Povezanost između nivoa serumskog rezistina i ishoda kod primaoca transplantacije bubrega

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com

Kristof Nagy,¹Akos Ujszaszi,²Maria E. Czira,³Adam Remport,¹Csaba P. Kovesdy,^4,5Zoltan Mathe,¹Connie M. Rhee,⁶Istvan Mucsi⁷i Miklos Z. Molnar⁴

Sažetak

Resistin je adipocitokin koji je povezan s upalom, bolešću koronarnih arterija i drugim vrstama kardiovaskularnih bolesti kod pacijenata sa normalnimbubregfunkcija. Međutim, malo se zna o povezanosti rezistina s ishodimabubregprimaoci transplantacije. Prikupili smo sociodemografske i kliničke parametre, medicinsku i transplantaciju i laboratorijske podatke od 988 preovlađujućih primatelja presađenog bubrega uključenih u studiju o pothranjenosti-upala u transplantaciji—Mađarska (MINIT-HU studija). Nivoi rezistina u serumu su izmjereni na početku. Povezanost između nivoa serumskog rezistina i smrti sa funkcionalnim transplantatom tokom perioda praćenja od 6- godine ispitivana je na neprilagođenim i prilagođenim modelima. Srednja SD starost ispitivane populacije bila je 51 - 13 godina, među kojima su 57 posto bili muškarci, a 21 posto dijabetičari. Medijan koncentracije rezistencije u serumu bio je značajno veći kod pacijenata koji su umrli sa funkcionalnim transplantatom u poređenju sa onima koji nisu umrli tokom perioda praćenja (medijan [IQR]: 22[15–26] naspram 19[14–22] ng /ml; P < 0.001).="" viši="" nivo="" rezistina="" u="" serumu="" bio="" je="" povezan="" sa="" većim="" rizikom="" od="" smrtnosti="" i="" kod="" neprilagođenih="" i="" kod="" potpuno="" prilagođenih="" modela:="" hrs="" (95="" posto="" ci):="" 1,33="" (1,16–1,54)="" i="" 1,21="" (1,01–1,46),="" respektivno.="" kod="" preovlađujućih="" primalaca="" transplantiranih="" bubrega,="" serumski="" rezistin="" je="" bio="" nezavisni="" prediktor="" smrti="" s="" funkcionalnim="">

Ključne riječi:gubitak transplantata,bubregtransplantacija, mortalitet, serum rezistin.

Cistanchedeserticola sprečavabubregbolest, kliknite ovdje da dobijete uzorak

Uvod

Resistin je hormon specifičan za masno tkivo, koji su u protekloj deceniji otkrile tri nezavisne istraživačke grupe [1]. To je 12.5-kDa protein bogat cisteinom koji ima različite izoforme koje kruže u krvotoku [2–4]. Resistin je povezan sa insulinskom rezistencijom, otuda i ime.

Čini se da rezistin takođe igra važnu ulogu u imunološkom sistemu. U velikoj mjeri se sintetiše u ćelijama makrofaga; inducira proizvodnju upalnih citokina; podiže ekspresiju molekula ćelijske adhezije, kao što su molekuli adhezije vaskularnih ćelija (VCAM), intracelularni ćelijski adhezioni molekuli (ICAM) i monocitni hemotaktički protein (MCP); i potiče proliferaciju glatkih mišića krvnih sudova i vaskularnu infiltraciju monocita [5–7].

Resistin može uticati na ishod pacijenata putem više različitih bioloških puteva. Iako su kontroverzni, podaci kod ljudi sugeriraju da je rezistin povezan s inzulinskom rezistencijom i gojaznošću [8-10]. Druge studije su otkrile da rezistin funkcionira kao proinflamatorni citokin, a pokazalo se da njegov nivo u serumu korelira sa nivoima faktora nekroze tumora-alfa (TNF-alfa) i interleukina 6 (IL-6) [11]. Viši nivoi rezistina su također povezani s kroničnim upalnim bolestima kao što su reumatoidni artritis ili inflamatorna bolest crijeva i mogu igrati ulogu u patofiziologiji ateroskleroze i ozljede endotelnih stanica [12,13]. Na osnovu ovih podataka, rezistin može biti biomarker i potencijalno patofiziološki faktor u razvoju kardiovaskularnih bolesti i smrti [14–17].

Iako je postojao niz prethodnih studija koje su ispitivale rezistin kod pacijenata sahroničnobubregbolest(CKD), samo jedna studija do danas je sprovedena međububregprimaoci transplantata [18]. U ovoj studiji, viši serumski rezistin je bio povezan s markerima kronične upale (npr. visoko osjetljivim C-reaktivnim proteinom [CRP] i brojem bijelih krvnih stanica) kao i oštećenom funkcijom bubrega. Na osnovu ovih rezultata, rezistin može biti faktor rizika za smrtnost pacijenata sa CKD. Kako bismo dodatno informirali teren, naš primarni cilj bio je analizirati povezanost između nivoa serumskog rezistina i ishoda kod preovlađujućih primalaca transplantiranih bubrega. Pretpostavili smo da su viši nivoi rezistina povezani sa većim rizikom od smrti i gubitka transplantata.

pustinjski cistanche prednosti: liječenjebubregbolest

Metode

Studija populacije i prikupljanje podataka

Regrutovali smo sve preovlađujućebubregprimaoci transplantacije (n=1214), koji su praćeni u jednoj ambulanti za transplantaciju na Odsjeku za transplantaciju i hirurgiju Medicinskog fakulteta Univerziteta Semmelweis u Budimpešti, Mađarska, tokom perioda uključivanja od 31. decembra 2006. do 31. decembar 2007. (Malnutrition-Inflammation in Transplant— Hungary Study [MINIT-HU studija]) [19–25]. Osnovne karakteristike definirane su kao podaci otkriveni u vrijeme uključivanja kohorte. Isključili smo pacijente koji su u vrijeme ulaska u studiju doživjeli akutno odbacivanje u posljednje 4 sedmice, bili su hospitalizirani na ulasku u studiju, primilibubregtransplantacije u prethodna 3 mjeseca, ili ste imali akutnu infekciju ili krvarenje. Algoritam kohorte studije prikazan je na slici S1 i rezultirao je sa 988 pacijenata.

Anamneza i socio-demografski podaci prikupljeni su na početku, uključujući informacije o dobi, spolu, etiologijihroničnobubregbolest, komorbiditeti (modificirani Charlsonov indeks komorbiditeta (CCI)) i podaci vezani za transplantaciju uključujući imunosupresivne lijekove [26]. Procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) izračunata je korištenjemHroničniBubregBolestEpidemiology Collaboration (CKD-EPI) jednadžba [27].

Studiju je odobrio Etički komitet Univerziteta Semmelweis (49/2006). Prije upisa, pacijenti su dobili detaljne pismene i usmene informacije u vezi sa ciljevima i protokolom studije i dali pismeni pristanak za učešće.

Prednosti pustinjske cistanče: hroničnabubregbolest

Laboratorijski podaci

Svi laboratorijski podaci su prikupljeni i izmjereni na početnoj posjeti klinici i uključivali rezistin, TNF-alfa, IL-6, hemoglobin (Hb), serumski CRP, kreatinin u serumu, azot uree u krvi (BUN) i nivoe albumina u serumu . Koncentracija rezistina u serumu mjerena je korištenjem kompleta za imunotestiranje zasnovanih na sendvič enzimskom imunosorbentnom testu (ELISA) (R&D Systems, Min-Neapolis, MN, koeficijent varijacije<>

Podaci vezani za transplantaciju bubrega i karakteristike donora

Podaci vezani za transplantaciju dobijeni su iz medicinske dokumentacije i uključivali lijekove (uključujući trenutno imunosupresivno liječenje), staru transplantaciju (tj. vrijeme koje je proteklo od datuma transplantacije), dužinu vremena na dijalizi prije transplantacije, vrstu alografta, anamnezu akutno odbacivanje(a) koje je liječeno nakon transplantacije, neusklađenost humanog leukocitnog antigena (HLA), titar panel-reaktivnih antitijela (PRA), vrijeme hladne ishemije (CIT), starost i pol donora i povijest odgođene funkcije grafta. Ukupno vrijeme sa terminalnom bubrežnom bolešću (ESRD) definirano je kao ukupno vrijeme na bilo kojoj vrsti bubrežne nadomjesne terapije uključujući bilo koju vrstu dijalize ilibubregtransplantacija.

Imunosupresivna terapija

Standardna imunosupresivna terapija uključivala je prednizolon, bilo sa ciklosporinom (CsA), mikroemulzijskom formulacijom (Neoral), ili takrolimusom, u kombinaciji sa mikofenolat mofetil (MMF) ili azatioprinom ili sirolimusom.

Utvrđivanje ishoda

Pacijenti su praćeni u srednjem (IQR) periodu od 76 (46–79) mjeseci. Primarni ishod od interesa bila je smrt od svih uzroka s funkcionalnim transplantatom. Također smo procijenili povezanost između osnovnog nivoa serumskog rezistina i gubitka grafta cenzurisanog smrću kao sekundarnog ishoda. Smrtni slučajevi i ponovna započinjanja dijalize održavanja konstatovani su iz bolničke medicinske dokumentacije. Smrtni slučajevi su potvrđeni unakrsnim upućivanjem na evidenciju Centralne administrativne i elektronske javne službe Mađarske, koja je vladina agencija koja održava zvanične podatke o vitalnom statusu.

Statistička analiza

Statističke analize su obavljene pomoću softvera STATA 13 (Stata Corp, College Station, TX, SAD). Deskriptivni podaci su sumirani korištenjem proporcija, srednjih vrijednosti (Standardna devijacija, SD) ili medijana [IQR] prema potrebi. Kategoričke varijable su upoređivane korištenjem hi-kvadrat testova, a kontinuirane varijable su upoređene korištenjem Studentovog t-testa ili Mann-Whitney U-testa prema potrebi i P za test trenda. Korelacije među kovarijatima procijenjene su Pearsonovim koeficijentima korelacije. U svim analizama korišteni su dvostrani testovi i rezultati su se smatrali statistički značajnim ako je P-vrijednost bila<>

Povezanost između osnovnog nivoa rezistina u serumu i smrti s funkcionalnim transplantatom procijenjena je korištenjem Cox-proporcionalne regresijske analize i Kaplan-Meier dijagrama s log-rank testom. Analogne analize su također provedene za smrtno cenzuriran gubitak transplantata kao sekundarni ishod. Pretpostavke o proporcionalnim opasnostima testirane su korištenjem skaliranih Schoenfeldovih reziduala. Varijable unesene u modele prilagođene više varijabli odabrane su na osnovu teorijskih razmatranja; uključili smo prediktore u modele za koje se znalo da su povezani i sa nivoima rezistina i sa mortalitetom na osnovu naučnih dokaza, a koji su bili dostupni u našoj bazi podataka. Ispitano je pet Cox regresionih modela sa inkrementalnim nivoima multivarijabilnog prilagođavanja: (i) neprilagođeni model; (ii) model 1 je prilagođen starosti i polu; (iii) model 2 je prilagođen za varijable u modelu 1, kao i početni eGFR, CCI, ESRD vrijeme i tretman diureticima na početku; (iv) model 3 je prilagođen za varijable u modelu 2, kao i nivo albumina u serumu i indeks tjelesne mase (BMI); (v) model 4 je prilagođen za varijable u modelu 3 i vrijeme hladne ishemije, nivo PRA, neusklađenost HLA, broj transplantacija, TNF-alfa, IL-6 i nivoe CRP.

U analizama osjetljivosti, također smo procijenili povezanost između osnovnih nivoa rezistina i mortaliteta od svih uzroka. Budući da se smrt s funkcionalnim transplantatom i gubitak transplantata nadmeću za događaje, korišten je konkurentski model rizika za bolju analizu rizika od smrti s funkcionalnim transplantatom koristeći Fine and Grey model [28]. Događaj koji nas je zanimao bila je smrt s funkcionalnim transplantatom, a konkurentski događaj bio je neuspjeh transplantata. Također smo izvršili analize podgrupa u klinički relevantnim podgrupama pacijenata i izračunate su P-vrijednosti termina interakcije.

Samo 6 posto podataka je nedostajalo u našem konačnom modelu; stoga smo imali sve varijable od 933 pacijenta (Tabela S6). Nedostajuće vrijednosti nisu imputirane u primarnim analizama, ali su zamijenjene u našim analizama osjetljivosti korištenjem višestrukih procedura imputacije (kreiranje 5 skupova podataka) korištenjem STATA-ovog "mi" skupa naredbi u analizama osjetljivosti (Tabela S3). Pratili smo STROBE smjernice u našem članku (Tabela S7).

ekstrakt cistanche deserticola: kroničnibubregbolest

Rezultati

Demografija i osnovne karakteristike

Osnovne karakteristike prikazane su u tabeli 1. Prosječna starost TSD populacije bila je 51 T 13 godina, 57 posto su bili muškarci, 21 posto je imalo dijabetes melitus, 9 posto je imalo koronarnu bolest srca, a medijan vremena od transplantacije bubrega bio je 72 mjeseca.

Pacijenti s najvišim rezistinskim tertilom imali su značajno nižu rezidualnu funkciju transplantata, viši nivo inflamatornih markera, niži BMI i nivoe triglicerida, i proveli su više vremena na bilo kojoj vrsti terapije zamjene bubrega (tj. duže vrijeme ESRD) od pacijenata u nižim rezistinskim tertilima (Tabela 1).

Nivoi rezistina u serumu pokazali su jaku negativnu korelaciju sa eGFR (slika 1); slabije negativne korelacije sa BMI, obimom abdomena i nivoima triglicerida; i imao je pozitivnu korelaciju sa adiponektinom, inflamatornim i demografskim parametrima kao što je prikazano u Tabeli S1.

Mortalitet

Slika 2 pokazuje povezanost između viših nivoa rezistina u serumu u koracima od 10 ng/ml i ishoda. Nivoi serumskog rezistina na početku su bili značajno viši kod pacijenata koji su umrli sa funkcionalnim transplantatom u poređenju sa pacijentima koji su bili živi sa funkcionalnim transplantatom na kraju perioda studije (medijan [IQR]: 22[15–26] i 19[14– 22] ng/ml, respektivno). Pacijenti sa nižim serumskim rezistinskim tertilima imali su rano odvajanje u krivuljama preživljavanja od svojih kolega u višim serumskim rezistinskim tertilima (slika 3 panel a). Bilo je 182 smrtnih slučajeva tokom srednjeg perioda praćenja od 76 mjeseci; stopa smrti sa funkcionalnim transplantatom bila je 36/1000 pacijent-godina (95 posto CI: 31–42). Grube stope mortaliteta prema rezistentnim tertilima i ishodi prikazani su u Tabeli S2.

Slika 4, tabla A prikazuje snažnu linearnu pozitivnu povezanost serumskog rezistina kao kontinuirane varijable i rizika od smrti koristeći frakcione polinome i kubne spline. Ova analiza je otkrila da je svaki 10 ng/ml viši nivo rezistina u serumu bio povezan sa 33 posto većim rizikom od smrtnosti (HR [95 posto CI]: 1,33 [1,16–1,54]), a ta je snažna povezanost ostala kvalitativno ista čak i nakon podešavanje za zbunjujuće faktore u našem potpuno prilagođenom modelu: HR (95 posto CI): 1,21 (1,01–1,46) (Slika 2, Tabela S3).

U poređenju sa pacijentima u najnižem serumskom rezistentnom tertilu, oni u srednjem tertilu imali su sličan rizik od smrtnosti (HR [95 posto CI]: 1.01 [0.68–1.49]), dok su pacijenti koji su bili u najvišem tertilu, pokazali su trend ka većem riziku mortaliteta u modelu prilagođenom multivarijabilnom: HR (95 posto CI): 1,22 (0,82–1,84) (Tabela S4). Također smo procijenili povezanost između nivoa serumskog rezistina u koracima od 10 ng/ml i rizika od mortaliteta u različitim podgrupama pacijenata koristeći multivarijabilno prilagođene Cox regresijske analize (Slika S2 panel A). Slične veze između povećanih nivoa rezistina u serumu i većeg rizika od smrtnosti otkrivene su u gotovo svim podgrupama, iako su testovi interakcija bili statistički značajni u nekim podgrupama, što ukazuje na modifikaciju efekta prema starosti, BMI i nivoima albumina u serumu.

U analizi osjetljivosti, procijenili smo povezanost između nivoa rezistina u serumu i mortaliteta od svih uzroka. Kvalitativno slične asocijacije su pronađene korištenjem mortaliteta od svih uzroka kao alternativnog ishoda (slike 2, 3-panel b, S2 panel b i tabele S2-S4). Slični rezultati su pronađeni nakon višestrukih imputacija (Tabela S3). Slični trendovi su pronađeni u našim konkurentskim modelima regresije rizika (Tabela S5).

Gubitak transplantata

Pacijenti sa najnižim serumskim rezistinskim tertilom imali su rano odvajanje u krivulji preživljavanja grafta od svojih kolega u visokim serumskim rezistentnim tertilima (slika 3 tabla c). Bilo je 201 gubitka transplantata, a stopa događaja bila je 40/1000 pacijent-godina (95 posto CI: 35–46), što je u pozitivnoj korelaciji sa višim nivoom rezistina u serumu (Tabela S2).

Slika 4, tabla C pokazuje snažnu linearnu i pozitivnu povezanost između nivoa serumskog rezistina i rizika od gubitka transplantata koristeći frakcione polinome i kubne spline. Svaki 10 ng/ml viši nivo rezistina u serumu bio je povezan sa 71 posto većim rizikom od gubitka transplantata (HR [95 posto CI]: 1,71 [1,54–1,89]), a ova povezanost je ostala kvalitativno ista čak i nakon prilagođavanja za zbunjujuće faktore u našem potpuno prilagođen model: HR (95 posto CI): 1,71 (1,49–1,96) (slika 2, tabela S3).

U poređenju sa pacijentima sa najnižim serumskim rezistinskim tertilom, pacijenti u srednjem tertilu imali su 53 posto veći rizik od gubitka transplantata (HR [95 posto CI]: 1,53 [0}.99–2,36]), dok su oni u najvišoj tertil je imao trostruko veći rizik: HR (95 posto CI)

3.06(2.03–4.60) u modelima prilagođenim multivarijabilnim (tabela S4). Slični rezultati su pronađeni nakon višestrukih imputacija (Tabela S3). Slične veze između viših nivoa rezistina u serumu i većeg rizika od gubitka transplantata otkrivene su u gotovo svim podgrupama (Slika S2 tabla C).

Diskusija

Koliko nam je poznato, ovo je prva opservacijska kohortna studija koja pokazuje da su viši nivoi rezistina u serumu neovisno povezani sa štetnim ishodima u velikoj kohorti preovlađujućih primatelja transplantiranih bubrega. Pretpostavili smo da su viši nivoi rezistina povezani sa većim rizikom od smrtnosti i gubitka transplantata. U našoj preovladavajućoj kohorti, viši nivo rezistina u serumu bio je povezan sa većim rizikom smrtnosti i kod neprilagođenih i kod potpuno prilagođenih modela. Svaki porast serumskog rezistina od 10 ng/ml bio je povezan sa 33 posto većim rizikom od smrtnosti kod neprilagođenih modela i 21 posto većim rizikom od mortaliteta nakon prilagođavanja.

Nivoi rezistina u serumu pokazali su jake negativne korelacije s rezidualnom funkcijom transplantata i slabo pozitivnu povezanost s inflamatornim markerima, dok nije otkrivena povezanost između serumskog rezistina i tjelesne težine ili prisutnosti dijabetesa. Postoje dva potencijalna objašnjenja za povišene nivoe rezistina u serumububregpopulacija primatelja transplantata, što uključuje (i) oštećeno izlučivanje rezistina putem bubrega i (ii) povećanu sintezu rezistina uzrokovanu citokinima. Slične veze između serumskog rezistina,bubregfunkcija, iupalasu zapažene u prethodnim studijama [29]. Axelsson et al. [30] ispitali su ulogu rezistina kod 239 osoba s CKD i otkrili snažne povezanosti rezistina s GFR iinflamatornomarkeri. Malyszko et al. [29] su pokazali da pacijenti na hemodijalizi s rezidualnom funkcijom bubrega imaju značajno niže razine rezistina od onih bez rezidualne bubrežne funkcije, podržavajući hipotezu da se rezistin izlučuje putem bubrega. Koliko je nama poznato, samo je jedna studija procijenila ove povezanosti kod primatelja transplantiranih bubrega [18]. Među 80 primatelja transplantacije, Malyszko et al. [18] su otkrili da je rezistin povezan i sa eGFR i sa inflamatornim markerima kao što su CRP i IL-6. Prema Marouga et al. [31], rezistin bi mogao biti mehanička veza između sindroma trošenja proteina i energije i upale, u kojoj pacijenti sa nižim BMI imaju viši nivo inflamatornih faktora, kao i nivoe rezistina. U našoj studiji smo pronašli samo slabu povezanost s ovim inflamatornim markerima, dok je povezanost s rezidualnom bubrežnom funkcijom bila izraženija. Također je postojala jaka povezanost između višeg nivoa rezistina u serumu i većeg rizika od smrti u našoj kohorti. Svaki 10 ng/ml veći serumski rezistin bio je povezan sa 17 posto većim rizikom od smrti čak i nakon prilagođavanja za zbunjujuće faktore kao što su socio-demografski parametri, rezidualna funkcija bubrega, nutritivni/upalni parametri, komorbiditeti i kovarijati povezani s transplantacijom. Naši nalazi su slični onome što je nedavno opisano među različitim tipovima heterogenih populacija u meta-analizi, iako sve studije nisu otkrile povezanost rezistentnosti i mortaliteta [32,33]. Postoji nekoliko različitih puteva koji mogu objasniti vezu između rezistina i smrti. Prvo, povećan rezistin u serumu može dovesti do smrti putem kardiovaskularnih procesa. U prospektivnoj studiji sa 6 godina praćenja, Frankel et al. [34] otkrili su da su viši nivoi rezistina povezani sa većim rizikom od srčane insuficijencije. Slični rezultati pronađeni su u prospektivnoj studiji Weikert et al. [15], koji je primijetio da pacijenti u najvišem kvartilu rezistina imaju dva puta veći rizik od infarkta miokarda u odnosu na pacijente u najnižem kvartilu. Nekoliko studija je istraživalo povezanost rezistina sa mortalitetom kod pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega, iako nijedna nije provedena u populacijama za transplantaciju bubrega. Spoto et al. [35] istraživali su povezanost rezistina sa smrtnošću od svih uzroka i kardiovaskularnim mortalitetom kod 231 pacijenta sa ESRD. Uočene su jake povezanosti između serumskog rezistina i mortaliteta, iako je serumski adiponektin bio snažan modifikator ovog odnosa. Nasuprot tome, Chung et al. [36] izvijestili su da je najniži nivo rezistina u serumu povezan s najvećom stopom hospitalizacije među pacijentima na hemodijalizi. U studijama na životinjama, Zhang et al. [37] su otkrili da viši nivoi rezistina uzrokuju disfunkciju miokarda i da različiti molekularni i vaskularni efekti rezistina mogu dovesti do koronarne bolesti srca, oštećenja bubrega, kao i gubitka transplantata. Potrebne su daljnje studije kako bi se utvrdili mehanizmi koji leže u osnovi povezanosti između serumskog rezistina, kardiovaskularnih bolesti i smrti.

Još jedno novo otkriće u našoj studiji bila je povezanost između povećanog nivoa rezistina u serumu i većeg rizika od gubitka transplantata u našoj populaciji. Dok su brojne studije ispitivale povezanost između rezistina i funkcije bubrega, nije bilo prethodnih studija koje bi ispitivale povezanost rezistina s gubitkom transplantata [38]. Kao što je ranije spomenuto, nivoi rezistina u serumu pokazuju jaku korelaciju s inflamatornim markerima i mogu igrati važnu ulogu u funkciji endotela. Sam Resistin pojačava sintezu upalnih citokina u makrofagima iu in vitro eksperimentima. Pokazalo se da je rezistin povezan sa većom ekspresijom molekula ćelijske adhezije (VCAM, ICAM, MCP) [5,7]. Osim toga, Calabro et al. [6] su otkrili da povećani nivoi rezistina imaju dozu zavisnu povezanost sa proliferacijom glatkih mišića i vaskularnom infiltracijom monocita u ljudskim ćelijama glatkih mišića aorte. Osim toga, Verma et al. [39] otkrili su da rezistin stimulira oslobađanje endotelina-1 i dušikovog monoksida u endotelnim stanicama. Veza između rezistina i endotelina-1 je također ispitana u kliničkoj studiji. [40] Svi ovi vaskularni i upalni efekti mogu dovesti do endotelne disfunkcije, glomeruloskleroze i tubulointersticijske fibroze što rezultira većim rizikom od gubitka transplantata.

Moguća klinička važnost naših nalaza za primaoce transplantiranih bubrega u ovom trenutku nije odmah jasna. Nedavno, in vitro studije su sugerirale da upotreba statina može smanjiti nivoe rezistina i TNF-alfa sprečavajući gubitak transplantata ili kardiovaskularne bolesti; međutim, nedavna klinička studija nije podržala ovu hipotezu [41,42]. S druge strane, statini kao što je fluvastatin, koji snižava nivoe rezistina, pokazali su pozitivan uticaj na ishod populacije transplantacije bubrega [7,43,44]. Druga obećavajuća grupa lijekova uključuje tiazolidindione, za koje se pokazalo da inhibiraju sintezu rezistina in vitro [45]. Međutim, tek treba da se pokaže da snižavanje nivoa rezistina lijekovima može direktno poboljšati ishode u populaciji transplantiranih bubrega.

Snaga naše studije uključuje ispitivanje velike grupe primalaca transplantiranih bubrega, relativno dug period praćenja i minimalne nedostajuće podatke s obzirom na protokolirani dizajn studije i prikupljanje podataka. Osim toga, naše analize su ukazale na važne faktore koji zbunjuju vezu rezistin-smrt, kao što su rezidualna funkcija grafta i inflamatorni markeri. Koliko nam je poznato, naša studija je prva koja istražuje povezanost serumskog rezistina sa smrtnošću i gubitkom transplantata kod preovlađujućih primalaca transplantiranih bubrega.

Rezultati našeg istraživanja trebali bi biti ublaženi nekim potencijalnim ograničenjima. Jedno od glavnih ograničenja ove studije bilo je to što je nivo serumskog rezistina mjeren samo jednom na početku; stoga, nismo imali mogućnost da pratimo promjene nivoa rezistina u serumu tokom vremena i da izvršimo analizu zavisnu od vremena. Nadalje, nemamo mjerenje serumskog rezistina prije transplantacije bubrega, tako da nismo bili u mogućnosti da se prilagodimo ovim vrijednostima u našim modelima. Štaviše, preovlađujuća kohorta korištena je za procjenu povezanosti između serumskog rezistina i ishoda, što je moglo uvesti pristranost selekcije. Osim toga, nemamo informacije o proteinuriji, koja bi mogla biti važna zbunjujuća. Uz to, modeli su se mogli prilagoditi samo za identificirane konfuzne faktore za koje smo imali dostupne podatke. Stoga ne možemo isključiti zaostalu konfuziju. Zbog ograničenja podataka, nismo mogli analizirati povezanost serumskog rezistina sa mortalitetom specifičnim za uzrok.

cistanche zdravstvene prednosti: poboljšavaju funkciju bubrega i sprječavaju zatajenje bubrega

Zaključci

U našoj relativno velikoj i suvremenoj kohorti od gotovo hiljadu primatelja transplantiranih bubrega, otkrili smo da serumski rezistin pokazuje umjerenu do jaku povezanost s rezidualnom funkcijom transplantata i slabu korelaciju s inflamatornim markerima. Osim toga, izvijestili smo o jakim, linearnim vezama između razine serumskog rezistina i kliničkih ishoda kao što su smrtnost i gubitak transplantata. Potrebne su daljnje studije kako bi se ispitalo da li tretmani koji smanjuju serumski rezistin mogu povoljno utjecati na ishode kod primalaca transplantiranih bubrega.

1 Odsjek za transplantaciju i hirurgiju, Univerzitet Semmelweis, Budimpešta, Mađarska

2 Institut za patofiziologiju, Univerzitet Semmelweis, Budimpešta, Mađarska

3 Institut za epidemiologiju i socijalnu medicinu, Univerzitet u Muensteru, Muenster, Njemačka

4 Odsjek za nefrologiju, Odsjek za medicinu, Univerzitet Tennessee Health Science Center, Memphis, TN, SAD

5 Nefrološki odjel, Medicinski centar za pitanja veterana Memphisa, Memphis, TN, SAD

6 Odsjek za nefrologiju i hipertenziju, Medicinski centar Irvine Univerziteta Kalifornije, Orange, Kalifornija, SAD

7 Odsjek za nefrologiju i program transplantacije više organa, Medicinski odjel, Univerzitetska zdravstvena mreža, Univerzitet u Torontu, Toronto, ON, Kanada

Autorstvo

KN: doprinio analizi podataka, interpretaciji podataka i pisanju rukopisa. AU: doprinio prikupljanju podataka i pisanju rukopisa. MEC: doprinio prikupljanju podataka i pisanju rukopisa. AR: doprinio prikupljanju podataka i pisanju rukopisa. CPK: doprinio interpretaciji podataka i pisanju rukopisa. ZM: doprinio pisanju rukopisa. CMR: doprinio pisanju rukopisa. IM: doprinio prikupljanju podataka, doprinio interpretaciji podataka i pisanju rukopisa. MZM: doprinio prikupljanju podataka, doprinio analizi podataka, interpretaciji podataka i pisanju rukopisa.

Finansiranje

Ova studija je podržana grantovima Nacionalnog istraživačkog fonda (OTKA) (F-68841; KTIA-OTKA-EU 7KP- HUMAN-MB08-A-81231), ETT (206/09 ), Mađarske fondacije za bubrege, Mađarskog društva za hipertenziju, Mađarskog nefrološkog društva i Fondacije za prevenciju u medicini. MZM je dobio grantove od Nacionalne razvojne agencije (KTIA-OTKA-EU 7KP-HUMAN-MB08-A-81231) od Fonda za istraživanje i tehnološke inovacije, a podržan je i od strane Mađarske fondacije za bubreg.

Priznanja

Autori se zahvaljuju pacijentima i osoblju na Odsjeku za transplantaciju i hirurgiju Univerziteta Semmelweis, Budimpešta, Mađarska.

Popratne informacije

Dodatne informacije o podršci možete pronaći u internetskoj verziji ovog članka:

Slika S1. Dijagram toka odabira pacijenata.

Slika S2. Omjeri opasnosti (95 posto intervala povjerenja) veze između rezistina (po povećanju od 10 ng/ml) i smrti s funkcionalnim transplantatom (panel a), mortaliteta od svih uzroka (panel b) i cenzuriranog gubitka transplantata (panel c) korišćenjem multivarijabilno prilagođenih Cox regresionih analiza kod 988 primalaca transplantiranih bubrega u različitim podgrupama pacijenata (P-vrednosti su nivoi značajnosti termina interakcije).

Tabela S1. Korelacija između nivoa serumskog rezistina i različitih varijabli.

Tabela S2. Broj opaženih događaja i stope mortaliteta za smrt s funkcionalnim transplantatom, mortalitet od svih uzroka i gubitak transplantata podijeljen sa rezistentnim tertilima.

Tabela S3. Povezanost između rezistina (po 10 ng/ml inkrementa) i ishoda kod 988 primalaca transplantiranih bubrega.

Tabela S4. Povezanost između različitih rezistinskih tertila i ishoda kod 988 primatelja transplantiranih bubrega.

Tabela S5. Povezanost serumskog rezistina sa cenzuriranim mortalitetom zbog gubitka grafta kod 988 primatelja transplantiranih bubrega procijenjenih Fine-Gray analizom konkurentnih rizika, gdje je smrt s funkcionalnim graftom bio događaj od interesa, a neuspjeh transplantata prije smrti smatran je konkurentnim događajem.

Tabela S6. Broj nedostajućih vrijednosti varijabli koje se koriste za prilagođene modele Cox regresije.

Tabela S7. STROBE Guideline.

Reference

1. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et al. Hormon rezistin povezuje gojaznost sa dijabetesom. Nature 2001; 409: 307.

2. Aruna B, Ghosh S, Singh AK, et al. Ljudski rekombinantni rezistin protein pokazuje tendenciju agregacije formiranjem intermolekularnih disulfidnih veza. Biochemistry 2003; 42: 10554.

3. Patel SD, Rajala MW, Rossetti L, Scherer PE, Shapiro L. Disulfid-ovisni multimerni sklop hormona porodice rezistina. Science 2004; 304: 1154.

4. Kuzminski CM, McTernan PG, Kumar S. Uloga rezistina u gojaznosti, insulinskoj rezistenciji i dijabetesu tipa II. Clin Sci (Lond) 2005; 109: 243.

5. Burnett MS, Lee CW, Kinnaird TD, et al. Potencijalna uloga rezistina u aterogenezi. Atherosclerosis 2005; 182: 241.

6. Calabro P, Samudio I, Willerson JT, Yeh ET. Resistin promoviše proliferaciju ćelija glatkih mišića kroz aktivaciju puteva kinaze 1/2 regulirane ekstracelularnim signalom i puteva fosfatidilinozitol 3-kinaze. Circulation 2004; 110: 3335.

7. Reilly MP, Lehrke M, Wolfe ML, Rohatgi A, Lazar MA, Rader DJ. Resistin je inflamatorni marker ateroskleroze kod ljudi. Circulation 2005; 111: 932.

8. Aquilante CL, Kosmiski LA, Knutsen SD, Zineh I. Veza između koncentracija rezistina u plazmi, inflamatornih hemokina i komponenti metaboličkog sindroma kod odraslih. Metabolism 2008; 57: 494.

9. Degawa-Yamauchi M, Bovenkerk JE, Juliar BE, et al. Serumski rezistin (FIZZ3) protein je povećan kod gojaznih ljudi. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5452.

10. Asano H, Izawa H, Nagata K, et al. Koncentracija rezistina u plazmi određena uobičajenim varijantama u genu rezistina i povezana s metaboličkim osobinama u staroj japanskoj populaciji. Diabetologia 2010; 53: 234.

11. Fargnoli JL, Sun Q, Olenczuk D, et al. Resistin je povezan s biomarkerima upale, dok je ukupni i visokomolekularni adiponektin povezan s biomarkerima upale, inzulinske rezistencije i endotelne funkcije. Eur J Endocrinol 2010; 162: 281.

12.Fadda SM, Gamal SM, Elsaid NY, Mohy AM. Resistin kod upalnih i degenerativnih reumatoloških oboljenja. Veza između rezistina i progresije bolesti reumatoidnog artritisa. Z Rheumatol 2013; 72: 594.

13.Karmiris K, Koutroubakis IE, Xidakis C, Polychronaki M, Voudouri T, Kouroumalis EA. Cirkulirajući nivoi leptina, adiponektina, rezistina i grelina u inflamatornoj bolesti crijeva. Inflamm Bowel Dis 2006; 12:100.

14. Xu W, Yu L, Zhou W, Luo M. Resistin povećava akumulaciju lipida i ekspresiju CD36 u ljudskim makrofagima. Biochem Biophys Res Commun 2006; 351: 376.

15. Weikert C, Westphal S, Berger K, et al. Nivoi rezistina u plazmi i rizik od infarkta miokarda i ishemijskog moždanog udara. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2647.

16. Zhang MH, Na B, Schiller NB, Whooley MA. Povezanost rezistina sa srčanom insuficijencijom i mortalitetom kod pacijenata sa stabilnom koronarnom bolešću: podaci iz studije srca i duše. J Card Fail 2011; 17:24.

17. Lee SH, Ha JW, Kim JS, et al. Nivoi adiponektina i rezistina u plazmi kao prediktori mortaliteta kod pacijenata sa akutnim infarktom miokarda: podaci iz registra studije prognoze infarkta. Coron Artery Dis 2009; 20:33.

18. Malyszko J, Malyszko JS, Pawlak K, Mysliwiec M. Resistin, novi adipokin, povezan je s upalom i bubrežnom funkcijom kod primatelja bubrežnog alografta. Transplant Proc 2006; 38: 3434.

19. Molnar MZ, Czira ME, Rudas A, et al. Povezanost rezultata pothranjenosti-inflamacije s kliničkim ishodima kod primatelja transplantiranih bubrega. Am J Kidney Dis 2011; 58: 101.

20. Molnar MZ, Tabak AG, Alam A, et al. Nivo eritropoetina u serumu i mortalitet kod primalaca transplantiranih bubrega. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6: 2879.