetri, bubrezima i vaskularnim tkivima (58–60). Povećana aktivnost ACAT dovodi do nakupljanja intracelularnih lipida što može uzrokovati lipotoksičnost i aterosklerozu. Dok potonje abnormalnosti mogu igrati ulogu u aberantnom metabolizmu holesterola u CKD, nijansiranija, a ipak kritična komponenta dislipidemije povezane sa CKD, ostaje defektna transformacija IDL-a u LDL. Kao što je ranije spomenuto, nedostaci LPL-a jetrene lipaze i skeletnih mišića i masnog tkiva kod CKD-a dovode do poremećene konverzije IDL-a bogatog trigliceridima u LDL bogat holesterolom osiromašenim trigliceridima (22, 61). Stoga je sastav LDL-a kod pacijenata sa uznapredovalom CKD-om promijenjen tako da se uglavnom sastoji od malih i gustih čestica (small dense LDL) koje sadrže abnormalno visoke nivoe rezidualnih triglicerida (26, 62). Ove LDL čestice su znatno sklonije oksidaciji i teže ih je očistiti LDL receptorima. S tim u vezi, postoje i značajni dokazi koji ukazuju na to da je uznapredovala CKD povezana sa povećanim serumskim nivoima Lp(a). Lp(a) je aterogeni i protrombotički lipoprotein koji se strukturno sastoji od modificirane LDL čestice koja ima visoko glikoziliran ApoA povezan sa ApoB-100 disulfidnim mostom. Lp(a) ispoljava svoje aterogene efekte promovišući LDL oksidaciju, inhibirajući fibrinolizu putem nadmetanja sa mjestima vezivanja plazminogena i olakšavajući adheziju monocita (63-65). Povišeni serumski nivoi malih izoforma Lp(a) smatraju se faktorom rizika za KVB, a povišene koncentracije Lp(a) su otporne na lijekove za snižavanje lipida kao što su inhibitori HMG-CoA reduktaze (statini). Utvrđeno je da su nivoi Lp(a) u serumu povišeni kod pacijenata sa ESRD na hemodijalizi i pokazano je da je vrijeme zadržavanja ovih čestica u plazmi udvostručeno u poređenju sa subjektima bez CKD(66). Utvrđeno je da je stopa sinteze Lp(a) kod ovih pacijenata slična onoj u kontrolama i stoga je manja vjerovatnoća da je povećana sinteza faktor povišenih nivoa Lp(a) u serumu (67, 68). S druge strane, vjerovatno je da je povećan nivo Lp(a) u serumu kod CKD uzrokovan nedostatkom bubrežnog katabolizma ovog lipoproteina. Ovu pretpostavku podržava zapažanje da je obnavljanje funkcije bubrega transplantacijom povezano sa smanjenim nivoima Lp(a) (13). Budući da rutinske metode koje se koriste za mjerenje holesterola ne prave razliku između LDL i holesterola dobijenog iz Lp(a), merenje LDL holesterola u serumu odražava sadržaj holesterola u oba lipoproteina. Stoga, iako nivo LDL holesterola u serumu može biti u normalnom opsegu kod pacijenata sa uznapredovalom CKD, njihov povišen sadržaj Lp(a) u serumu može značajno doprineti ukupnom izmerenom ili izračunatom nivou LDL holesterola. Stoga nije iznenađujuće da pacijenti s uznapredovalom CKD i ESRD pate od značajno povećanog rizika od KV bolesti i mortaliteta, uprkos činjenici da većina njih nema hiperholesterolemiju i povišene razine LDL kolesterola koji se tradicionalno povezuju sa lošijim KV ishodima (69 ). Također se može zamisliti da akumulacija proaterogenog Lp(a) i oksidiranog malog gustog LDL-a koji mogu doprinijeti oksidativnom stresu i upali CKD-a imaju značajan utjecaj na aterogenu dijatezu u ovoj populaciji pacijenata bez obzira na razinu ukupnog i LDL kolesterola u serumu.

korist od cistanchea: protuupalno

3.1.3. Promjene u metabolizmu lipoproteina visoke gustine

Postoje brojne studije koje pokazuju da je u opštoj populaciji povećanje serumskih koncentracija HDL holesterola povezano sa smanjenim rizikom od KV bolesti i smrtnosti i poboljšanim ishodima (70, 71). Zaista, HDL je višestruki lipoprotein koji ne samo da igra ključnu ulogu u uklanjanju viška holesterola iz perifernog tkiva (obrnuti transport holesterola), već poseduje i ključna antioksidativna, antiinflamatorna i antitrombotička svojstva koja igraju ključnu ulogu u njegovom ukupnom zaštitni efekat. Dakle, važnije od serumskih koncentracija HDL holesterola su njegova funkcionalna svojstva. Značaj ove tačke postaje sve očigledniji s obzirom na nove dokaze da se pod određenim uslovima, kao što su hronične upale kod pacijenata sa uznapredovalom CKD, HDL može transformisati u proinflamatornu česticu koja može igrati uzročnu ulogu u KV bolesti (72). Da bismo razumjeli molekularne procese zbog kojih HDL može postati disfunkcionalan, prvo ćemo dati kratak pregled procesa uključenih u metabolizam HDL-a i njegove povezane funkcije u normalnim uvjetima.

Početni korak u stvaranju HDL-a je sinteza njegove proteinske okosnice koja se uglavnom sastoji od ApoAI i u manjoj mjeri apolipoproteina AII (ApoAII). Nakon što se generišu u jetri i crijevima, ovi apolipoproteini se oslobađaju u cirkulaciju gdje vezuju jetreni i crijevni ATP-vezujući kasetni transporter A1 (ABCA-1) i preuzimaju fosfolipide i kolesterol, formirajući nastajuće (siromašne lipidima) HDL čestica (73–75). Nadalje, vezivanje nastalog HDL-a za ABCA-1 i ATP-vezujući kasetni transporter G1 (ABCG-1) na periferno tkivo (kao što su makrofagi) dovodi do aktivacije kolesterol ester hidrolaze (CEH) i mobilizacije viška intracelularni holesterol u obliku slobodnog holesterola i njegov efluks na površinu HDL čestica siromašnih lipidima (73–77). Osim toga, HDL preuzima značajne količine lipida i fosfolipida iz cirkulirajućih ApoB koji sadrže lipoproteine ​​(kao što su hilomikroni i VLDL i IDL). Slobodni holesterol se zatim ponovo esterifikuje pomoću lecitin-holesterol aciltransferaze (LCAT) i ova konverzija stvara hidrofobne estere holesterola koji se ugrađuju u jezgro diskoidne HDL čestice siromašne lipidima, radnja koja se može opisati kao "punjenje" HDL-a. čestica. Ovaj proces rezultira transformacijom diskoidnog HDL3 siromašnog lipidima u sferni HDL2 bogat holesterolom esterima, takođe poznat kao zreli HDL (78). Sazrijevanje HDL-a je važno s obzirom na to da HDL siromašan lipidima može biti uklonjen iz cirkulacije i razgrađen jetrenim beta lancem ATP sintaze. HDL također prima trigliceride iz IDL-a i LDL-a u zamjenu za estre holesterola kroz djelovanje CETP-a. Nakon toga, višak lipida i drugog tereta se transportuje nazad u jetru. HDL se u ovom trenutku može vezati za svoje jetrene receptore, uključujući receptor za čišćenje-B1 (SR-B1). Vezivanje HDL-a za SR-B1 ne dovodi do njegove internalizacije; radije pristaje i oslobađa svoj sadržaj lipida djelovanjem lipoproteina i hepatičke lipaze. Spajanje HDL-a omogućava mu da se kasnije vrati u cirkulaciju u svom obliku osiromašenom lipidima i trigliceridima kako bi se ponovio ovaj ciklus (73–76). Ovaj proces koji uključuje uklanjanje viška lipida i triglicerida iz perifernog tkiva (kao što su makrofagi opterećeni lipidima) koji se metabolišu u jetri naziva se obrnuti transport holesterola i kritičan je aspekt funkcije HDL-a. Pored toga, da bi se preokrenuo transport holesterola, HDL poseduje niz vitalnih antiinflamatornih, antioksidativnih i antitrombotičkih svojstava (79). HDL kompleks sadrži veliki broj proteina uključujući antioksidativne enzime kao što su paraoksonaza-1 i glutation peroksidaza koji mogu inhibirati/preokrenuti oksidativna oštećenja uzrokovana reaktivnim vrstama kisika (ROS) (78). HDL takođe ima antitrombotičku aktivnost kroz povezanost sa faktorom aktivacije trombocita (PAF) acetilhidrolazom (80). Nadalje, postoji sve veći broj dokaza koji ukazuju na to da kroz različite mehanizme HDL ima važnu antiinflamatornu aktivnost (81). Na primjer, HDL sam po sebi može spriječiti proizvodnju proinflamatornih citokina izazvanu LDL ili citokinom, kao što je protein hemoatraktanta monocita-1 (MCP-1) (82, 83). Osim toga, HDL i ApoAI su u stanju spriječiti adheziju monocita na endotelne stanice, smanjujući LDL-indukovanu ekspresiju adhezionih molekula kao što su adhezioni molekuli vaskularnih ćelija-1 i međućelijski adhezioni molekul-1 na endotelnim stanicama i CD 11b na monocitima (84, 85). U stvari, značajna antiinflamatorna svojstva ApoAI dovela su do potencijalne upotrebe ApoAI mimetičkih peptida kao terapeutskog alata u liječenju različitih upalnih stanja (86, 87). Zdravstvene prednosti protuupalne funkcije HDL-a nadilaze njegovu kardioprotektivnu ulogu jer postoje dokazi da HDL također može igrati ulogu u prevenciji/preokretanju kronične sistemske upale uklanjanjem oksidiranih fosfolipida i masnih kiselina iz drugih lipoproteina i eliminacijom proinflamatornih molekule kao što su endotoksini i serumski amiloid-A (SAA) (88–90). Shodno tome, HDL ima niz funkcionalnih karakteristika koje prevazilaze njegovu ulogu u obrnutom transportu holesterola i daju značajan doprinos njegovim ukupnim zaštitnim efektima.

Prednosti cistanchea: liječenje bolesti bubrega i poboljšanje funkcije bubrega

Postoje tri komponente u abnormalnom metabolizmu i funkciji HDL-a povezanih s CKD. Prvo, CKD je povezan sa značajnim nedostatkom ApoAI i HDL-a i to može dovesti do smanjenog transporta holesterola i smanjene funkcije HDL-a. Drugo, CKD je povezan sa defektnim sazrevanjem HDL-a i poremećenim obrnutim transportom holesterola koji je uglavnom vođen poremećenim izlivanjem holesterola posredovanim ApoAI, nedostatkom LCAT i prekomernom ekspresijom ACAT. Konačno, CKD je povezan sa značajnim smanjenjem HDL antitrombotičke, antioksidativne i antiinflamatorne aktivnosti što može biti uzrok i posljedica oksidativne modifikacije HDL-a kao što je prikazano kod pacijenata sa ESRD (91). Posljedično, nedostatak HDL-a, poremećeno sazrijevanje i disfunkcija HDL-a mogu dovesti do intenziviranja oksidativnog stresa, upale i akumulacije oksidiranog LDL-a i fosfolipida stvarajući proaterogeni i upalni milje koji dovodi do štetnih ishoda (92).

CKD i njena progresija u ESRD rezultiraju značajnim abnormalnostima u veličini, sadržaju i metabolizmu HDL (79). Uznapredovala CKD je povezana sa sniženim nivoima HDL holesterola u serumu i poremećenim sazrevanjem HDL-a od HDL siromašnog diskoidnim esterima holesterola do HDL bogatog sfernim esterima holesterola (8, 17, 93, 94). Jedan od osnovnih mehanizama za nedostatak HDL-a kod CKD je smanjen nivo ApoAI u plazmi, što je, kako je pokazano u seriji in vivo i in vitro studija, uzrokovano nestabilnošću ApoAI RNK i smanjenom regulacijom njene biosinteze u jetri (95, 96). Pored toga, pokazalo se da pacijenti sa CKD i ESRD na hemodijalizi održavanja imaju povećan katabolizam ApoAI, što dovodi do njegove smanjene proizvodnje (97, 98). Nadalje, otkriveno je da pacijenti sa ESRD-om imaju visoku prevalenciju anti ApoAI autoantitijela koja mogu uzrokovati funkcionalni nedostatak i disfunkciju ApoAI (99). Drugi važan faktor koji doprinosi disfunkciji HDL-a u CKD su oksidativne i mijeloperoksidazom inducirane modifikacije ApoAI koje ograničavanjem sposobnosti HDL-a da se veže za ABCA-1, ometaju obrnuti transport holesterola u CKD (100) (101). Glavni mehanizam odgovoran za poremećeno sazrijevanje HDL-a u CKD je značajno smanjenje ekspresije jetrene LCAT mRNA i smanjen nivo i aktivnost LCAT u plazmi koji ograničavanjem konverzije slobodnog holesterola u estere holesterola ograničava unos holesterola od strane HDL (102-106) (107 ). Nadalje, postoji povećan sadržaj HDL triglicerida kod pacijenata sa ESRD-om, što je najvjerovatnije zbog smanjenog LPL-a i aktivnosti jetrene lipaze, što je pokazalo da su nivoi i aktivnost CETP u serumu normalni kod ovih pacijenata (35, 108, 109). Dodatno, CKD dovodi do izražene regulacije bubrežnog i arterijskog ACAT1 koji favorizuje skladištenje intracelularnih lipida u obliku estera holesterola, čime se smanjuje dostupnost slobodnog holesterola za preuzimanje od strane HDL (58–60).

Postoje akumulirani dokazi da je CKD povezana sa značajnim oštećenjem HDL antioksidativnih i antiinflamatornih svojstava (79, 110). Oštećenje HDL antioksidativne aktivnosti kod pacijenata sa ESRD povezano je sa značajnim smanjenjem antioksidativnih enzima povezanih sa HDL-om, paraoksonaze1 i glutation peroksidaze (107, 111). Nadalje, smanjena HDL antioksidativna i antiinflamatorna svojstva su dokazana kod pacijenata sa CKD bez obzira na njihovu dob, spol, stadijum CKD, komorbiditete ili modalitete zamjene bubrega (112–114) (115). Takođe se pojavljuju dokazi da uznapredovala CKD i ESRD nisu samo povezani sa značajno smanjenom antiinflamatornom aktivnošću HDL-a, već u podskupini pacijenata HDL paradoksalno postaje proinflamatorne prirode (116, 117). To je pokazano u nizu studija koje su pokazale da HDL pacijenata na hemodijalizi ima smanjenu antihemotaktičku aktivnost i paradoksalno stimulira proizvodnju inflamatornog citokina od strane imunoloških stanica (113, 118). Utvrđeno je da su proinflamatorne karakteristike HDL pacijenata sa ESRD povezane sa prisustvom aterogenog sadržaja proteina uključujući lipoprotein obogaćen serumskim amiloidom A čije je proinflamatorno dejstvo demonstrirano in vitro eksperimentima (119). Proinflamatorna priroda HDL-a može intenzivirati prodorni oksidativni stres i upalu kod pacijenata sa ESRD. Zapravo, postoje dokazi da su povećani nivoi oksidiranog ApoAI povezani sa visokim rizikom od kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata na hemodijalizi (120). Klinički značaj gore navedenih abnormalnosti je naglašen u nedavnim studijama koje su pokazale da je povezanost povišenih nivoa HDL holesterola u serumu sa poboljšanim CV mortalitetom značajno smanjena kod pacijenata sa smanjenom procenjenom GFR (121). Pored toga, pokazali smo da su kod pacijenata sa ESRD na hemodijalizi održavanja, smanjeni omjer triglicerida u serumu i HDL i povišeni nivoi HDL kolesterola u serumu bili paradoksalno povezani sa povećanom CV i smrtnošću od svih uzroka (122). Nedavna studija u velikoj kohorti američkih veterana otkrila je da su najniži i najviši decili nivoa HDL holesterola u serumu povezani sa značajno povećanim rizikom od incidencije i progresije CKD (123). Dakle, povišene koncentracije HDL holesterola u serumu nisu nužno povezane sa poboljšanim ishodima kod pacijenata sa CKD (121). Ovo u kombinaciji sa činjenicom da se pokazalo da HDL od pacijenata sa CKD/ESRD na hemodijalizi održavanja ima oslabljenu sposobnost povratnog transporta holesterola što može dovesti do disfunkcije HDL-a i objasniti paradoksalne povezanosti nivoa HDL u serumu sa ishodima zabeleženim u epidemiološkim studijama (124 , 125).

korist od cistanchea: liječenje bolesti bubrega

4. SAŽETAK I PERSPEKTIVA

CKD rezultira dubokim promjenama u metabolizmu lipida i lipidnom profilu u plazmi koje karakteriziraju hipertrigliceridemija, povišeni lipoproteini bogati trigliceridima, povećana mala gusta LDL, povišen Lp(a) i sniženi nivo u plazmi, izmijenjen

sastav i poremećena funkcija HDL-a i nakupljanje aterogenih i proinflamatornih oksidiranih lipoproteina. Abnormalnosti metabolizma lipida doprinose preovlađujućoj sistemskoj upali, oksidativnom stresu i visokoj incidenci kardiovaskularnog i ukupnog morbiditeta i mortaliteta u ovoj populaciji. Osim toga, smanjena isporuka lipidnog goriva u skeletne mišiće i masno tkivo, što rezultira hipertrigliceridemijom, igra glavnu ulogu u patogenezi sindroma iscrpljivanja, slabosti i smanjenog fizičkog kapaciteta koji se obično opaža kod pacijenata sa uznapredovalom CKD. Trenutno dostupni terapeutski agensi koji se koriste za liječenje dislipidemije u općoj populaciji nisu efikasni u ublažavanju poremećaja lipida povezanih s CKD. S obzirom na štetnu ulogu koju izmijenjeni metabolizam lipida može igrati u patogenezi štetnih ishoda u populaciji s CKD, hitno su potrebne nove i učinkovite dijagnostičke i terapijske strategije kako bi se poboljšali ishodi u ovoj ranjivoj i rastućoj populaciji. U tom smislu, važno je napomenuti da evaluacija sastava i funkcionalnih aspekata lipida/lipoproteina u CKD-u može ne samo pružiti vrijedne informacije u vezi sa rizikom od KVB i mortaliteta, već se može koristiti i u identifikaciji potencijalnih terapijskih ciljeva. Na primjer, nedavne kliničke studije kod pacijenata bez CKD pokazale su snažnu korelaciju između in vitro kapaciteta efluksa HDL holesterola i incidencije/prevalencije CVD126. Iako nije utvrđeno da kapacitet efluksa HDL kolesterola ima istu prognostičku vrijednost kod pacijenata s CKD, daljnje detaljne procjene ovih aspekata funkcije lipoproteina (kao što su HDL antioksidativna i protuupalna svojstva) mogu otkriti važne informacije koje mogu biti od vrijednosti u zbrinjavanje pacijenata sa CKD127–129. Potrebna su buduća istraživanja kako bi se dalje razgraničila uloga ovih razvojnih područja istraživanja lipida i lipoproteina u patogenezi, progresiji i mortalitetu KVB povezanih s CKD.

5. ZAHVALNICE

HM je podržan nagradom za razvoj karijere od Ureda za istraživanje i razvoj Odjela za boračka pitanja (1 IK CX 001043- 01A2). Dr Vaziri i dr Moradi podjednako su doprinijeli ovom članku.

6. LITERATURA

1. USRDS. USRDS, Godišnji izvještaj o podacima: Atlas krajnje faze bubrežne bolesti u Sjedinjenim Državama. Nacionalni institut za zdravlje NIDDK. (2016)

2. CP Kovesdy i K. Kalantar-Zadeh: Uđi u zmaja: kineska epidemija kronične bolesti bubrega? Lancet. 379, 783–5 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60115-9

3. L. Zhang, F. Wang, L. Wang, W. Wang, B. Liu, J. Liu, M. Chen, Q. He, Y. Liao, X. Yu, N. Chen, JE Zhang, Z. Hu, F. Liu, D. Hong, L. Ma, H. Liu, X. Zhou, J. Chen, L. Pan, W. Chen, W. Wang, X. Li i H. Wang: Prevalencija kronična bolest bubrega u Kini: pregled poprečnog presjeka. Lancet. 379, 815–22 (2012) DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60033-6

4. RT Gansevoort, R. Correa-Rotter, BR Hemmelgarn, TH Jafar, HJ Heerspink, JF Mann, K. Matsushita i CP Wen: Hronična bolest bubrega i kardiovaskularni rizik: epidemiologija, mehanizmi i prevencija. Lancet. 382, 339–52 (2013)

DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60595-4

5. R. Segura, i AM Gotto, Jr.: Abnormalnosti lipida i lipoproteina u bubrežnoj bolesti. Perspect Nephrol Hypertens. 3, 159–200 (1976)

6. PO Attman, i P. Alaupović: Patogeneza hiperlipidemije kod nefrotskog sindroma. Am J Nephrol. 10, 69–75 (1990) DOI: 10.1159/000168197

7. JH Baxter, HC Goodman i RJ Havel: Promjene lipida i lipoproteina u serumu kod nefroze. J Clin Invest. 39, 455–65 (1960) DOI: 10.1172/JCI104058

8. ND Vaziri: Dislipidemija hroničnog zatajenja bubrega: priroda, mehanizmi i potencijalne posljedice. Am J Physiol Renal Physiol. 290, F262–72 (2006)

DOI: 10.1152/ajprenal.00099.2005

9. ND Vaziri, H. Moradi: Mehanizmi dislipidemije hronične bubrežne insuficijencije. Hemodial Int. 10, 1–7 (2006) DOI: 10.1111/j.1542-4758.2006.01168.x

10. GA Kaysen: Novi uvidi u metabolizam lipida kod hronične bolesti bubrega. J Ren Nutr. 21, 120–3 (2011) DOI: 10.1053/j.jrn.2010.10.017

11. D. O'Neal, P. Lee, B. Murphy i J. Best: Raspodjela veličine čestica lipoproteina niske gustine u završnoj fazi bubrežne bolesti koja se liječi hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom. Am J Kidney Dis. 27,84–91 (1996) DOI: 10.1016/S0272-6386(96)90034-7

12. I. Rajman, L. Harper, D. McPake, MJ Kendall i DC Wheeler: Profili subfrakcije lipoproteina niske gustine kod hronične bubrežne insuficijencije. Transplantacija Nephrol Dial. 13, 2281–7 (1998)

DOI: 10.1093/ndt/13.9.2281

13. F. Kronenberg, E. Kuen, E. Ritz, R. Junker, P. Konig, G. Kraatz, K. Lhotta, JF Mann, GA Muller, U. Neyer, W. Riegel, P. Reigler, V. Schwenger i A. Von Eckardstein: koncentracije lipoproteina(a) u serumu i fenotipovi apolipoproteina(a) kod blagog i umjerenog zatajenja bubrega. J Am Soc Nephrol. 11, 105–15 (2000)