Metformin i starenje: Pregled, dio 1
May 24, 2022
Molimo kontaktirajteoscar.xiao@wecistanche.comza više informacija
Ključne riječi:Podmlađivanje·Dugovječnost·Zdravstveni raspon·Metformin·Fisetin
AbstractMetformin se ponekad predlaže kao lijek protiv starenja, zasnovan na pretkliničkim eksperimentima s organizmima nižeg reda i brojnim retrospektivnim podacima o korisnim zdravstvenim ishodima za dijabetičare tipa 2. Planirana su velika prospektivna, placebom kontrolirana ispitivanja, u pilot fazi ili u toku, kako bi se pronašla nova upotreba (ili indikacija) za stariju populaciju. Kako jedno od ispitivanja metformina ima "slabost" kao krajnju tačku, slično ispitivanju sa senolitikom biljnog porijekla, ukratko se raspravlja o potonjoj klasi novih lijekova protiv starenja. Ne postoji zabrinutost samo zbog nedostataka vitamina B12 i B, već i zbog toga da li postoje štetni efekti metformina na pojedince koji pokušavaju da ostanu zdravi održavajući kardiovaskularnu kondiciju vježbanjem.
Uvod
Suočeni sa zadatkom da napišu recenziju o "metforminu i starenju", odlučeno je da se izvuku informacije iz najnovije literature relevantne za ljude, fokusirajući se na planirana ili tekuća klinička ispitivanja. Ukratko su razmotreni mehanizmi djelovanja. Slijedi detaljna analiza dokaza da metformin produžava život modelnih organizama.sistancheIstraživanje protiv starenja je vruća, ali ne i neproblematična tema, kao što će biti prikazano na primjeru. Pregled iz 2017. godine[1] navodi 16 biotehnoloških kompanija koje razvijaju lijekove za borbu protiv starenja i/ili bolesti povezanih sa starenjem, 5 "velikih podataka" preduzeća protiv starenja i 7 kompanija za matične ćelije/regeneraciju. Među 5 velikih kompanija za obradu podataka je Calico Life Sciences LLC, "jedan od Google-ovih moonshot projekata." Jedinstvene karakteristike krtičnjaka koji živi na zemlji, koji živi oko 10 puta duže od miša, gotovo ne razvija rak i prkosi Gompertzov zakon (pogledajte online prilog. Sl. S1; za sav online materijal, pogledajte www.karger.com/doi/10.1159/000502257), čini se da je od interesa za Calico. Rochelle Buffenstein je sada viši član osoblja kompanije [2] (Okvir 1 [3-5).
Molimo kliknite ovdje da saznate više
Dugovječnost i životni vijek
Produženje života – kao jednostavno očitavanje usporavanja starenja manipulacijom modelnih organizama bilo lijekovima ili, na primjer, ograničenjima u ishrani – zauzima istaknuto mjesto u istraživanju slikanja. Ovaj pristup je stimulisan zapažanjima sa mTORCl (mehaničkim ciljem kompleksa rapamicina1) inhibitorom rapamicinom 2009. [6] kada je lijek dat manje-više slučajno [7] 600-dnevnim miševima. Život je produžen za 28 i 38 posto za
Posvećeno em.O.Univ.Prof. Dr.med.šta je cistancheGeorg Wickon povodom njegovog 80. rođendana.
1. Tri obećanja istraživanja protiv starenja. Slika "La Fontaine de Jouvence" Paul-Jean-Louis Gervais prikazuje primjer umjetnikovog utiska o "Fontani mladosti" sa tri obećanja: "zdravlje", "podmlađivanje" i "dugovječnost". Droge (fisetin, rapamicin i metformin) koji su testirani u kliničkim ispitivanjima ili su u razvoju za bolesti povezane sa starenjem, a razmnožavaju se kako bi ispunili jedno ili čak sva obećanja, prikazani su u ilustrativne svrhe. Mehanizmi relevantni za sprečavanje starenja prikazani su čvrstim strelicama sa znakom plus ili minus. Isprekidane strelice označavaju aktivnosti prijavljene u pretkliničkoj literaturi bez identifikacije primarnog molekularnog lijeka-receptora. "Klasični" molekularni cilj za metformin je kompleks I mitohondrijalnog respiratornog lanca (vidi glavni tekst). Povećani ćelijski odnos ADP/ATP nakon obogaćivanja metforminom u mitohondrijskom matriksu dovodi do aktivacije AMPK.Aktivni AMPK inhibira mTORC1 direktno fosforilacijom RAPTOR-a i indirektno aktiviranjem TSC2, jedan podjedinica TSC. Dok se u literaturi raspravlja o nekoliko drugih ciljeva metformina pored kompleksa I, rapamicin je, formiranjem kompleksa sa FKBP12, izuzetno selektivan za mTORCl; ne postoje "ne-ciljne" vezne stranice. Nasuprot tome, fisetin, slično drugim biljnim polifenolima, ima višestruko ćelijsko djelovanje (antioksidans, inhibicija kinaze, itd.; vidjeti glavni tekst i Schubert et al. [21]). Pretklinički testovi na laboratorijskim miševima, ponekad genetski modificiranim, koriste produženje životnog vijeka i produžene vremenske periode bez simptoma vezanih za dob kao važna očitanja. Vidi online supl. Slika S1 za teoretski konačni rezultat bilo kojeg istraživanja protiv starenja; on predstavlja primjer "izuzetnog modela za biogerontologiju"[101], golog krtičnjaka.Cistanche protiv starenjaOvi mali glodari se ne liječe lijekovima. Mogući izuzeci su spojevi, proizvedeni njihovim crijevnim mikrobiomom, jer životinje prakticiraju koprofagiju. Goli krtica ostaju "zauvijek mladi i zdravi" i preživljavaju svoje kolege pacove i miševe tretirane senoliticima ili bilo kojim drugim lijekom barem za red veličine. Slikarstvo: Capitole Toulouse, Salle des Illus-tres, Paul Gervais, 1908. (javno vlasništvo). muškaraca i žena, respektivno. Analozi rapamicina nalaze se u ranim kliničkim studijama za bolesti povezane sa starenjem [8], a izvorni lijek koji nije patentiran nedavno je predložen za prevenciju Alchajmerove bolesti [9].
Podmlađivanje eliminacijom starejućih ćelija Termin "podmlađivanje" koristili su Chang i saradnici za analitiku.[10]. Jedno od obeležja starenja je povećan broj "starih" ćelija[1]. Ove ćelije koje su nepovratno zaustavljene u rastu otporne su na apoptozu, a za mnoge bolesti povezane sa starenjem se tvrdi da su povezane sa ćelijskim starenjem[12,13].cistanche benefíciosStareće ćelije luče različite bioaktivne faktore (sekretorni fenotip povezan sa starenjem [SASP]). SASP može biti štetan za susjedne ćelije, pa čak i izazvati starenje [14].
Cistanche može protiv starenja
Spojevi koji selektivno eliminiraju starenje stanica u ćelijskoj kulturi ili kod glodara klasificiraju se kao senolitici; spojevi koji potiskuju SASP nazivaju se senomorfima[15]. Prvi molekuli, za koje se tvrdilo da su otkriveni "bioinformatikom"[16], ali vjerovatnije "fenotipskim skriningom"[17], bili su dasatinib (inhibitor kinaze koji je odobrila Federalna uprava za lijekove [FDA]) i kvercetin. Kada su ispunjeni (tzv.) Kochovi kriterijumi u pretkliničkim ispitivanjima [18], dasatinib i kvercetin, kao kombinacija fiksne doze, ušli su u prvo kliničko ispitivanje u otvorenoj pilot studiji (NCT02874989) za pacijente sa idiopatskim plućna fibroza [19].
Fisetin je još jedan senolitik, testiran u kliničkom ispitivanju za poremećaje povezane sa starenjem (NCT03675724; AFFIRM-LITE). Fisetin je takođe zadovoljio Kohove kriterijume [20] i bio je pat-"Viviremos 135 anos!"("Živećemo 135 godina") je bio na naslovnoj strani španskih novina "El Mundo" 15. oktobra 2015. Pohvaljeni su španski naučnici koji su objavili rad u Nature Cell Biology [3]. U tome, uloga nuklearnog faktora kapa-pojačivača svjetlosnog lanca aktiviranih B stanica (NF-KB) i njegovih nižeg cilja, kao što je ometač telomernog utišavanja 1-poput (DOT1L), koji je histon H3( H3K79)metiltransferaze, propagirane su kao mete za "podmlađivanje". Tri godine ranije, autori su izvijestili da natrijum salicilat (200 mg/kg dnevnom ip injekcijom) značajno produžava život u modelima miševa s progerijom [4]. Trebalo je 4 godine dok Nature Cell Biology nije povukla rad iz 2015. godine[3] u martu 2019. [5]. U januaru 2019. još 8 publikacija iz iste grupe povučeno je iz Journal of Biological Chemistry. Ovo ilustruje da je u prilično mladoj naučnoj disciplini istraživanja protiv starenja konkurencija žestoka i da je ponovljivost od strane drugih, nezavisnih istraživačkih grupa najvažnija. Do povlačenja je konačno došlo zbog brojnih komentara i pritužbi, posebno na "fotošoping" (v.https://pubpeer.com/).
uveden za poboljšanje memorije (US7897637B2). Fisetin je jedan od nekoliko drugih spojeva za koje se pretpostavlja da djeluju kao "geroneuro zaštitnici"[21]. Fisetin i njegov glavni metabolit Geraldo očigledno prelaze krvno-moždanu barijeru kada se daju miševima oralno[22]. Tipičan za biljne ksenobiotike i sličan kvercetinu, fisetin prolazi kroz višestruke biotransformacije. Više od 50 metabolita je identifikovano kod glodara[23]. Fisetin se prodaje kao nutraceutik (npr. pod trgovačkim imenom Novusetin).
Zainteresovana javnost očito provjerava ClinicalTri-als.gov zbog tekućih studija protiv starenja i odmah je počela konzumirati fisetin, često zajedno s kvercetinom i smanjenim pojačivačima nikotinamid adenin dinukleotida (NADH), bilo dnevno ili dva puta sedmično (kao u kliničkom ispitivanju), i izvještavaju o svojim samo-eksperimentalnim rezultatima na web stranici [24].
HealthSpan
Matt Kaeberlein je nedavno predložio da se uzdrži od upotrebe termina healthspan u naučnoj literaturi jer zdravlje nije binarna osobina sa samo dva stanja (dobro ili loše)[25]. Međutim, koristi se u brojnim pretkliničkim publikacijama kako bi se naglasilo da intervencija (lijekom ili na neki drugi način) produžava ne samo životni vijek, već i postotak vremena bez ikakvih zdravstvenih deficita, kako to definiraju autori.
Za razliku od rapamicina, gdje podaci iz svih pretkliničkih ispitivanja na mišjim modelima i drugim organizmima nižeg reda dokazuju da lijek produžava životni vijek („dugovječnost“), malo je takvih dokaza za metformin (vidi dolje). Rapamicin također povećava zdravstveni raspon ili čak preokreće bolesti povezane sa starenjem („podmlađivanje“) kod crva, muva, miševa, pacova i pasa [9].
Mehanizam djelovanja metformina
Metformin stimuliše lučenje hormona iz crijeva Metformin je aktivan samo kod dijabetesa tipa 2 (T2D)/preddijabetesa kada se primjenjuje oralno. Uobičajena doza formulacije sa trenutnim oslobađanjem je oko 2 dnevno (12 mmol). Oko 6 mmol se dnevno izluči putem bubrega (aktivna sekrecija). Ćelije bubrega kao i epitel u urinarnom traktu izloženi su koncentracijama većim od 4 mM. Druga polovina lijeka se gubi u izmetu [26]. Debelo crijevo je izloženo koncentracijama do 40 mm. Koncentracije metformina u humanim biopsijama jejunala nakon doziranja su 4,000 μmol po kg 【27】, a u biopsijama debelog crijeva (stabilno stanje) su između 26 i 1,820 μmol po kg [28].
Nije poznato u kojem ćelijskom odjeljku (citosol, mitohondrion, endoplazmatski retikulum ili endo-/ly-lizozomi) je lijek izdvojen. Ranije se pretpostavljalo da je jetra primarni ciljni organ lijeka. Ovo gledište se promijenilo, jer se sada prepoznaje da je crijevo (preuzimanje u enterocite i enteroendokrine stanice posredovano specifičnim nosiocima) odgovorno za većinu antidijabetičke (i preventivne) aktivnosti [29]. Dokazi se zasnivaju na efikasnosti formulacije sa odloženim oslobađanjem koja pošteđuje gornji deo creva (duodenum i jejunum) sa nižom sistemskom dostupnošću, kao i izloženošću jetri [30], i na kliničkim studijama sa antagonistima koji blokiraju crevni hormon. peptid sličan glukagonu-1(GLP-1) [31]. Pored GLP-1, nivoi dva druga hormona u plazmi, peptida YY(PYY) i faktora rasta/diferencijacije 15(GDF15), značajno su povećani pod terapijom metforminom. Potonji, proizveden uglavnom u crijevima putem "integriranog odgovora na stres"[32], djeluje isključivo na neurone stražnjeg mozga (područje položaja ma) kako bi kontrolirao apetit, unos hrane, tjelesnu težinu i nivoi u plazmi u korelaciji s dobrobitima kod predijabetesa [ 33].
Metformin povećava aktivnost protein kinaze aktivirane adenozin monofosfatom
Aktivnost protein kinaze aktivirane adenozin monofosfatom (AMPK) se povećava nakon kroničnog doziranja metformina u ljudskim skeletnim mišićima[34] i masnom tkivu [35]. Aktivacija AMPK također se predlaže da učestvuje u akutnom oslobađanju crijevnih hormona GLP-1 i PYY iz preparata ljudske sluzokože, pošto je stimulacija metforminom blokirana inhibitorom kinaze[36].AMPK se može aktivirati pomoću "kanonski" put (povećanje omjera adenozin difosfat/adenozin trifosfat [ADP/ATP] i fosforilacija uzvodnom jetrenom kinazom B1 [LKB1]) ili mehanizmima nezavisnim od AMP [37], uključujući lizosomski put izazvan smanjenjem1, 6-bisfosfat [38].
Mitohondrijski kompleks II inhibicija, razdvajanje ili blokiranje lizozomalne vakuolarne ATPaze?
Klasični "receptor" za "antidijabetičke" bigvanide (metformin<>
Kao alternativa mitohondrijskom putu ("inhibicija" i/ili "odvajanje" kompleksa I), postulirana je direktna aktivacija AMPK i inhibicija mTORCl putem blokade lizozomalne vakuolne ATPaze (V-ATPaze) [43]. Od aprila 2019. nisu prijavljeni ni odnos struktura-aktivnost za gvanidine, kao za mitohondrije i kompleks I, niti odgovori na dozu. Isto tako, podjedinica V-ATPaze za koju se pretpostavlja da veže lijek nije objavljena.
Ovaj članak je preuzet iz Gerontology 2019;65:581–590 582 DOI: 10.1159/000502257