Metaboličke intervencije u imunitetu tumora: Fokus na inhibitore dvostrukog puta

Jednostavan sažetak:

Metaboličko reprogramiranje jedna je od najznačajnijih metaboličkih promjena tumorskih i imunoloških stanica. Štaviše, metabolički povezani signalni putevi, kao što su fosfoinozitid 3-kinaze (PI3Ks), meta rapamicina (mTOR) kod sisara, mogu inducirati rast, proliferaciju i angiogenezu tumorskih ćelija. Stoga se inhibicija ovih metaboličkih puteva može smatrati potencijalnom terapijskom strategijom kod malignih bolesti kod ljudi. S druge strane, prema prethodnim studijama, farmakološka inhibicija metaboličkih puteva korištenjem inhibitora dvostrukog puta može značajno inhibirati rast i progresiju tumora, više od supresije svakog puta zasebno. Ovaj pregled ima za cilj da sumira najnovije metaboličke intervencije inhibitora dvostrukog puta i raspravlja o dostignućima i ograničenjima ove terapijske taktike.

Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor

sažetak:

Metabolizam tumora i imunih ćelija u tumorskom mikrookruženju (TME) može uticati na sudbinu raka i imunološke odgovore. Metaboličko reprogramiranje može se dogoditi nakon aktivacije metaboličkih signalnih puteva, kao što su fosfoinozitid 3-kinaze (PI3Ks) i meta rapamicina kod sisara (mTOR). Štaviše, različiti imunosupresivni metaboliti izvedeni iz tumora nakon metaboličkog reprograma također utiču na antitumorski imunološki odgovor. Dokazi pokazuju da intervencija u metaboličkim putevima tumora ili imunoloških stanica može biti atraktivna i nova opcija liječenja raka. Na primjer, primjena inhibitora različitih signalnih puteva, kao što su fosfoinozitid 3-kinaze (PI3Ks), može poboljšati antitumorske imune odgovore posredovane T ćelijama. Međutim, inhibitori dvostrukog puta mogu značajno više suzbiti rast tumora nego što inhibiraju svaki put zasebno. Ovaj pregled razmatra najnovije metaboličke intervencije inhibitora dvostrukog puta, kao i prednosti i nedostatke ovog terapijskog pristupa.

Ključne riječi:

metabolička intervencija; dvostruki inhibitor; metaboličko reprogramiranje; terapija raka

1. Uvod

Metabolički procesi pretvaraju hranjive tvari u molekule nazvane metaboliti kroz složenu mrežu biokemijskih reakcija, generirajući energiju, redoks ekvivalente i makromolekule, kao što su RNK, DNK, proteini i lipidi koji su neophodni za funkcije i opstanak stanica [1,2]. Citosolna glikoliza u anaerobnim uslovima i mitohondrijska oksidativna fosforilacija u aerobnim uslovima su izvori energije za normalne ćelije, respektivno [3]. Nasuprot tome, prema "Warburgovom efektu", kancerogene ćelije žele da dobiju energiju putem citosolne glikolize nego oksidativne fosforilacije, čak i pod aerobnim uslovima [4,5]. Nakon aktivacije glikolize, ćelije glikolitičkog tumora proizvode laktat, koji se smatra energetskim gorivom za oksidativne tumorske ćelije. Monokarboksilatni transporteri (MCT) kataliziraju protonski vezan transport laktata i drugih monokarboksilata kroz ćelijske membrane [6] (Slika 1). Opravdanje za ovu tendenciju tumorskih ćelija je njihova nekontrolisana proliferacija i potreba za brzim snabdevanjem ATP-om koji je dostupan samo putem glikolize [7,8]. S druge strane, različiti glavni putevi metabolizma mogu biti disregulirani u tumorskim stanicama [1]. Prema dostupnim saznanjima, imunološki odgovori su povezani sa značajnim promjenama u metabolizmu tkiva, kao što su iscrpljivanje nutrijenata, potrošnja kisika i stvaranje reaktivnih kisikovih i dušičnih intermedijera [9-11].

Figure 1. The Warburg effect. Most tumor cells produce energy, principally through glycolysis in the cytosol, producing lactic acid even in the presence of oxygen. MCTs catalyze the proton-linked transport of produced lactate across cell membranes. On the other hand, normal cells use oxidative phosphorylation in the mitochondria to produce energy under aerobic conditions

Slika 1. Warburgov efekat. Većina tumorskih ćelija proizvodi energiju, uglavnom kroz glikolizu u citosolu, proizvodeći mliječnu kiselinu čak i u prisustvu kisika. MCT kataliziraju protonski vezan transport proizvedenog laktata kroz ćelijske membrane. S druge strane, normalne stanice koriste oksidativnu fosforilaciju u mitohondrijima za proizvodnju energije u aerobnim uvjetima

Štaviše, u TME, brojni metaboliti mogu uticati na diferencijaciju imunih ćelija i funkciju efektora [12]. Međutim, u TME uvijek postoji žestoka konkurencija između imunoloških i tumorskih stanica u konzumiranju nutrijenata, a tumorske ćelije obično pobjeđuju u ovoj konkurenciji zbog svoje proliferativne moći i agresivnih karakteristika [13]. Shodno tome, metaboličke intervencije mogu biti potencijalni terapijski pristup u liječenju maligniteta. Otkriveno je da različiti signalni putevi, kao što su mitogen-aktivirana protein kinaza (MAPK), AMP-aktivirana protein kinaza (AMPK), meta rapamicina kod sisara (mTOR), faktor koji izaziva hipoksiju 1-alfa (HIF{) {6}}), PI3K/AKT, Ras i insulinski receptor uključeni su u metabolizam ćelija. Zanimljivo je da ovi putevi i unakrsna regulacija mogu uticati na rast tumora i imunitet posredovan T ćelijama [14,15]. S tim u vezi, nekoliko studija je pokazalo da farmakološka intervencija upotrebom različitih inhibitora ovih puteva može odrediti metaboličku sposobnost T ćelija i postojanost ovih imunih ćelija [16]. Na primjer, analozi sirolimusa kao što su mTOR inhibitori se sada proučavaju u kliničkim ispitivanjima faze II i III jer mTOR signalna disfunkcija inducira ćelijsku proliferaciju i povezana je s različitim malignitetima kod ljudi [17]. Međutim, uprkos prednostima ove terapijske metode, upotreba ovih inhibitora može imati neželjene reakcije kao što su nefrotoksičnost i povećan rizik od infekcija koje zahtijevaju savjesno praćenje liječenja [18]. PI3K je esencijalni posrednik rasta tumorskih ćelija, proliferacije i preživljavanja jer je prekomjerno aktiviran PI3K alfa (PI3KA) nakon tumorskih mutacija kritičan za nizvodne signale receptora tirozina. Ovi podaci ukazuju na to da bi primjena selektivnih inhibitora PI3KA mogla biti atraktivna terapeutska sredstva u liječenju raka. mTOR je PI3K nizvodna kinaza ključna za rast i metabolizam ćelija. Stoga je inhibicija mTOR korisna u kliničkim okruženjima za nekoliko tipova karcinoma [19].

Nadalje, inhibitori dvostrukog puta mogu biti efikasniji od odvojene kontrole metaboličkih puteva. Istovremena inhibicija glikolize i oksidativne fosforilacije, kao i PI3K/AKT/mTOR i drugih puteva i uključenih molekula s dvostrukim inhibitorima, pokazala je da je ova strategija učinkovita u većini slučajeva i pomaže u sprječavanju rasta i razvoja tumora [20–23]. ]. Međutim, ovaj odgovor na liječenje može biti različit kod različitih karcinoma. Ovaj pregled sumirao je metabolizam tumorskih i imunoloških stanica i njihov utjecaj jedni na druge. Nadalje, razmatraju se kritični signalni putevi uključeni u metabolizam tumorskih i imunoloških stanica, povezane terapijske intervencije s dvostrukim inhibitorima, ali ne i dvostruka inhibicija metaboličkih puteva s kombiniranim režimima, te prednosti i nedostaci ovih dvostrukih inhibitora.

Desert ginseng-Improve immunity (9)

cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem

2. Metabolizam tumorskih i imunih ćelija

2.1. Tumorske ćelije

Zbog visoke stope proliferacije tumorskih ćelija, bez obzira da li je stanje aerobno ili anaerobno, citosolna glikoliza je poželjna metoda obezbjeđenja ATP-a za njihov rast [24]. Istraživači su pokazali da tumorske ćelije stvaraju piruvat u hipoksičnim uvjetima putem glikoliznog puta, proizvodeći mliječnu kiselinu pomoću piruvat kinaze tipa M2 umjesto ulaska u mitohondrijsku oksidativnu fosforilaciju i formiranje acetil CoA [25]. Tumorske ćelije također stvaraju biološke makromolekule da se repliciraju koristeći metabolizam serina i pentozofosfatni put (PPP) [26,27]. Uslovi okoline i koncentracija nutrijenata za tumorske ćelije određuju koji put i koje makromolekule koriste da pronađu optimalne uslove za svoj rast i razvoj. Stoga, osim razgradnje glukoze, tumorske stanice mogu koristiti i druge makromolekule, kao što su aminokiseline, lipidi i masne kiseline, za proizvodnju energije i rast [28-30].

Zanimljivo je da kada je koncentracija glukoze ili glutamina niska (nedostatak nutrijenata), tumorske stanice induciraju c-Myc da promovira svoj opstanak regulacijom ekspresije metaboličkog enzima u putu sinteze serina, uključujući fosfoglicerat dehidrogenazu (PHGDH), fosfoserin aminotransferazu 1 (PSAT1). ), fosfoserin fosfataza (PSPH), aktivirajući de novo sintezu serina i čuvajući redoks homeostazu [31]. Štaviše, u uslovima nedostatka nutrijenata, tumorske ćelije su u stanju da koriste acetoacetat za proizvodnju acetil-CoA i masnih kiselina, koje garantuju njihov opstanak [32-34]. Razlaganje ketonskih tijela tumorskim stanicama također stvara metabolite koji mogu ući u ciklus trikarboksilne kiseline (TCA), obezbjeđujući ATP za njihov opstanak [30]. Zastoj ćelijskog ciklusa, autofagija, anoikis i entoza su četiri oblika preživljavanja nezavisnog od sidrišta [35]. Nedavno je istraživanje objavilo da tumorske ćelije daju prioritet energetskom metabolizmu TCA koji potiče od glutamina u odnosu na glikolizu kako bi podržali ATP i suzbili povećani oksidativni stres interakcijom sa cisteinom, očuvajući preživljavanje neovisno o sidrenju [36]. Ovi nalazi pokazuju da ovisno o različitim uvjetima koji upravljaju TME, tumorske stanice mogu inteligentno osigurati svoju potrebnu energiju kroz metaboličko reprogramiranje i korištenjem različitih puteva kako bi produžili svoj opstanak.

Desert ginseng-Improve immunity (16)

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Tražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.2. Imune ćelije

Općenito, potrošnja energije u imunološkim stanicama je različita u aktivnim i neaktivnim stanjima. Štaviše, kao i ćelije raka, imunološke ćelije takođe koriste metaboličke puteve pomenute u prethodnom odeljku [37]. Različiti metabolički obrasci mogu utjecati na diferencijaciju imunoloških stanica. Prethodne studije su pokazale da M1 makrofagi, aktivirani neutrofili i dendritičke ćelije (DC) eksprimirane sintazom azot oksida (iNOS)-- uglavnom koriste glikolizu za opskrbu energijom [38]. U stanju mirovanja, DC radije koriste oksidativnu fosforilaciju za opskrbu energijom, ali aktivacija ovih stanica je povezana sa povećanom glikolizom i promjenama metabolizma lipida, što utiče na njihovu funkciju [39,40]. Nadalje, neutrofili koriste pentoza fosfat i puteve aerobne glikolize, a glikoliza je uključena u regulaciju nekoliko funkcija neutrofila, kao što su hemotaksa i respiratorni burst [41].

T ćelije igraju jedinstvenu ulogu u odbrani od tumora među imunim ćelijama, a prema različitim signalima mikrookruženja, njihovi fenotipovi se metabolički razlikuju od ostalih imunih ćelija. Dokazi su pokazali da je metabolički obrazac naivnih i memorijskih T ćelija u osnovnom režimu unosa nutrijenata, brzina glikolize je smanjena, proliferacija je u minimalnom stanju, a opskrba ATP-om uglavnom ovisi o oksidativnoj fosforilaciji [42]. U patološkim stanjima kao što je rak, naivne T ćelije moraju da se diferenciraju u efektorske T ćelije da bi se branile od tumorskih ćelija, koje zahtevaju metaboličke promene i povećanu proliferaciju. Ove metaboličke promjene intenziviraju apsorpciju nutrijenata i brzinu glikolize i povećavaju sintezu esencijalnih makromolekula, kao što su nukleotidi, proteini i lipidi. Istovremeno sa ovim metaboličkim promenama, potrošnja kiseonika mitohondrija se kondenzuje, izazivajući proliferaciju efektorskih T ćelija [2].

Nasuprot tome, regulatorne T ćelije (Tregs) i M2 makrofagi uglavnom koriste oksidativnu fosforilaciju iz oksidacije masnih kiselina (FAO) kako bi osigurali energiju koja im je potrebna [43]. B ćelije su druge imunološke ćelije koje su uključene u humeralni imunitet. Prijavljeno je da aktivirane B ćelije radije koriste glikolizu. Međutim, nakon aktivacije B stanica lipopolisaharidom (LPS) ili drugim antigenima, mitohondrijski metabolizam i glikoliza se pojačavaju u ovim stanicama [44,45]. Nedavno je otkriveno da su pojačana regulacija onkogena c-Myc i povećana glikoliza kritični za stvaranje funkcionalnih regulatornih B ćelija (Bregs) [46].

2.3. Nutritivna konkurencija između tumorskih ćelija i ćelija imunog sistema

Značajan izazov za antitumorske imune odgovore je nadmetanje između tumorskih ćelija i imunih ćelija u preuzimanju glukoze, aminokiselina, masnih kiselina, faktora rasta i drugih metabolita u TME. Ekspresija srodnih transportera na površini ovih ćelija takođe može uticati na sudbinu tumora i odgovor imunog sistema [13]. Najkritičniji nutrijent koji konzumiraju i apsorbuju tumorske ćelije je glukoza, koja takođe služi kao esencijalna energetska supstanca za diferencijaciju, aktivaciju i funkciju infiltriranih imunih ćelija u TME, kao što su limfociti koji infiltriraju tumor (TIL) [47-49 ]. Konkurentno uzimanje glukoze od strane tumorskih ćelija radi suzbijanja funkcije TIL-a je jedan od mehanizama bijega tumora i imunosupresivnih mehanizama raka [50]. Štoviše, povećana glikolitička aktivnost tumorskih stanica i generirani metaboliti, kao što je laktat, mogu potisnuti potrošnju glukoze od strane TIL-a, njihovu iscrpljenost i oštećenje njihovih funkcija [51,52]. Dodatno, heterogenost tumora, visoka kiselost, hipoksija i visoke koncentracije laktata i ROS u TME stimuliraju imunološki bijeg i razvoj raka [52]. Shodno tome, ciljanje na različite uključene metaboličke puteve koji utiču na antitumorske odgovore posredovane T ćelijama može biti potencijalni pristup za prevazilaženje destruktivnih efekata metaboličke konkurencije između imunih i tumorskih ćelija [53] (Slika 2).

Slika 2. Metaboličko nadmetanje između ćelija raka i imunih ćelija u TME. Postoji nadmetanje između tumorskih ćelija i imunih ćelija u preuzimanju glukoze, aminokiselina, masnih kiselina, faktora rasta i drugih metabolita u TME. Najkritičniji nutrijent koji konzumiraju i apsorbuju tumorske ćelije je glukoza, koja takođe služi kao esencijalna energetska supstanca za diferencijaciju, aktivaciju i funkciju infiltriranih imunih ćelija u TME, kao što su TIL. Konkurentno preuzimanje glukoze od strane tumorskih stanica za suzbijanje funkcije TIL-a. Povećana glikolitička aktivnost tumorskih stanica i generirani metaboliti, kao što je laktat, mogu potisnuti potrošnju glukoze od strane TIL-a i njihovu iscrpljenost

3. Najvažniji metabolički putevi u raku i terapijskim intervencijama

3.1. PI3K/AKT/mTOR put

PI3K je poznat kao grupa lipidnih kinaza povezanih sa plazma membranama. Ove kinaze se sastoje od p55 (regulatorne), p110 (katalitičke) i p85 (regulatorne) podjedinice [54]. PI3K je kategoriziran u PI3KI, PI3KII i PI3KIII klase na osnovu različitih struktura i supstrata [55]. Regulatorna podjedinica p85 može vezati i integrirati signale iz protein kinaze C (PKC), receptora povezanih s tirozin kinazom, hormonskih receptora, proteina tirozin fosfataze 1 (SHP1) koji sadrži domen homologije 2 Src (SHP1), Src, mutiranih Ras, Rac i Rho, aktiviranje p110 katalitičke podjedinice i drugih nizvodnih molekula [56]. Stabilizacija p110 podjedinice zavisi od njene dimerizacije sa p85 podjedinicom. Kao ekstracelularni stimulans, hormoni, citokini i faktori rasta aktiviraju PI3K u normalnim i fiziološkim uslovima [57]. Aktivirani PI3K inducira fosforilaciju fosfatidilinozitola 4,5-bisfosfata za proizvodnju fosfatidilinozitola 3,4,5-trisfosfata (PIP3), stimulirajući nizvodno zavisne kinaze, kao što su AKT i {{30}definonositini protein -1 (PDK1), i indukujući rast ćelija i puteve preživljavanja ćelija [58,59]. Otkriveno je da fosfataza i tenzinski homolog (PTEN) regulišu put PI3K putem defosforilacije PIP3 u PIP2, inhibirajući nizvodnu aktivaciju kinaze [56].

Jedan od vodećih PI3K signalnih efektora je mTOR, serin/treonin protein kinaza koja reguliše rast, proliferaciju i metabolizam ćelija [60,61]. Na osnovu raspoloživog znanja, mTOR kompleks 1 (mTORC1) i mTOR kompleks 2 (mTORC2) su dvije strukture mTOR-a. Ovi kompleksi imaju različite funkcije; na primjer, mTORC1 inducira ćelijski anabolizam promicanjem sinteze nukleinske kiseline i proteina dok sprječava procese posredovane ćelijskim katabolizmom kao što je autofagija. S druge strane, mTORC2 inducira unos glutamina putem aktiviranja AGC kinaza, što rezultira regulacijom površinskih transportera glutamina [60]. Nadalje, mTORC1 inducira sintezu glutamina tako što pozitivno regulira glutamat dehidrogenazu (GDH) i potiskuje sirtuin 4 (SIRT4), koji je odgovoran za inhibiciju GDH [62,63]. Budući da je aerobna glikoliza obilježje tumorskih stanica, dušik i ugljik se opskrbljuju glutaminom kako bi se olakšali anabolički procesi i rast stanica [64]. U tumorskim ćelijama, pokazano je da je mTOR put odgovoran za stimulaciju tumorigeneze, indukujući ekspresiju inhibitornih molekula, kao što je ligand programirane ćelijske smrti-1 (PDL-1), i suzbijanje imunoloških odgovora protiv raka [65].

Kod nekih humanih maligniteta prijavljene su mutacije mTOR gena jer ovi malignomi mogu konstitutivno aktivirati mTOR. Prema skupovima podataka sekvenciranja genoma tumora, identificirane su trideset i tri mTOR mutacije uključene u rak. Otkrivene mutacije su kategorizirane u šest različitih regija u C-terminalnoj polovini mTOR-a. Oni su odgovorni za ometanje interakcija između mTOR i DEP domena koji sadrži mTOR-interacting protein (DEPTOR) (endogeni mTOR inhibitor), hiperaktivirajući mTOR put [66]. Druge mutacije su također povezane sa mTORC1 i mTORC2-specifičnim komponentama i uzvodnim elementima, uključujući onkogene i tumor supresore [67,68]. Štaviše, prijavljeno je nekoliko mutacija posredovanih rakom u PI3K putu, uzvodno od mTORC1 i mTORC2 [69]. Na primjer, mutacije u PIK3CA, koji kodira p110 PI3K katalitičku podjedinicu, prijavljene su u nekoliko humanih maligniteta, kao što su karcinom prostate, dojke, endometrijuma, debelog crijeva i gornjeg aerodigestivnog trakta [70].

Kao što je diskutovano, ćelije raka zahtijevaju metaboličko reprogramiranje kako bi se olakšala njihova proliferacija, rast, biološke funkcije i preživljavanje. U tom kontekstu, mTOR igra regulatornu ulogu u ćelijskom metabolizmu putem regulacije ekspresije ribosomalnog proteina S6 kinaze beta-1 (S6K1) i eukariotskog faktora inicijacije translacije 4E (eIF4E)-vezujućeg proteina 1 (4E-BP1) [71 ]. Osim toga, proliferacija i rast tumorskih stanica podržani su metabolizmom glukoze koji pojačava mTOR regulacijom transportera 1 (GlUT1), HIF1- i c-MYC, što rezultira povećanjem glikolitičkih enzima, kao što je enolaza (ENO), fosfofruktokinaza (PFK) i fosfoglukoizomeraza (PGI) [72–74]. Signalizacija mTORC1 i mTORC2 indukuje unos masnih kiselina i lipogenezu kako bi se podržala proliferacija tumorskih ćelija [74]. Ovi kompleksi induciraju sterol regulatorni element koji vezuje protein 1 (SREBP-1) i receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma (PPAR), koji su uključeni u promociju ekspresije enzima povezanih s homeostazom lipida i holesterola, kao što je transporter masnih kiselina CD36, acetil-CoA karboksilaza 1 (ACC1), ATP citrat liaza (ACLY) i sintaza masnih kiselina (FASN) [75–77]. Otkriveno je da inhibicija rapamicina neosjetljivog pratioca rapamicina (RICTOR) kao mTORC2 komponente, kao i inhibicija mTORC1, mTORC2 i PI3K, može značajno prekinuti napredovanje raka gušterače i produžiti preživljavanje. -stadijum tumora [78]. Nadalje, prekomjerna ekspresija RICTOR-a povezana je s metastazama u limfnim čvorovima, progresijom tumora i lošom prognozom [79]. Korištenje inhibitora kinaze ili korištenje RICTOR knockdown-a su drugi terapijski pristupi u mTORC2-ciljanoj terapiji raka, što dovodi do supresije rasta tumorskih ćelija, migracije i metastaza [80,81]. Kod kolorektalnog karcinoma (CRC), nedostatak RICTOR-a može značajno smanjiti nivo pAktSer473 i smanjiti proliferaciju i rast ćelija CRC [82]. Hiperaktivacija AKT-a je još jedna posljedica pojačane regulacije RICTOR-a, napredovanja tumorskih ćelija i smanjenja ukupnog preživljavanja. Kod karcinoma dojke pozitivnog na humani receptor epidermalnog faktora rasta 2 (EGFR2), efikasnost inhibitora HER2/EGFR tirozin kinaze kao što je lapatinib se povećava nakon obaranje RICTOR-a ili upotrebe inhibitora kinaze [68].

cistanche biljka koja povećava imuni sistem

Prema dostupnim dokazima, reguliše komponente imunog sistema, uključujući metabolizam imunih ćelija, diferencijaciju, aktivaciju, efektorsku funkciju i homeostazu u urođenom i adaptivnom imunitetu [83]. Štaviše, aktivacija PI3K/AKT/mTORC1 je neophodna za razvoj metaboličkog reprogramiranja efektorskih CD4+ i CD8+ T ćelija [84,85]. Prateći interakciju T ćelijskog receptora (TCR) i predstavljenih antigena, nizvodni signali koje šalje TCR, kostimulacijski molekuli u imunološkim sinapsama, kao i signali posredovani citokinom primljeni od strane mTORC1 i mTORC2 i njihovih kompleksa regulišu puteve imunih receptora. , faktori transkripcije, migracija i metaboličko reprogramiranje. Osim toga, mTOR signali su uključeni u određivanje sudbine T ćelija i koji će se fenotip u njima formirati i ići prema memorijskim, regulatornim ili efektorskim T ćelijama [85]. S tim u vezi, istraživanje je pokazalo da se T ćelije s nedostatkom Rheb ne mogu diferencirati na T pomoćnik 1 (Th1) i Th17 i generirati povezane imunološke odgovore. Nasuprot tome, ove T ćelije imaju tendenciju da se diferenciraju u Th2 [86]. Zanimljivo je da ciljanje mTORC2 signala kroz rušenje RICTOR-a u T ćelijama sprečava njihovu diferencijaciju u Th2 i pojačava diferencijaciju u Th1 i Th17 ćelije. Nadalje, generiranje Tregova ovisi o selektivnoj deleciji mTORC1 i mTORC2 signala bez obzira na postojanje egzogenog transformirajućeg faktora rasta-beta (TGF-) [86]. Stoga, rapamicin, kao mTOR inhibitor, može potisnuti aktivaciju i proliferaciju T ćelija [87]. Eksperimentalna studija je pokazala da metabolička manipulacija naivnih T ćelija i TIL-a tokom njihove ekspanzije in vitro upotrebom Akt inhibitora VIII može inducirati diferencijaciju T ćelija u memorijske T ćelije sa odgovarajućom antitumorskom aktivnošću nakon reinfuzije ovih T ćelija imunodeficijentnim miševima sa višestrukim mijelom [88].

Metaboličke intervencije korištenjem farmaceutskih agenasa mogu utjecati na metaboličku sposobnost i perzistentnost T stanica [16]. Istraživanje na CD33-specifičnim himernim antigen receptorskim (CAR)-T ćelijama pokazalo je da je liječenje ovih konstruiranih stanica s LY294002, inhibitorom PI3K, in vitro dovelo do manje diferencijacije ovih stanica u kratkotrajne efektorske forme s pojačanim antitumorskim aktivnost i postojanost kod miševa. Inhibicija PI3K/AKT/mTOR je takođe bila povezana sa porastom glikolitičkog fluksa nakon aktivacije CAR-T ćelija [89]. U ovim CAR-T ćelijama, korištenje različitih kostimulacijskih domena kao što su CD28 ili 4-1BB može utjecati na metabolizam i postojanost T ćelija. Na primjer, 4-1BB bi mogao inducirati mitohondrijalnu biogenezu, oksidativnu fosforilaciju i diferencijaciju u memorijske T stanice, zajedno sa većom in vivo postojanošću T stanica, dok je korištenje CD28 bilo povezano s povećanjem glikolize i efektorske diferencijacije T stanica [90 ]. Ovi nalazi pokazuju da bi metaboličke intervencije mogle biti povezane sa poboljšanjem efikasnosti ćelijske terapije kod raka; međutim, zbog metaboličke alteracije T ćelija, moguće je promijeniti funkciju i fenotip, a ova vrsta intervencije zahtijeva više studija.

3.2. AMPK Pathway

AMPK se smatra ključnim molekulom u regulaciji homeostaze ćelijske energije praćenjem nivoa AMP, ADP i ATP. AMPK se sastoji od tri podjedinice: podjedinice (katalitičke) i i (regulatorne) podjedinice i nekoliko izoforma specifičnih za tkiva/organizam, uključujući 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Intracelularni joni kalcija preko kalcijum/kalmodulin-zavisne protein kinaze kinaze 2 (CAMKK2) i adenin nukleotida mogu aktivirati AMPK put [92]. U stresnim stanjima, uključujući hipoksiju, niske koncentracije glukoze i ishemiju povezanu sa smanjenjem ATP-a, AMPK put se također aktivira. Ovu aktivaciju reguliše ćelijski AMP/ADP/ATP koji se kompetitivno vezuje za podjedinicu. Ove pojave mogu stimulirati fosforilaciju Thr172 na podjedinici preko tumor-supresorske jetrene kinaze B1 (LKB1) ili potisnuti fosforilaciju Thr172 kroz defosforilirajuću podjedinicu pomoću fosfataza [93,94]. AMPK također može biti potisnut fruktozom 1,6-bisfosfatom (FBP), metabolitom glukoze [91]. Aktiviranje AMPK može izazvati autofagiju i oksidaciju masnih kiselina kako bi se opskrbio i ponovno napunio intracelularni ATP [95]. Budući da glukoneogeneza, sinteza proteina i lipida troše ATP, AMPK negativno reguliše biosintetske procese kako bi očuvao ATP i kontrolirao energetski metabolizam, aktivirajući imunološke stanice [96]. Ovi nalazi ukazuju da AMPK put kontrolira ravnotežu između imunoloških odgovora i energetskog metabolizma [2]. S druge strane, aktivacija AMPK inhibira različite imunološke signalne puteve uključene u proliferaciju i aktivaciju imunosupresivnih imunoloških stanica, kao što su supresorske ćelije izvedene iz mijeloida (MDSC) [96]. Shodno tome, AMPK put, kao metabolički regulator, može igrati antitumoralnu ulogu u raku. Nasuprot tome, druge studije su pokazale da aktivacija AMPK može biti povezana sa supresijom pro-upalnih puteva, kao što je NFκB, i diferencijacijom makrofaga iz M1 u M2 fenotip, pojačavajući ekspresiju protuupalnih citokina, kao što je IL -10 [97,98]. Aktivacija AMPK puta putem kontrole energetskog metabolizma je uključena u diferencijaciju T ćelija, utičući na funkciju ovih imunih ćelija [2].

3.3. Adenozinski put

Nakon povrede tkiva ili hipoksične TME, nivoi nukleozida adenozina su značajno pojačani i vezuju se za adenozin 2A receptor (A2AR) na površini ćelija, inhibirajući antitumorske imune odgovore posredovane citotoksičnim T ćelijama/ćelijama prirodnih ubica (NK). CD73 i CD39 regulišu proizvodnju adenozina putem katabolizma ATP-a. CD39 pretvara ATP u AMP, a CD73 pretvara AMP u adenozin [99]. Imunosupresivne ćelije kao što je Tregs mogu eksprimirati CD39 i aktivacija A2AR puta u tim imunološkim stanicama dovodi do smanjenja upalnih medijatora i povećanja regulacije protuupalnih medijatora, kao što je IL-10, što rezultira defosforilacijom pretvarača i aktivatora signala transkripcije 5 (STAT5), inhibirajući NFκB put i smanjujući IL-2R-posredovane signale u T ćelijama. Tregovi stvaraju adenozin kroz koekspresiju CD39/CD73, aktivirajući adenozinski put i prekomjerno izražavajući prostaglandin E2 (PGE2) receptor, EP2 receptore (EP2R) na površini odgovornih T ćelija. Osim toga, aktivnost adenilat ciklaze se povećava nakon aktivacije adenozinskog puta, što dovodi do povećanja cAMP-a i promoviše imunosupresivne odgovore [100].

4. Dvostruki inhibitori puteva

Do sada su provedene brojne studije o inhibitorima metaboličkih puteva u terapiji karcinoma i postignuti su relativno zadovoljavajući rezultati. Međutim, postoji i teorija da upotreba inhibitora dvostrukog puta povećava efikasnost terapije raka. U ovom dijelu razmatraju se svojstva ovih dvostrukih inhibitora i posljedice njihove upotrebe u liječenju raka (Tabela 1). Hemijska struktura i molekulska formula dvostrukih inhibitora su također prikazane u Tabeli 2.

Tabela 1. Lista najvažnijih inhibitora dvostrukog puta

Table 1. List of the most important dual pathway inhibitors

Tabela 1. Nast.

Table 1. Cont.

Tabela 1. Nast.

Table 1. Cont.

Tabela 2. Hemijska struktura inhibitora dvostrukog puta

Table 2. Chemical structure of dual pathway inhibitors

Tabela 2. Nast

Table 2. Cont

Tabela 2. Nast

Table 2. Cont

4.1. Dvostruki PI3K/AKT/mTOR inhibitori

PI3K i mTOR pripadaju porodici kinaza povezanih s fosfatidilinozitol 3-kinazom (PIKK). Prema strukturnim i funkcionalnim sličnostima PI3K i mTOR, kao i studijama o mTOR inhibitorima, istraživači su sintetizirali inhibitore s dvostrukom funkcijom, potiskujući i PI3K i mTOR [143].

4.1.1. Daktolisib

Daktolisib (BEZ235) je imidazohinolin koji cilja na PI3K i mTOR, sa snažnom antitumorskom aktivnošću. Daktolisib potiskuje PI3K kinazu i mTOR kinazu na putu PI3K/AKT/mTOR kinaze, inducirajući apoptozu tumorskih ćelija i inhibirajući rast ćelija raka koje visoko eksprimiraju PI3K/mTOR. Osim što uzrokuje rast tumorskih stanica, proliferaciju i preživljavanje, PI3K/mTOR put također igra ključnu ulogu u stvaranju otpornosti tumora na konvencionalne terapije, kao što su radioterapija i kemoterapija [101].

Ispitivano je u ćelijama ne-malih ćelija karcinoma pluća (NSCLC) sa različitim EGFR statusima da li bi ko-inhibiranje PI3K i mTOR poboljšalo terapijske ishode. Ova studija je objavila da je BEZ235 potisnuo rast tumora in vitro i in vivo promicanjem zaustavljanja ćelijskog ciklusa u G1 fazi i smanjivanjem ekspresije ciklina D1/D3. Dodatno, BEZ235 je sinergistički promovirao apoptozu posredovanu cisplatinom u NSCLC stanicama pojačavajući ili perzistirajući oštećenje DNK. Ovi podaci ukazuju na to da dvostruka PI3K/mTOR inhibicija od strane BEZ235 može biti potencijalno sredstvo protiv raka koje inducira efikasnost ciljane terapije ili kemoterapije [102].

Istraživanje na ćelijama limfoma ćelija plašta (MCL) pokazalo je da u poređenju sa everolimusom (inhibitor mTOR) ili NVP-BKM120 (PI3K inhibitor), BEZ235 može biti snažniji u supresiji PI3K/Akt/mTOR puta. Nadalje, BEZ235 može inhibirati angiogenezu, migraciju i invaziju tumorskih stanica. Osim toga, otkriveno je da interleukin-4 (IL-4) i IL-6/transduktor signala i aktivator puta transkripcije 3 (STAT3) učestvuju u hemorezistenciji. Što se tiče uloge IL-6 u izazivanju hemorezistencije, otkriveno je da IL-6-posredovana ekspanzija matičnih ćelija i epitelno-mezenhimalna tranzicija (EMT) mogu biti uključeni u ovu prepreku. Mehanički, IL-6 inducira pojačanu regulaciju povezanih medijatora rezistentnih na više lijekova, kao što su MDR1 i glutation S transferaza pi (GSTpi). Štaviše, IL-6 štiti ćelije tumora od paklitaksela i cisplatina povezanih citotoksičnih efekata smanjujući regulaciju kaspaze3 (Cas3) i povećavajući regulaciju antiapoptotičkih proteina, kao što su X-vezani inhibitori apoptoze (XIAP), B-ćelijski limfom 2 (Bcl -2), i B-ćelijski limfom-ekstra veliki (Bcl-xL) u rezistentnim ćelijama raka. Nadalje, IL-6 može inducirati aktivaciju PI3K/AKT puta u rezistentnim tumorskim ćelijama [144]. Nema jasne indikacije tačnog mehanizma kojim IL-4 doprinosi hemorezistenciji tumora; međutim, dokazi pokazuju da slično IL-6, IL-4 može regulisati ključne antiapoptotičke faktore koji mogu imati funkcionalne efekte na hemorezistenciju [145].

Za razliku od Everolimusa i NVP-BKM120, BEZ235 može inhibirati signale ovih citokina, poboljšavajući efikasnost kemoterapije [103]. Ovi nalazi ukazuju da inhibitori dvostrukog puta mogu biti efikasniji od inhibicije jednog puta, inhibirajući PI3K/Akt/mTOR put na više nivoa. Kombinovanje BEZ235 sa deksametazonom u akutnoj limfoblastnoj leukemiji (ALL) pokazalo je da su, uz inhibiciju PI3K/AKT/mTOR puta, antileukemijski efekti deksametazona poboljšani in vitro i in vivo. AKT1 je odgovoran za suzbijanje apoptoze tumorskih ćelija izazvane deksametazonom. Stoga, BEZ235, inhibiranjem AKT i smanjenjem leukemije mijeloidnih ćelija-1 (MCL-1), može inducirati deksametazonom posredovane apoptotičke puteve u malignim ćelijama [104]. Kliničko ispitivanje faze Ib eskalacije doze pokazalo je da je kombinacija everolimusa i BEZ235 (oralno u rastućim dozama od 200, 400 i 800 mg/dan plus everolimus od 2,5 mg/dan u 28-dnevnim ciklusima) i ovog terapijskog režima bila povezan sa slabom efikasnošću i tolerancijom. Izvanredna karakteristika primjene BEZ235 bila je da njegova oralna primjena nije mogla biti prikladna opcija za liječenje zbog niske bioraspoloživosti i gastrointestinalne toksičnosti. Nasuprot tome, sistemska primjena ovog inhibitora može imati bolju djelotvornost na način ovisan o dozi [146]. Druga faza I/Ib, multicentrična, otvorena primjena različitih doza BEZ235 pacijentima sa HER2+ karcinomom dojke pokazala je da je učinak ovog lijeka djelimično uočen kod samo 13% pacijenata. Nuspojave, uključujući mučninu, dijareju i povraćanje, prijavljene su kod pacijenata. Štaviše, BEZ235 je pokazao veću varijabilnost i učinak u dozama većim od 100 mg, iako su visoke doze bile povezane sa gastrointestinalnom toksičnošću [105].

S druge strane, pacijenti sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima pankreasa (pNET) liječeni su oralnim everolimusom od 10 mg jednom dnevno ili oralnim BEZ235 400 mg dva puta dnevno po kontinuiranom rasporedu doziranja. Nalazi su pokazali da je medijan preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u grupi liječenoj BEZ235- bio 8,2 mjeseca u odnosu na 10,8 mjeseci kod pacijenata liječenih everolimusom. Najčešći neželjeni efekti kod pacijenata sa BEZ235 bili su dijareja, stomatitis i mučnina. Ovi rezultati pokazuju da BEZ235 ne može biti efikasniji od everolimusa, barem u smislu PFS. S druge strane, nuspojave ovog dvostrukog inhibitora su više od everolimusa. Međutim, ovaj odgovor na liječenje može se promijeniti kod karcinoma i pacijenata s različitim stanjima [147].

Desert ginseng-Improve immunity

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

4.1.2. Gedatolisib

Gedatolisib (PKI{{0}}) je dvostruki inhibitor koji cilja na PI3K i mTOR kinaze u PI3K/mTOR signalnom putu, s potencijalnom antitumorskom aktivnošću. Dokazi su pokazali da nakon intravenske primjene gedatolisiba, on inhibira i mTOR i PI3K kinaze, indukujući apoptozu i potiskujući rast tumorskih ćelija koje prekomjerno eksprimiraju PI3K/mTOR. Štaviše, gedatolisib može poboljšati radio i kemosenzitivnost inhibiranjem PI3K/AKT/mTOR puteva kako bi se smanjili mehanizmi popravke oštećenja DNK [106]. Nedavno je istraživanje izvijestilo da je kombinacija PKI-587 s Cofetuzumab Pelidotinom, konjugatom antitijela i lijeka na bazi auristatina usmjerenom na protein tirozin kinazu 7 (PTK7) kod pacijenata s metastatskim trostruko negativnim karcinomom dojke (TNBC) povezana sa obećavajuća klinička aktivnost, srednji PFS od dva mjeseca i umjerena toksičnost (anoreksija, mučnina, mukozitis i umor) [107]. PKI{15}} može povećati radiosenzibilizaciju. Studija je pokazala da je oštećenje DNK povećano u modelima SK-Hep1 ksenografta hepatocelularnog karcinoma (HCC), kombinovanjem jonizujućeg zračenja sa PKI-587, a zaustavljanje ćelijskog ciklusa G0/G1, kao i apoptoza, izazvani su u ćelijama tumora . Shodno tome, potiskivanje PI3K/AKT/mTOR i puteva popravke oštećenja DNK pomoću PKI-587 može stimulirati radiosenzibilizaciju HCC ćelija [108]. Prognoza kod pacijenata sa ALL T-ćelija (T-ALL) je loša. Promjene u PI3K/mTOR signalnom putu su odgovorne za recidiv i neuspjeh liječenja jer je PI3K/mTOR put prekomjerno aktiviran kod pacijenata s relapsom T-ALL. Ova studija je pokazala da PKI-587 inhibira proliferaciju T-ALL ćelijske linije i formiranje kolonija putem selektivne supresije PI3K/mTOR puta bez ometanja puta protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) in vitro i in vivo. Nadalje, PKI-587 smanjuje opterećenje i progresiju tumora, produžavajući stope preživljavanja kod modela ksenotransplantata miševa s nedostatkom imuniteta bez izazivanja gubitka težine kod miševa tretiranih inhibitorom [109]. Čini se da PKI-587 može biti pogodna opcija za liječenje malignih bolesti kod ljudi. Međutim, kombinovana terapija upotrebom PKI-587 može povećati efikasnost tretmana stvaranjem sinergijskih odgovora.

4.1.3. Voxtalisib

Voxtalisib (SAR245409) je moćan inhibitor klase I PI3K, mTORC1 i mTORC2 [148]. Prijavljeno je da voxtalisib može potisnuti fosforilaciju PI3K i kontrolirati inkorporaciju mTOR efektora u ćelije raka [149]. U kliničkom ispitivanju faze Ib na pacijentima s uznapredovalim malignim tumorima, primijenjeno je 90 mg pimasertiba (inhibitor MEK1/2) i 70 mg vokstalisiba, a nalazi su pokazali da se ovaj kombinirani režim nije dobro podnosio i da nije imao značajan učinak na preživljavanje pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorom. Najčešći neželjeni događaji u ovoj studiji bili su dijareja, mučnina i umor [110]. Čini se da pacijentova tolerancija na lijekove ovisi o dozi i rasporedu voxtalisiba. U kliničkom ispitivanju faze I primijenjena je kombinacija voxtalisiba i temozolomida, sa ili bez terapije zračenjem, pacijentima s gliomom visokog stupnja. Rezultati su pokazali da su maksimalne podnošljive doze (MTD) za voxtalisib u kombinaciji s temozolomidom bile 90 mg jednom dnevno i 40 mg dva puta dnevno. Najčešći neželjeni događaji u ovoj studiji bili su mučnina, umor, trombocitopenija, dijareja i limfopenija. Ova studija je pokazala da voxtalisib, u kombinaciji s temozolomidom sa ili bez terapije zračenjem, može efikasno liječiti gliome visokog stepena uz prihvatljivu sigurnost [111].

4.1.4. Bimiralisib

Bimiralisib (PQR309) je poznat kao pan-klasa I PI3K/mTOR antagonist koji snažno potiskuje PI3K i mTOR. Prema biohemijskim eksperimentima, bimiralisib ima manji uticaj na PI3K i ne može značajno da inhibira druge protein kinaze [150]. Otkriveno je da je PI3K/mTOR put uključen u nekoliko tipova limfoma. Stoga, farmakološka inhibicija ovog puta može biti od koristi pacijentima s limfomom.

Pretklinički model limfoma pokazao je da bimiralisib pokazao anti-limfomsku aktivnost in vitro sam ili u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka, kao što su panobinostat, venetoklaks, lenalidomid, ibrutinib, ARV-825, rituksimab i marizomib. Ova studija je pokazala da bimiralisib može inducirati ekspresiju HRK, YPEL3 i TP63, dok je ekspresija gena HSPA8 i HSPA1B, CCDC86, PAK1IP1 i MIR155HG smanjena nakon tretmana [112]. Otvoreno ispitivanje faze I sa povećanjem doze procijenilo je antikancerogene efekte i sigurnost bimiralisiba (doze od 10 do 150 mg) kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima. Rezultati su pokazali da je djelomični odgovor bio detektiran nakon terapije bimiralisibom u bolesnika s metastatskim malignitetom timusa.

Štaviše, volumen bolesti je smanjen na jednu četvrtinu kod pacijenta sa sinonazalnim karcinomom, a pacijent sa karcinomom Bartholinove žlijezde sa bistrim ćelijama imao je stabilnu bolest više od šesnaest sedmica. Smatralo se da je MTD i preporučena doza faze 2 bimiralisiba 80 mg oralno jednom dnevno. Analiza biopsija tumora otkrila je da bimiralisib ispoljava svoje antitumorske efekte tako što smanjuje regulaciju fosfoproteina na putu PI3K. Pored toga, uobičajeni neželjeni događaji, uključujući hiperglikemiju, umor, mučninu, zatvor, dijareju, osip, povraćanje i anoreksiju, otkriveni su kod oko 30% pacijenata [113]. Zanimljivo je da bimiralisib može efikasno preći moždano-krvnu barijeru (BBB) u poređenju sa BEZ235 i voxtalisibom [112,114]. Ova karakteristika bimiralisiba može olakšati njegovu isporuku u tumorsko tkivo kod tumora mozga i poboljšati učinkovitost liječenja.

4.1.5. Paxalisib

Paksalisib (GDC-0084) je poznat kao selektivni i moćni oralni dvostruki inhibitor PI3K i mTOR kinaze koji penetrira mozak. Paxalisib je isključivo dizajniran za liječenje tumora mozga, poput progresivnog ili rekurentnog glioma, jer može efikasno proći kroz BBB kako bi poboljšao isporuku lijekova u mozak. Eksperimentalne studije su pokazale da paraliza može inhibirati rast tumorskih ćelija na način ovisan o dozi [115–117]. Na osnovu dostupnih saznanja, PI3K/Akt/mTOR put je prekomjerno aktiviran zbog PIK3CA mutacija u do 70% metastaza na mozgu kod pacijenata s karcinomom dojke. Pretklinička studija je pokazala da paraliza značajno smanjuje vitalnost ćelija i fosforilaciju AKT i p70 S6 kinaze. Štaviše, apoptoza PIK3CA-mutantnih stanica raka dojke metastatskih stanica mozga je povećana nakon tretmana u linijama na način ovisan o dozi [118]. Stoga, upotreba paralize može biti efikasna kod karcinoma mozga i metastatskih karcinoma na mozgu. Međutim, ovaj dvostruki inhibitor može biti efikasan kod drugih malignih bolesti, kao što je karcinom skvamoznih ćelija kože (cSCC). U tom kontekstu, istraživanje je pokazalo da tretman paralize pri dozama nanomola snažno potiskuje proliferaciju i preživljavanje SCC-13, SCL-1 i A431 ćelijskih linija, kao i primarnih ljudskih cSCC stanica putem indukcije apoptoze i zaustavljanje ćelijskog ciklusa u cSCC ćelijama. Zanimljivo je da pored svog smrtonosnijeg efekta na tumorske ćelije od drugih inhibitora puta PI3K-Akt-mTOR, paraliza nije bila toksična za normalne ćelije kože, uključujući keratinocite i fibroblaste [119]. Mehanizam djelovanja paralize je inhibicija fosforilacije osnovnih komponenti PI3K-Akt-mTOR puta, kao što su Akt, S6, p85 i S6K1. Nadalje, paraliza ometa aktivaciju DNK-PKcs u cSCC stanicama [119].

4.1.6. Omipalisib

Omipalisib (GSK2126458) je oralni dvostruki PI3K/mTOR inhibitor koji suzbija rast i napredovanje ćelija raka [151]. Otkriveno je da liječenje omipalisibom može spriječiti stvaranje kolonija matičnih stanica raka i izazvati autofagičnu ćelijsku smrt jer klonogenost ovisi o osnovnom faktoru rasta fibroblasta (bFGF) i faktoru rasta sličnom insulinu 1 (IGF-1) koji signalizira preko AKT-a. i ERK putevi i omipalisib u kombinaciji sa inhibitorom ERK, kao što je MEK162, mogu potisnuti formiranje kolonija [121]. Antiproliferativni efekat omipalisiba na AML ćelijske linije je istražen i otkriveno je da omipalisib može značajno inducirati G0/G1 ćelijski ciklus u OCI-AML3 HL60 i THP1 ćelijskim linijama. Kao što je diskutovano, omipalisib smanjuje fosforilaciju mTOR, AKT, 4E-BP1 i S6K. Štaviše, analiza obogaćivanja metaboličkog puta pokazala je da su metaboliti povezani s metabolizmom aminokiselina značajno smanjeni nakon liječenja omipalisibom. Dodatno, nakon tretmana OCI-AML3 ćelija omipalisibom, ekspresija nekoliko esencijalnih gena, uključujući PHGDH, PSPH, PSAT1, MTHFD1/2 i SHMT1/2, u putu sinteze glicina i serina, značajno je smanjena u ovim stanicama. . Zbog nivoa energije, omipalisib bi vjerovatno mogao utjecati na biosintezu i funkcije mitohondrija [122]. Dodatno, studije na modelima miševa pokazale su da oralna primjena 0,2 ili 1 mg/kg omipalisiba može značajno smanjiti rast tumora bez očigledne promjene tjelesne težine tretiranih životinja [123].

4.1.7. SF1126

SF1126 je RGD-konjugovan LY294002 prolijek sa visokom rastvorljivošću i antiangiogenim svojstvima koji se može vezati za specifične integrine u TME [152]. Stoga, primjena SF1126 pospješuje isporuku do TME i tumorske vaskulature. Nedavne studije su pokazale da ovaj spoj može inhibirati PI3K/AKT/mTOR i puteve proteina 4 koji sadrže bromodomenu (BRD4) u ćelijama raka [124,125]. Studija je tretirala CRC stanične linije kao i primarne ljudske ćelije raka debelog crijeva izolirane iz ljudskih tumora sa SF1126, a nalazi su pokazali da ovaj lijek može inhibirati rast tumorskih stanica i inducirati apoptozu. SF1126 takođe može dovesti do zaustavljanja ćelijskog ciklusa u ćelijama raka [124]. Druga studija je objavila da tretman SF1126 opoziva stabilizaciju HIF-2 u VHL-mutiranim RCC ćelijskim linijama u normoksičnim i hipoksičnim uvjetima. Osim toga, subkutana primjena SF1126 miševima s RCC-ksenotransplantiranim miševima značajno je inhibirala angiogenezu, rast tumora i progresiju. SF1126 bi također mogao potisnuti migraciju tumorskih ćelija posredovanu integrinom i blokirati konverziju male GTPaze 1 (Rac1) familije GTPase 1 (Rac1) u njeno aktivno stanje integrinom induciranu guanozin difosfat (GDP)-Rac [126].

4.1.8. PF-04691502

PF-04691502 je još jedan dvostruki inhibitor PI3K/mTOR koji može potisnuti rast i progresiju tumora kroz indukciju apoptoze. PF-04691502 također poboljšava radioosjetljivost nekoliko humanih maligniteta [127]. Prijavljeno je da PF-04691502 može inhibirati rast, proliferaciju, migraciju i invaziju ćelija raka mokraćne bešike. Dodatno, može poboljšati apoptozu ovih tumorskih ćelija kroz unutrašnji put. PF-04691502 smanjuje ekspresiju PI3K/Akt/mTOR puta i mijeloične leukemije 1 (MCL-1) u ćelijama raka mokraćne bešike. Kao i kod nekoliko dualnih inhibitora o kojima se raspravlja, PF-04691502 također može povećati efikasnost kemoterapije i povećati osjetljivost tumorskih ćelija na radioterapiju [128]. Gastroenteropankreasni neuroendokrini tumori u naprednom stadijumu (GEP-NET) povezani su s lošom prognozom uprkos radioterapiji i kemoterapiji. Tretman NET ćelijskih linija (QGP-1 i BON) sa PF-04691502 smanjio je ekspresiju pAKT do 72 h nego u kontrolnoj grupi. Iznenađujuće, istovremeni tretman sa PF-04691502 i radioterapijom nije pojačao apoptozu u NET ćelijama, dok je dodavanje PF-04691502 48 h nakon radioterapije značajno indukovalo apoptozu u poređenju sa samo radioterapijom ili terapijom PF-04691502 [129] . Ovi rezultati ukazuju na to da bi kombinacija zračenja i PF-04691502 mogla biti nov i potencijalni terapijski pristup za liječenje NET-a [153].

Kod pacijenata sa T-ćelijskim limfomima (CTCL) i Sézaryjevim sindromom (SS), vidljiva je pretjerana aktivacija PI3K/AKT/mTOR puta. Stoga, blokiranje ovog puta označava potencijalnu terapijsku opciju protiv kožnih CTCL-a [130]. Tretman sa PF-04691502 potisnuo je rast CTCL ćelijskih linija i tumorskih ćelija izvedenih od SS pacijenata. PF-04691502 je indukovao apoptotske kaskade i zaustavljanje G1 ćelija u ćelijskom ciklusu CTCL ćelijskih linija, dok je kod pacijenata sa SS njegovo djelovanje prvenstveno bilo uzrokovano indukcijom jake apoptoze. Značajno je da su PF-04691502 samo blago pogođeni zdravi donori dobili T ćelije.

Štaviše, PF{{0}} je potisnuo CXCL12-regrutaciju i migraciju ćelija u svim ispitivanim grupama. Nakon tretmana, uz povećano preživljavanje, otkriveno je da je volumen tumora smanjen sa 936 mm3 u kontrolnoj grupi na 400 mm3 kod tretiranih miševa. Dodatno, težina tumora je smanjena sa 0,56 g u kontrolama na 0,2 g kod tretiranih miševa [153].

4.1.9. Samotolisib

Samotolisib (LY3023414) je oralno dostupan inhibitor dvojne kinaze klase I PI3K i mTOR [131]. Pretkliničke studije su pokazale da kombinacija samotolisiba sa preksasertibom, inhibitorom kinaze 1 kontrolne tačke (samotolisib 200 mg oralno dva puta dnevno plus preksasertib 105 mg/m2 intravenozno svakih 14 dana), može imati antikancerogeno djelovanje u pretkliničkim modelima i preliminarnu vrijednost kod ozbiljnog bolesnika; međutim, klinička kombinacija je bila praćena toksičnošću, što bi trebalo uzeti u obzir u budućim ispitivanjima [131]. Dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze Ib/II kombiniralo je samotolisib s enzalutamidom (nesteroidni antiandrogeni lijek koji se koristi za liječenje raka prostate) kod pacijenata s metastatskim karcinomom prostate otpornim na kastraciju. Ova studija je pokazala da se kombinacija samotolisiba i enzalutamida dobro podnosi i značajno poboljšava PFS kod ispitivanih pacijenata [132]. Dokazi su pokazali da su umor, mučnina, povraćanje i dijareja bili najčešći neželjeni događaji nakon liječenja samotolisibom [133]. Kod analne displazije i analnog karcinoma, inhibicija PI3K/AKT/mTOR puta je praktičan pristup. Kod miševa K14E6/E7 liječenih topikalnim samotolisibom, karcinom skvamoznih ćelija je inhibiran nakon 15 sedmica od početka liječenja na način ovisan o spolu (samo muški miševi) [134].

4.1.10. PWT33597

PWT33597 je još jedan inhibitor dvostruke kinaze koji, na osnovu biohemijskih testova, potiskuje PI3K alfa i mTOR. PWT33597 profiliranje je pokazalo malu ili nikakvu unakrsnu reaktivnost s protein kinazama, uključujući tirozin kinaze ili serin/treonin [19]. Tretman mutacijski aktiviranog PI3K alfa u tumorskim ćelijama HCT116 i NCI-H460 sa PWT33597 pokazao je da ovaj lijek može inhibirati proteine mTOR puta i PI3K. Štaviše, PWT33597 je pokazao obećavajuća farmakokinetička svojstva u višestrukim modelima ksenotransplantata tumora putem trajne rezerve signalizacije PI3K i mTOR puta [19]. Nekoliko lijekova koji inhibiraju mTORC1 (rapalogs) odobreno je za liječenje uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica (RCC) [154]. Međutim, efikasnost ovih lijekova ograničena je na određenu podgrupu pacijenata i nije trajna. Predlaže se davanje PWT33597 modelima ksenotransplantata bubrega u kojima i mTORC1 i mTORC2 inhibicija i PI3K inhibicija mogu povećati efikasnost tretmana direktnim ciljanjem na više signalnih čvorova, uključujući receptore vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR). PWT33597 je testiran na VHL−/−, PTEN−/− ksenograftima u poređenju sa rapamicinom kao mTORC1 inhibitorom i sorafenibom, VEGFR/RAF inhibitorom. Rezultati su pokazali da uprkos svojstvima sorafeniba i rapamicina koji inhibiraju rast tumora (64%), PWT33597 ima mnogo veći efekat inhibicije rasta (93%). PWT33597 je bio efikasniji od paralize (pan-PI3K inhibitor) u inhibiciji rasta tumora, značajno smanjujući težinu i veličinu tumora. Nadalje, PWT33597 povećava cijepanu kaspazu 3 (apoptotički indikator) [135].

4.1.11. Apitolisib

Apitolisib (GDC-0980) je novi dvostruki inhibitor PI3K/mTOR. Tretman apitolisibom snažno je smanjio fosforilaciju AKT i mTOR i smanjio rast u dvije ćelijske linije holangiokarcinoma (CCA), SNU1196 i SNU478. Apitolisib je takođe poboljšao efekte hemoterapeutskih agenasa, kao što su cisplatin ili gemcitabin, in vitro i pojačao cijepanje PARP-a. Dodatno, kombinacija apitolisiba sa kemoterapijom u modelu mišjeg ksenotransplantata CCA smanjila je formiranje kolonija ćelijama SNU1196 i SNU478 i inhibirala rast tumorskih ćelija [136]. Disregulirani PI3K/AKT/mTOR signali su odgovorni za tumorigenezu putem induciranja rasta tumora, metastaza i otpornosti na antitumorske terapije u glioblastomu. Stoga bi ova osovina mogla biti atraktivna terapijska meta za farmakološku manipulaciju. Ćelijske linije Glioblastoma multiforme (GBM) (A-172 i U-118-MG) tretirane su apitolisibom, a liječenje je bilo povezano sa citotoksičnošću i apoptozom ovisnom o vremenu i dozi. Mehanizam djelovanja apitolisiba je vjerovatno smanjenje ekspresije kinaze endoplazmatskog retikuluma (PERK) nalik protein kinazi protein kinaze RNA (PERK), blokirajući njegov inhibitorni učinak na sintezu proteina, intenzivirajući translaciju i indukujući apoptozu [137]. Nasuprot tome, randomizirano otvoreno ispitivanje faze II objavilo je da zbog neželjenih događaja, kao što su hiperglikemija i osip, apitolisib ne može efikasno liječiti metastatski RCC, u poređenju sa everolimusom [155]. Vjerovatno djelovanje ovog inhibitora može biti različito kod različitih karcinoma.

4.2. Drugi potencijalni dvostruki inhibitori

Terapijski pristup raka je dvostruka inhibicija kritičnih metaboličkih puteva, kao što su glikoliza i oksidativna fosforilacija, koja razbija metaboličku plastičnost ćelija raka i ograničava opskrbu energijom [156,157]. U tom smislu, umjetni enzim baziran na aptameru je dizajniran i konstruiran od argininom aptamer-modificiranim ugljičnim tačkama dopiranim grafitnim ugljičnim nitridom (AptCCN) da istovremeno inhibira glikolizu i oksidativnu fosforilaciju. Adaptacija je u stanju uhvatiti intracelularni arginin i pretvoriti arginin u dušikov oksid (NO) putem oksidacije pod zračenjem crvenim svjetlom. Dokazi su pokazali da iscrpljivanje arginina i stresa NO potiskuju glikolizu i oksidativnu fosforilaciju, blokirajući opskrbu energijom i indukujući apoptozu tumorskih stanica [138]. Pokazalo se da brojne tumorske ćelije povećavaju ekspresiju nikotinamid fosforiboziltransferaze (NAMPT), koja je neophodna za spas NAD+. Posljedično, korištenje NAMPT inhibitora može biti atraktivna opcija za terapiju raka [158]. KPT-9274 je dvostruko NAMPT/p21-aktivirana kinaza 4 (PAK4)/inhibitor koji smanjuje odnos NAD+/NADH u ćelijama raka, inhibirajući rast tumora kod modela miševa sarkoma i RCC [139,159]. KPT-9274 također inducira antitumorske imunološke odgovore kroz poboljšanje prezentacije tumorskog antigena i porast interferona (IFN)- i IFN- odgovora [139]. GMX1778 je još jedan NAMPT inhibitor koji je korišten u mišjem GMB pomoću mikročestica. Studija na GBM modelima je objavila da je kombinacija inhibitora imunološke kontrolne tačke sa GMX1778 povećala preživljavanje tretiranih životinja [160]. GMX1778 povećava ekspresiju ligana programirane ćelijske smrti-1 (PD-L1) preko NAD+ deplecije i indukuje regrutovanje efektorskih imunih ćelija, kao što su CD4+ i CD{28}} T ćelije. Učestalost M2-makrofaga kao imunosupresivnih ćelija takođe se smanjila nakon tretmana sa GMX1778.

Kao što je diskutovano, tumorske ćelije su sposobne za metaboličku alteraciju glukoze od oksidativne fosforilacije do citoplazmatske glikolize; piruvat dehidrogenaza kinaze (PDK) i laktat dehidrogenaza A (LDHA) su ključni enzimi u ovoj pojavi. Stoga bi inhibicija ovih enzima mogla biti obećavajući pristup u terapiji raka. Istraživanje je dizajniralo dva PDK/LDHA inhibitora (20e i 20k) koji bi mogli smanjiti stvaranje laktata i povećati potrošnju kisika u A549 stanicama. Ovi podaci ukazuju da ovi inhibitori mogu regulisati metaboličke puteve glukoze u ćelijama raka [140]. Topoizomeraze tipa II su odgovorne za promjenu topologije DNK generiranjem prolaznih dvolančanih prekida DNK i ključne su za eukariotske ćelije [161]. Otkriveno je da dvostruki inhibitori kinaze i topoizomeraze II mogu biti potencijalni terapijski pristup u terapiji raka. Dizajniranje dvostrukih inhibitora također može biti vrijedna i uzbudljiva strategija za prevladavanje rezistencije na lijekove usmjerene na topoizomerazu zbog strukturnih sličnosti između topoizomeraze II i drugih proteina, kao što je protein toplotnog šoka 90 (Hsp90), koji je uključen u mehanizme popravke DNK [ 162].

Lizin (K)-specifična demetilaza 1A (KDM1A) je amin oksidaza zavisna od flavina koja je uključena u demetilaciju lizina 3 i 4 u repovima histona 3 (H3K4 i H3K9) [163]. Dokazi su pokazali da je povećanje regulacije KDM1A povezano s višestrukim ljudskim poremećajima, kao što je rak, kroz smanjenu metilaciju na H3K4 i H3K9. Štaviše, demetilacija H3K4 i H3K9 dovodi do kondenzacije hromatina, potiskujući transkripciju nekoliko regiona gena protiv raka, kao što su DNK metiltransferaza-1 (DNMT-1), p53, p21, GATA-vezujući faktor (GATA)-1 i GATA-2. Shodno tome, inhibicija KDM1A može biti korisna u suzbijanju tumora [141]. S druge strane, spermin oksidaza (SMOX) je amin oksidaza koja može pretvoriti spermin i spermidin u spermidin i putrescin putem deaminiranja aminopropila [164]. Spermin i spermidin su uključeni u ćelijske funkcije, kao što su kontrola ekspresije gena, uklanjanje reaktivnih vrsta kiseonika (ROS), regulacija ćelijskog ciklusa, održavanje strukture DNK i sinteza proteina [165]. Zanimljivo je da SMOX ima značajnu homologiju sekvence sa KDM1A, što olakšava dizajn dvostrukih inhibitora za terapiju raka [142]. U tom kontekstu, istraživanje je pokazalo da se analozi 3,5-diamino-1,2,4-triazola mogu koristiti za dvostruku inhibiciju KDM1A i SMOX za liječenje raka pankreasa [141].

5. Prednosti i nedostaci inhibitora dvostrukog puta u terapiji raka

Dokazi su pokazali da su multiciljni inhibitori obećavajući alat za liječenje kompliciranih poremećaja zbog inherentne redundancije i robusnosti brojnih bioloških mreža i puteva. Paralelno, dizajniranje multiciljnih inhibitora je izazov za medicinske hemičare [166] (Slika 3). Jedan od kritičnih metaboličkih puteva koji su više proučavani je put PI3K/AKT/mTOR, a osmišljeni su značajni dvostruki inhibitori da inhibiraju kinaze ovog puta. Postoji visoka prevalencija disregulacije PI3K/AKT/mTOR signalnog puta među ćelijama raka [167–169]. Postoje različite klase PI3K/AKT/mTOR inhibitora, uključujući mTOR inhibitore, PI3K/AKT inhibitore i dvostruke PI3K/AKT/mTOR inhibitore. Obrazloženje razvoja PI3K/AKT/mTOR inhibitora je postojanje negativne povratne sprege za S6K1 jer trajna inhibicija mTOR potiče aktivaciju PI3K/AKT [170].

Figure 3. Advantages and disadvantages of using dual pathway inhibitors in cancer therapy

Slika 3. Prednosti i nedostaci upotrebe inhibitora dvostrukog puta u terapiji raka

Klinička ispitivanja su izvijestila da su uobičajene toksičnosti primijenjenih PI3K/AKT/mTOR inhibitora bile osip, gastrointestinalni neželjeni događaji, umor i astenija. Predviđanje aktivnosti PI3K/AKT/mTOR inhibitora je još jedno ograničenje u kliničkom razvoju ovih dvostrukih inhibitora. Međutim, kod nekih karcinoma kod ljudi, kao što je rak dojke, mutacija PIK3CA se smatra biomarkerom za predviđanje aktivnosti PI3K/AKT/mTOR puta [171]. Nadalje, mutacije PIK3CA posredovane putem WNT/-katenina mogu smanjiti osjetljivost tumorskih stanica na dvostruki PI3K/mTOR inhibitor [172].

Klinička ispitivanja su izvijestila da su uobičajene toksičnosti primijenjenih PI3K/AKT/mTOR inhibitora bile osip, gastrointestinalni neželjeni događaji, umor i astenija. Nadalje, zbog utjecaja PI3K signalizacije na metabolizam glukoze, hiperglikemija je također bila varijabilna [173]. Međutim, mogu se prijaviti i drugi neželjeni događaji nakon primjene inhibitora dvostrukog puta. Indukcija RICTOR acetilacije glukozom je još jedan izazov u ciljanju PI3K/AKT/mTOR puta jer dovodi do aktivacije mTORC2 i terapeutske rezistencije na PI3K/AKT inhibitore. U ćelijama glioblastoma, prekomjerna aktivacija mTORC2 nakon acetilacije RICTOR posredovane glukozom promoviše signalizaciju receptora epidermalnog faktora rasta vIII (EGFRvIII) [174]. Osim toga, pokazano je da monoterapija mTOR inhibitorima, kao što je rapamicin, potiskuje antitumorske imune odgovore putem inhibicije efektorskih CD8+ T ćelija, povećavajući Tregs frekvenciju i modulirajući dendritske ćelije i prezentaciju antigena [175]. Stoga određivanje tačne uloge mTOR puta u mikrookruženju različitih tumora igra bitnu ulogu u uspjehu liječenja primjenom PI3K/AKT/mTOR inhibitora. Na primjer, nedavno je navedeno da inhibicija mTOR puta značajno stimulira antitumorski imuni odgovor povećanjem učestalosti dugovječnih CD{13}} memorijskih T ćelija i poboljšanjem eradikacije tumorskih ćelija [16]. Štaviše, inhibicija PI3K/AKT/mTOR puta može biti povezana sa smanjenjem rasta tumorskih ćelija, proliferacije, migracije, invazije i preživljavanja. S druge strane, inhibitori PI3K/AKT/mTOR mogu poboljšati efikasnost imunološkog nadzora tumora smanjenjem imunosupresivnih puteva i aktiviranjem antitumorskih imunoloških odgovora u TME.

ATP-binding cassette (ABC) transporteri lijekova, uključujući ABCB1 i ABCG2, uključeni su u rezistenciju na više lijekova [176]. Otkriveno je da prekomjerna ekspresija ovih transportera smanjuje efikasnost dvostrukih inhibitora PI3K/AKT/mTOR, kao što je LY3023414, u tumorskim ćelijama. Budući da je LY3023414 supstrat za ABCB1 i ABCG2, ovi transporteri, svojom funkcijom efluksa lijeka, značajno smanjuju intracelularne nivoe LY3023414 u ćelijama tumora [177]. Štaviše, farmakokinetičke promjene u PI3K/AKT/mTOR inhibitorima treba zabilježiti u farmakološkim intervencijama kada se lijekovi propisuju zajedno. Na primjer, interakcije lijek-lijek između ovih inhibitora, kao što su everolimus i BEZ235, mogu uticati na njihove farmakokinetičke parametre u stabilnom stanju [146]. Uočeno je da je everolimus supstrat enzima CYP3A4 kao i enzima P-glikoproteina (transporter lijeka). Ovaj lijek je vrlo osjetljiv na bilo kakve promjene u nivou enzima CYP3A [178]. Dostupni nalazi vezani za metabolizam pokazuju da BEZ235 može modulirati ekspresiju i aktivaciju CYP3A4. Pretpostavlja se da bi everolimus i BEZ235 mogli međusobno djelovati zbog njihove apsorpcije, metabolizma (farmakokinetičkih svojstava) i farmakodinamičkih puteva [179]. Način na koji se inhibitori metaboliziraju je također kritično pitanje u djelotvornosti liječenja. Neki PI3K/AKT/mTOR dvostruki inhibitori, kao što je PWT33597, se sporije metaboliziraju in vivo i manje komuniciraju sa enzimom citokroma P450, što rezultira trajnom inhibicijom PI3K/AKT/mTOR puta u tumorima ksenografta. Međutim, primjena PWT33597 kod miševa može biti praćena prolaznim povećanjem koncentracije inzulina u plazmi [19]. Stoga je razmatranje pozitivnih i negativnih aspekata lijeka ključno u upravljanju i povećanju uspjeha liječenja raka metaboličkom intervencijom.

6. Završne napomene

Farmakološka intervencija na različitim metaboličkim putevima može dovesti do fundamentalnih promjena u metabolizmu tumorskih stanica i patološkoj funkciji, utječući na imunološke odgovore u TME. Dvostruki inhibitori metaboličkih puteva mogu imati bolji učinak u sprečavanju rasta i napredovanja tumorskih ćelija zbog istovremene inhibicije puteva kao što je PI3K/AKT/mTOR put. Međutim, kod nekih karcinoma, kao što su uznapredovali neuroendokrini tumori pankreasa (pNET), upotreba inhibitora svakog puta zasebno ima bolji učinak od dvostrukih inhibitora. Unatoč raznim prednostima, primjena dvostrukih inhibitora ima više izazova i ograničenja. Na primjer, mTOR put ponekad može izazvati antitumorske imune odgovore. U tim slučajevima, njegova inhibicija može biti povezana sa supresijom imunog sistema, a ovaj problem može u potpunosti zavisiti od tipa tumora, signala i stadijuma. Na primjer, kod melanoma, putevi PI3K/Akt, MyD88 i IKK mogu biti uključeni u IL-36 -posredovanu mTORC1 aktivaciju, promovišući aktivaciju CD8+ T stanica i izazivajući antitumorske imunološke odgovore in vitro i in vivo [180]. Na osnovu dostupnih studija, čini se da kombinovanje dualnih inhibitora sa drugim hemoterapijskim agensima (paklitaksel i cisplatin) ili drugim ciljanim terapijama, kao što su trastuzumab ili blokatori kontrolnih tačaka imunog sistema (anti-PD-1 i anti-CTLA{{) 12}}), može povećati efikasnost tretmana [105,181,182]. Međutim, uobičajene toksičnosti, posebno gastrointestinalne toksičnosti, i prilagođavanje doze lijeka, također su bitni faktori koje treba uzeti u obzir pri dizajniranju farmakološkog protokola koji koristi monoterapiju s dvostrukim inhibitorima metaboličkih puteva ili kombinirane terapije.

Reference

1. Boroughs, LK; DeBerardinis, RJ Metabolički putevi koji potiču preživljavanje i rast ćelija raka. Nat. Cell Biol. 2015, 17, 351–359. [CrossRef]

2. Xia, L.; Oyang, L.; Lin, J.; Tan, S.; Han, Y.; Wu, N.; Yi, P.; Tang, L.; Pan, Q.; Rao, S. Metaboličko reprogramiranje raka i imuni odgovor. Mol. Rak 2021, 20, 28. [CrossRef] [PubMed]

3. Vazquez, A.; Liu, J.; Zhou, Y.; Oltvai, ZN Katabolička efikasnost aerobne glikolize: Ponovno razmatran Warburgov efekat. BMC Syst. Biol. 2010, 4, 58. [CrossRef] [PubMed]

4. Lapa, B.; Gonçalves, AC; Jorge, J.; Alves, R.; Pires, AS; Abrantes, AM; Coucelo, M.; Abrunhosa, A.; Botelho, MF; Nascimento Costa, JM Preosjetljivost akutne mijeloične leukemije na metaboličke inhibitore: glikoliza se pokazala kao bolji terapeutski cilj. Med. Oncol. 2020, 37, 72. [CrossRef]

5. Callao, V.; Montoya, E. Faktor sličan toksohormonu iz mikroorganizama s oštećenim disanjem. Nauka 1961, 134, 2041–2042. [CrossRef]

6. Payen, VL; Mina, E.; Van Hée, VF; Porporato, PE; Sonveaux, P. Monokarboksilatni transporteri u raku. Mol. Metab. 2020, 33, 48–66. [CrossRef]

7. Domi ´ski, A.; Krawczyk, M.; Konieczny, T.; Kasprów, M.; Fory´s, A.; Pastuch-Gawołek, G.; Kurcok, P. Biorazgradive micele koje reaguju na pH napunjene 8-hidroksihinolin glikokonjugatima za ciljanje tumora zasnovano na Warburg efektu. EUR. J. Pharm. Biopharm. 2020, 154, 317–329. [CrossRef] [PubMed]

8. Zhang, J.; Yang, J.; Lin, C.; Liu, W.; Huo, Y.; Yang, M.; Jiang, S.-H.; Sun, Y.; Hua, R. Endoplazmatski retikulum zavisna od stresa ekspresija ERO1L promoviše aerobnu glikolizu kod raka pankreasa. Theranostics 2020, 10, 8400. [CrossRef]

9. Huang, B.; Song, B.-l.; Xu, C. Metabolizam holesterola u raku: Mehanizmi i terapijske mogućnosti. Nat. Metab. 2020, 2, 132–141. [CrossRef]

10. Chen, B.; Gao, A.; Tu, B.; Wang, Y.; Yu, X.; Wang, Y.; Xiu, Y.; Wang, B.; Wan, Y.; Huang, Y. Metabolička modulacija putem mTOR puta i anti-angiogeneze remodelira tumorsko mikrookruženje korištenjem PD-L1-ciljanja koda. Biomaterials 2020, 255, 120187. [CrossRef]

11. Terry, S.; Engelsen, AS; Buart, S.; Elsayed, WS; Venkatesh, GH; Chouaib, S. Intratumorska heterogenost i imunološka evazija uzrokovana hipoksijom. Cancer Lett. 2020, 492, 1–10. [CrossRef] [PubMed]

12. Yan, Y.; Chang, L.; Tian, H.; Wang, L.; Zhang, Y.; Yang, T.; Li, G.; Hu, W.; Shah, K.; Chen, G. 1-Pirolin-5-karboksilat koji oslobađa ćelije raka prostate inhibiraju proliferaciju i funkciju T ćelija ciljajući SHP1/citokrom c oksidoreduktazu/ROS os. J. Immunother. Cancer 2018, 6, 148. [CrossRef] [PubMed]

13. Chang, C.-H.; Qiu, J.; O'Sullivan, D.; Buck, M.; Noguchi, T.; Curtis, J.; Chen, Q.; Gindin, M.; Gubin, M.; Tonc, E. Metabolička konkurencija u mikrookruženju tumora je pokretač progresije raka. Cell 2015, 162, 1229–1241. [CrossRef] [PubMed]

14. Amirani, E.; Hallajzadeh, J.; Asemi, Z.; Mansournia, MA; Yousefi, B. Efekti hitozana i oligo hitozana na fosfatidilinozitol 3-kinaza-AKT put u terapiji raka. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 164, 456–467. [CrossRef]

15. Kim, J.; Yang, GS; Lyon, D.; Kelly, DL; Stechmiller, J. Metabolomics: Utjecaj komorbiditeta i upale na bolesno ponašanje kod osoba s kroničnim ranama. Adv. Njega rana 2021, 10, 357–369. [CrossRef]

16. Araki, K.; Turner, AP; Shaffer, VO; Gangappa, S.; Keller, SA; Bachmann, MF; Larsen, CP; Ahmed, R. mTOR reguliše memorijsku diferencijaciju CD8 T-ćelija. Nature 2009, 460, 108–112. [CrossRef]

17. Ali, ES; Mitra, K.; Akter, S.; Ramproshad, S.; Mondal, B.; Khan, IN; Islam, MT; Sharifi-Rad, J.; Calina, D.; Cho, WC Najnovija dostignuća i ograničenja mTOR inhibitora u liječenju raka. Cancer Cell Int. 2022, 22, 284. [CrossRef]

18. Viana, SD; Reis, F.; Alves, R. Terapeutska upotreba mTOR inhibitora kod bubrežnih bolesti: Napredak, nedostaci i izazovi. Oxidative Med. Cell. Longev. 2018, 2018, 3693625. [CrossRef]

19. Matthews, DJ; O'Farrell, M.; James, J.; Giddens, AC; Rewcastle, GW; Denny, WA Pretklinička karakterizacija PWT33597, dvostrukog inhibitora PI{2}}kinaze alfa i mTOR. Cancer Res. 2011, 71, 4485. [CrossRef]

20. Herschbein, L.; Liesveld, JL Dueling za dvostruku inhibiciju: Sredstva za poboljšanje efikasnosti PI3K/Akt/mTOR inhibitora u AML. Blood Rev. 2018, 32, 235–248. [CrossRef]

21. Chen, J.; Zhao, K.-N.; Li, R.; Shao, R.; Chen, C. Aktivacija PI3K/Akt/mTOR puta i dvostruki inhibitori PI3K i mTOR kod raka endometrijuma. Curr. Med. Chem. 2014, 21, 3070–3080. [CrossRef]

22. Bhatt, AP; Bhende, PM; Sin, S.-H.; Roy, D.; Dittmer, DP; Damania, B. Dvostruka inhibicija PI3K i mTOR inhibira autokrine i parakrine proliferativne petlje kod PI3K/Akt/mTOR-ovisnih limfoma. Blood J. Am. Soc. Hematol. 2010, 115, 4455–4463. [CrossRef]

23. Sabbah, DA; Brattain, MG; Zhong, H. Dvostruki inhibitori PI3K/mTOR ili mTOR-selektivni inhibitori: Kojim putem da idemo? Curr. Med. Chem. 2011, 18, 5528–5544. [CrossRef]

24. Moreno-Sánchez, R.; Rodríguez-Enríquez, S.; Marín-Hernández, A.; Saavedra, E. Energetski metabolizam u tumorskim ćelijama. FEBS J. 2007, 274, 1393–1418. [CrossRef] [PubMed]

25. Mazurek, S. Piruvat kinaza tip M2: ključni regulator metaboličkog budžetskog sistema u tumorskim ćelijama. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2011, 43, 969–980. [CrossRef]

26. Jiang, P.; Du, W.; Wu, M. Regulacija pentoza fosfatnog puta kod raka. Protein Cell 2014, 5, 592–602. [CrossRef] [PubMed]

27. Amelio, I.; Cutruzzolá, F.; Antonov, A.; Agostini, M.; Melino, G. Metabolizam serina i glicina kod raka. Trends Biochem. Sci. 2014, 39, 191–198. [CrossRef] [PubMed]

28. Altman, BJ; Stine, ZE; Dang, CV Od Krebsa do klinike: Metabolizam glutamina do terapije raka. Nat. Rev. Cancer 2016, 16, 619–634. [CrossRef] [PubMed]

29. Liu, Q.; Luo, Q.; Halim, A.; Song, G. Ciljanje metabolizma lipida u ćelijama raka: obećavajuća terapijska strategija za rak. Cancer Lett. 2017, 401, 39–45. [CrossRef] [PubMed]

30. Chen, Y.; Li, P. Metabolizam masnih kiselina i razvoj raka. Sci. Bik. 2016, 61, 1473–1479. [CrossRef]

31. Sun, L.; Song, L.; Wan, Q.; Wu, G.; Li, X.; Wang, Y.; Wang, J.; Liu, Z.; Zhong, X.; He, X. cMyc posredovana aktivacija puta biosinteze serina je kritična za progresiju raka u uslovima nedostatka nutrijenata. Cell Res. 2015, 25, 429–444. [CrossRef] [PubMed]

32. Schug, ZT; Vande Voorde, J.; Gottlieb, E. Metabolička sudbina acetata u raku. Nat. Rev. Cancer 2016, 16, 708–717. [CrossRef]

33. Schug, ZT; Peck, B.; Jones, DT; Zhang, Q.; Grosskurth, S.; Alam, IS; Goodwin, LM; Smethurst, E.; Mason, S.; Blyth, K. Acetil-CoA sintetaza 2 potiče korištenje acetata i održava rast ćelija raka pod metaboličkim stresom. Cancer Cell 2015, 27, 57–71. [CrossRef] [PubMed]

34. Mashimo, T.; Pichumani, K.; Vemireddy, V.; Hatanpaa, KJ; Singh, DK; Sirasanagandla, S.; Nannepaga, S.; Piccirillo, SG; Kovač, Z.; Foong, C. Acetat je bioenergetski supstrat za humani glioblastom i metastaze u mozgu. Cell 2014, 159, 1603–1614. [CrossRef] [PubMed]

35. Deng, Z.; Wang, H.; Liu, J.; Deng, Y.; Zhang, N. Sveobuhvatno razumijevanje preživljavanja nezavisnog od sidrišta i njegove implikacije u metastazama raka. Cell Death Dis. 2021, 12, 629. [CrossRef] [PubMed]

36. Endo, H.; Owada, S.; Inagaki, Y.; Shida, Y.; Tatemichi, M. Metaboličko reprogramiranje održava opstanak ćelija raka nakon odvajanja ekstracelularnog matriksa. Redox Biol. 2020, 36, 101643. [CrossRef] [PubMed]

37. Ghesquière, B.; Wong, BW; Kuchnio, A.; Carmeliet, P. Metabolizam stromalnih i imunoloških stanica u zdravlju i bolesti. Nature 2014, 511, 167–176. [CrossRef] [PubMed]

38. Thwe, PM; Amiel, E. Uloga dušikovog oksida u metaboličkoj regulaciji imunološke funkcije dendritskih stanica. Cancer Lett. 2018, 412, 236–242. [CrossRef]

39. Williford, J.-M.; Ishihara, J.; Ishihara, A.; Mansurov, A.; Hosseini, P.; Marchell, TM; Potin, L.; Swartz, MA; Hubbell, JA Regrutiranje CD103+ dendritskih ćelija putem isporuke hemokina ciljanog na tumor povećava efikasnost imunoterapije inhibitorom kontrolnih tačaka. Sci. Adv. 2019, 5, eaay1357. [CrossRef]

40. Wang, Y.; Hwang, J.-Y.; Park, H.-b.; Yadav, D.; Oda, T.; Jin, J.-O. Porfiran izolovan iz Pyropia yezoensis inhibira aktivaciju dendritskih ćelija izazvanu lipopolisaharidom kod miševa. Ugljikohidrati. Polym. 2020, 229, 115457. [CrossRef] [PubMed]

41. Jeon, J.-H.; Hong, C.-W.; Kim, EY; Lee, JM Trenutno razumijevanje metabolizma neutrofila. Immune Netw. 2020, 20, e46. [CrossRef] [PubMed]

42. Pearce, EL; Poffenberger, MC; Chang, C.-H.; Jones, RG Napajanje imuniteta: Uvid u metabolizam i funkciju limfocita. Science 2013, 342, 1242454. [CrossRef] [PubMed]

43. Pearce, E.; Pearce, E. Metabolički putevi u aktivaciji i mirovanju imunoloških ćelija. Imunitet 2013, 38, 633–643. [CrossRef]

44. Kobayashi, T.; Lam, PY; Jiang, H.; Bednarska, K.; Gloury, R.; Murigneux, V.; Tay, J.; Jacquelot, N.; Li, R.; Tuong, ZK Pojačani metabolizam lipida narušava funkciju NK stanica i posreduje prilagodbu na okruženje limfoma. Blood 2020, 136, 3004–3017. [CrossRef] [PubMed]

46. Domka, K.; Goral, A.; Firczuk, M. CROSSING the line: Između korisnih i štetnih efekata reaktivnih vrsta kiseonika kod maligniteta B-ćelija. Front. Immunol. 2020, 11, 1538. [CrossRef]

46. Wang, X.-Y.; Wei, Y.; Hu, B.; Liao, Y.; Wang, X.; Wan, W.-H.; Huang, C.-X.; Mahabati, M.; Liu, Z.-Y.; Qu, J.-R. Glikoliza vođena c-Myc polarizira funkcionalne regulatorne B stanice koje pokreću patogene upalne odgovore. Signal Transduct. Target. Ther. 2022, 7, 105. [CrossRef]

47. Kolb, D.; Kolishetti, N.; Surnar, B.; Sarkar, S.; Guin, S.; Shah, AS; Dhar, S. Metabolička modulacija tumorskog mikrookruženja dovodi do višestruke inhibicije kontrolnih tačaka i infiltracije imunoloških ćelija. ACS Nano 2020, 14, 11055–11066. [CrossRef]

48. Palmer, CS; Ostrowski, M.; Balderson, B.; Christian, N.; Crowe, SM Metabolizam glukoze regulira aktivaciju, diferencijaciju i funkcije T stanica. Front. Immunol. 2015, 6, 1. [CrossRef]

49. Togo, M.; Yokobori, T.; Shimizu, K.; Handa, T.; Kaira, K.; Sano, T.; Tsukagoshi, M.; Higuchi, T.; Yokoo, S.; Shirabe, K. Dijagnostička vrijednost 18F-FDG-PET za predviđanje imunološkog statusa tumora definiranog tumorskim PD-L1 i CD8+ limfocitima koji infiltriraju tumor u oralnom skvamoznom karcinomu. Br. J. Cancer 2020, 122, 1686–1694. [CrossRef]

50. Qiu, J.; Villa, M.; Sanin, DE; Buck, MD; O'Sullivan, D.; Ching, R.; Matsushita, M.; Grzes, KM; Winkler, F.; Chang, C.-H. Acetat potiče efektornu funkciju T ćelija tokom restrikcije glukoze. Cell Rep. 2019, 27, 2063–2074.e5. [CrossRef]

51. Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Restifo, NP Konkurencija nutrijenata: Nova osovina imunosupresije tumora. Cell 2015, 162, 1206–1208. [CrossRef] [PubMed]

52. Harmon, C.; O'Farrelly, C.; Robinson, MW Imune posljedice laktata u mikrookruženju tumora. U mikrookruženju tumora; Springer: Berlin/Heidelberg, Njemačka, 2020; str. 113–124.

53. Kareva, I. Metabolizam i crijevna mikrobiota u imunouređivanju raka, omjeri CD8/Treg, homeostaza imunoloških ćelija i (imuno) terapija raka: sažet pregled. Matične ćelije 2019, 37, 1273–1280. [CrossRef] [PubMed]

54. Donahue, TR; Tran, LM; Hill, R.; Li, Y.; Kovochich, A.; Calvopina, JH; Patel, SG; Wu, N.; Hindoyan, A.; Farrell, JJ Integrativno molekularno profiliranje raka pankreasa kod ljudi zasnovano na preživljavanju Integrativni profil humanog raka pankreasa. Clin. Cancer Res. 2012, 18, 1352–1363. [CrossRef] [PubMed]

55. Katso, R.; Okkenhaug, K.; Ahmadi, K.; White, S.; Timms, J.; Waterfield, MD Ćelijska funkcija fosfoinozitid 3-kinaza: implikacije na razvoj, imunitet, homeostazu i rak. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 2001, 17, 615–675. [CrossRef]

56. Hennessy, BT; Smith, DL; Ram, PT; Lu, Y.; Mills, GB Iskorištavanje PI3K/AKT puta za otkrivanje lijekova protiv raka. Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4, 988–1004. [CrossRef]

57. Guo, H.; German, P.; Bai, S.; Barnes, S.; Guo, W.; Qi, X.; Lou, H.; Liang, J.; Jonasch, E.; Mills, GB PI3K/AKT put i karcinom bubrežnih ćelija. J. Genet. Genom. 2015, 42, 343–353. [CrossRef]

58. Manning, BD; Cantley, LC AKT/PKB signalizacija: Navigacija nizvodno. Cell 2007, 129, 1261–1274. [CrossRef]

59. Yang, J.; Nie, J.; Ma, X.; Wei, Y.; Peng, Y.; Wei, X. Ciljanje PI3K kod raka: Mehanizmi i napredak u kliničkim ispitivanjima. Mol. Rak 2019, 18, 26. [CrossRef]

60. Masui, K.; Harachi, M.; Cavenee, WK; Mischel, PS; Shibata, N. mTOR kompleks 2 je integrator metabolizma raka i epigenetike. Cancer Lett. 2020, 478, 1–7. [CrossRef]

61. Huang, K.; Fingar, DC Rastuće znanje o mTOR signalnoj mreži. Semin. Cell Dev. Biol. 2014, 36, 79–90. [CrossRef]

62. Csibi, A.; Lee, G.; Yoon, S.-O.; Tong, H.; Ilter, D.; Elia, I.; Fendt, S.-M.; Roberts, TM; Blenis, J. Put mTORC1/S6K1 reguliše metabolizam glutamina kroz eIF4B zavisnu kontrolu translacije c-Myc. Curr. Biol. 2014, 24, 2274–2280. [CrossRef] [PubMed]

63. Csibi, A.; Fendt, S.-M.; Li, C.; Poulogiannis, G.; Choo, AY; Čapski, DJ; Jeong, SM; Dempsey, JM; Parkhitko, A.; Morrison, T. Put mTORC1 stimulira metabolizam glutamina i proliferaciju stanica potiskivanjem SIRT4. Cell 2013, 153, 840–854. [CrossRef] [PubMed] 6

4. Vander Heiden, MG; Cantley, LC; Thompson, CB Razumijevanje Warburgovog efekta: Metabolički zahtjevi ćelijske proliferacije. Science 2009, 324, 1029–1033. [CrossRef]

65. Zhang, X.; Liang, T.; Yang, W.; Zhang, L.; Wu, S.; Yan, C.; Li, Q. Injekcija Astragalus membranaceus potiskuje proizvodnju interleukina-6 aktiviranjem autofagije putem AMPK-mTOR puta u makrofagima stimuliranim lipopolisaharidom. Oxidative Med. Cell. Longev. 2020, 2020, 1364147.

66. Grabiner, BC; Nardi, V.; Birsoy, K.; Possemato, R.; Shen, K.; Sinha, S.; Jordan, A.; Beck, AH; Sabatini, DM Raznovrsni niz MTOR mutacija povezanih s rakom hiperaktivira i može predvidjeti osjetljivost na rapamicin Hiperaktivirajuće MTOR mutacije povezane s rakom. Cancer Discov. 2014, 4, 554–563. [CrossRef]

67. Pilotto, S.; Simbolo, M.; Sperduti, I.; Novello, S.; Vicentini, C.; Peretti, U.; Pedron, S.; Ferrara, R.; Caccese, M.; Milella, M. OA06. 06 promjene koje se mogu podesiti lijekovima koje uključuju ključne puteve karcinogeneze utiču na prognozu skvamoznog karcinoma pluća (SCLC). J. Thorac. Oncol. 2017, 12, S266–S267. [CrossRef]

68. Morrison Joly, M.; Hicks, DJ; Jones, B.; Sanchez, V.; Estrada, MV; Young, C.; Williams, M.; Rexer, BN; Sarbasov, DD; Muller, WJ Rictor/mTORC2 pokreće progresiju i terapijsku rezistenciju HER2-pojačanih karcinoma dojkeHER2-posredovane tumorigeneze zahtijeva mTORC2. Cancer Res. 2016, 76, 4752–4764. [CrossRef]

70. Mafi, S.; Mansoori, B.; Taeb, S.; Sadeghi, H.; Abbasi, R.; Cho, WC; Rostamzadeh, D. mTOR posredovana regulacija imunoloških odgovora u karcinomu i mikrookruženju tumora. Front. Immunol. 2022, 12, 5724. [CrossRef] [PubMed] 7

0. Chalhoub, N.; Baker, SJ PTEN i PI3-kinazni put kod raka. Annu. Rev. Pathol. Mech. Dis. 2009, 4, 127–150. [CrossRef]

71. Lien, EC; Lyssiotis, CA; Cantley, LC Metaboličko reprogramiranje putem PI3K-Akt-mTOR puta kod raka. U metabolizmu kod raka; Springer: Berlin/Heidelberg, Njemačka, 2016; str. 39–72.

72. Buller, CL; Loberg, RD; Fan, M.-H.; Zhu, Q.; Park, JL; Vesely, E.; Inoki, K.; Guan, K.-L.; Brosius, FC, III. GSK-3/TSC2/mTOR put reguliše unos glukoze i ekspresiju GLUT1 transportera glukoze. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2008, 295, C836–C843. [CrossRef]

73. Gordan, JD; Thompson, CB; Simon, MC HIF i c-Myc: braća i sestre rivali za kontrolu metabolizma i proliferacije ćelija raka. Cancer Cell 2007, 12, 108–113. [CrossRef]

74. Mossmann, D.; Park, S.; Hall, MN mTOR signalizacija i ćelijski metabolizam su međusobne determinante raka. Nat. Rev. Cancer 2018, 18, 744–757. [CrossRef]

75. Yecies, JL; Zhang, HH; Menon, S.; Liu, S.; Yecies, D.; Lipovski, AI; Gorgun, C.; Kwiatkowski, DJ; Hotamisligil, GS; Lee, C.-H. Akt stimuliše jetreni SREBP1c i lipogenezu kroz paralelne mTORC1-zavisne i nezavisne puteve. Cell Metab. 2011, 14, 21–32. [CrossRef]

76. Hagiwara, A.; Cornu, M.; Cybulski, N.; Polak, P.; Betz, C.; Trapani, F.; Terracciano, L.; Heim, MH; Rüegg, MA; Hall, MN Hepatic mTORC2 aktivira glikolizu i lipogenezu kroz Akt, glukokinazu i SREBP1c. Cell Metab. 2012, 15, 725–738. [CrossRef]

77. Laplante, M.; Sabatini, DM mTOR signalizacija na prvi pogled. J. Cell Sci. 2009, 122, 3589–3594. [CrossRef]

78. Driscoll, DR; Karim, SA; Sano, M.; Gej, DM; Jacob, W.; Yu, J.; Mizukami, Y.; Gopinathan, A.; Jodrell, DI; Evans, TRJ; et al. mTORC2 signalizacija pokreće razvoj i napredovanje raka pankreasa. Cancer Res. 2016, 76, 6911–6923. [Unakrsna referenca] 7

9. Bian, Y.; Wang, Z.; Xu, J.; Zhao, W.; Cao, H.; Zhang, Z. Povišena ekspresija Rictor-a povezana je sa progresijom tumora i lošom prognozom kod pacijenata sa karcinomom želuca. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015, 464, 534–540. [CrossRef]

80. Zhang, F.; Zhang, X.; Li, M.; Chen, P.; Zhang, B.; Guo, H.; Cao, W.; Wei, X.; Cao, X.; Hao, X.; et al. Komponenta mTOR kompleksa Rictor je u interakciji sa PKCζ i reguliše metastaze ćelija raka. Cancer Res. 2010, 70, 9360–9370. [CrossRef]

81. Li, H.; Lin, J.; Wang, X.; Yao, G.; Wang, L.; Zheng, H.; Yang, C.; Jia, C.; Liu, A.; Bai, X. Ciljanje mTORC2 sprečava migraciju ćelija i promoviše apoptozu kod raka dojke. Breast Cancer Res. Treat. 2012, 134, 1057–1066. [CrossRef]

82. Gulhati, P.; Cai, Q.; Li, J.; Liu, J.; Rychahou, PG; Qiu, S.; Lee, EY; Silva, SR; Bowen, KA; Gao, T.; et al. Ciljana inhibicija rapamicinske signalizacije mete sisara inhibira tumorogenezu kolorektalnog karcinoma. Clin. Cancer Res. 2009, 15, 7207–7216. [CrossRef]

83. Xie, S.; Chen, M.; Yan, B.; On, X.; Chen, X.; Li, D. Identifikacija uloge za PI3K/AKT/mTOR signalni put u urođenim imunim ćelijama. PLOS ONE 2014, 9, e94496. [CrossRef] [PubMed]

84. Kim, EH; Suresh, M. Uloga PI3K/Akt signalizacije u memorijskoj diferencijaciji CD8 T ćelija. Front. Immunol. 2013, 4, 20. [CrossRef] [PubMed]

85. Chi, H. Regulacija i funkcija mTOR signalizacije u odlukama o sudbini T ćelija. Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 325–338. [CrossRef] [PubMed]

86. Delgoffe, GM; Pollizzi, KN; Waickman, AT; Heikamp, E.; Meyers, DJ; Horton, MR; Xiao, B.; Worley, PF; Powell, JD Kinaza mTOR reguliše diferencijaciju pomoćnih T ćelija kroz selektivnu aktivaciju signalizacije pomoću mTORC1 i mTORC2. Nat. Immunol. 2011, 12, 295–303. [CrossRef]

87. Guri, Y.; Nordmann, TM; Roszik, J. mTOR na predajnim i prijemnim krajevima u imunitetu tumora. Front. Immunol. 2018, 9, 578. [CrossRef]

88. Crompton, JG; Sukumar, M.; Roychoudhuri, R.; Clever, D.; Gros, A.; Eil, RL; Tran, E.; Hanada, K.-i.; Yu, Z.; Palmer, DC; et al. Akt inhibicija pojačava ekspanziju moćnih tumor-specifičnih limfocita sa karakteristikama memorijskih ćelija. Cancer Res. 2015, 75, 296–305. [CrossRef]

89. Zheng, W.; O'Hear, CE; Alli, R.; Basham, JH; Abdelsamed, HA; Palmer, LE; Jones, LL; Youngblood, B.; Geiger, TL PI3K orkestracija in vivo perzistentnosti T ćelija modifikovanih himernim receptorom antigena. Leukemia 2018, 32, 1157–1167. [CrossRef]

90. Kawalekar, OU; O'Connor, RS; Fraietta, JA; Guo, L.; McGettigan, SE; Posey, AD; Patel, PR; Guedan, S.; Scholler, J.; Keith, B.; et al. Izrazita signalizacija koreceptora reguliše specifične puteve metabolizma i utiče na razvoj pamćenja u CAR T ćelijama. Imunitet 2016, 44, 380–390. [CrossRef]

91. Yuan, J.; Dong, X.; Yap, J.; Hu, J. MAPK i AMPK signalizacija: međusobna igra i implikacija u ciljanoj terapiji raka. J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 113. [CrossRef]

92. Hawley, SA; Pan, DA; Senf, KJ; Ross, L.; Bain, J.; Edelman, AM; Frenguelli, BG; Hardie, DG Calmodulin-zavisna protein kinaza kinaza- je alternativna uzvodna kinaza za protein kinazu aktiviranu AMP. Cell Metab. 2005, 2, 9–19. [CrossRef]

94. Shaw, RJ; Kosmatka, M.; Bardeesy, N.; Hurley, RL; Witters, LA; DePinho, RA; Cantley, LC Tumorski supresor LKB1 kinaza direktno aktivira AMP-aktiviranu kinazu i reguliše apoptozu kao odgovor na energetski stres. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2004, 101, 3329–3335. [CrossRef] [PubMed]

94. Woods, A.; Johnstone, SR; Dickerson, K.; Leiper, FC; Friteza, LGD; Neumann, D.; Schlattner, U.; Wallimann, T.; Carlson, M.; Carling, D. LKB1 je uzvodna kinaza u kaskadi protein kinaze aktivirane AMP. Curr. Biol. 2003, 13, 2004–2008. [CrossRef] [PubMed]

96. Kim, YK; Chae, SC; Yang, HJ; An, DE; Lee, S.; Yeo, MG; Lee, KJ Cereblon Deletion poboljšava proinflamatorne citokine izazvane lipopolisaharidom kroz aktivaciju protein kinaze/heme oksigenaze-1 u ARPE-19 ćelijama 5'-Adenozin monofosfatom aktivirane proteinske kinaze. Immune Netw. 2020, 20, e26. [CrossRef]

96. Salminen, A.; Kauppinen, A.; Kaarniranta, K. Aktivacija AMPK inhibira funkcije supresorskih ćelija koje potiču iz mijeloida (MDSC): Utjecaj na rak i starenje. J. Mol. Med. 2019, 97, 1049–1064. [CrossRef] [PubMed]

7. Wang, S.; Lin, Y.; Xiong, X.; Wang, L.; Guo, Y.; Chen, Y.; Chen, S.; Wang, G.; Lin, P.; Chen, H.; et al. Niska doza metformina reprogramira imunološku mikrookruženje tumora u humanom karcinomu jednjaka: rezultati kliničkog ispitivanja faze II. Clin. Cancer Res. 2020, 26, 4921–4932. [CrossRef]

98. Zhu, YP; Brown, JR; Sag, D.; Zhang, L.; Suttles, J. Adenozin 50 -Protein kinaza aktivirana monofosfatom reguliše IL-10 – posredovane antiinflamatorne signalne puteve u makrofagima. J. Immunol. 2015, 194, 584–594. [CrossRef]

99. Antonioli, L.; Pacher, P.; Vizi, ES; Hasko, G. CD39 i CD73 u imunitetu i upalama. Trends Mol. Med. 2013, 19, 355–367. [CrossRef]

100. Whiteside, T.; Jackson, E. Proizvodnja adenozina i prostaglandina E2 od strane ljudskih inducibilnih regulatornih T ćelija u zdravlju i bolesti. Front. Immunol. 2013, 4, 212. [CrossRef]

Tumorske ćelije ne uspijevaju predstaviti MHC-II-restriktirane epitope izvedene iz onkogena u CD4+ T ćelije

CAR-neutrofil posredovana isporuka nanolijekova koji reaguju na tumorsko mikrookruženje za hemo-imunoterapiju glioblastoma

Metaboličke intervencije u imunitetu tumora: Fokus na inhibitore dvostrukog puta

Moglo bi vam se i svidjeti

Pošaljite upit

Znanje

Metaboličke intervencije u imunitetu tumora: Fokus na inhibitore dvostrukog puta

Moglo bi vam se i svidjeti

Pošaljite upit