Održavanje terapije deprivacije androgena ili suplementacije testosteronom u liječenju raka prostate otpornog na kastraciju: to je pitanje

Rak prostate je bolest zavisna od androgena, a terapija deprivacije androgena (ADT) je glavni oslonac u liječenju pacijenata s relapsom ili metastazama. Biologija karcinoma prostate otpornog na kastraciju (CRPC) još uvijek ovisi o signalizaciji androgenih receptora (AR) kroz amplifikaciju AR gena, prekomjernu ekspresiju i proizvodnju varijanti nezavisnih od liganda [1].

Click to cistanche herba za testosteron

Ovo implicira da pacijenti sa CRPC-om često ostvaruju dosljednu korist od primjene hormonalnih agenasa sljedeće generacije (NGHA) ​​kao što su enzalutamid, abirateron, enzalutamid i darolutamid. Međutim, nakon progresije na ove lijekove, čini se da je terapeutski značaj ciljanja AR u daljem upravljanju bolesti nedostižan, budući da retrospektivni [2] kao i prospektivni [3] klinički podaci pokazuju da su NGHA u ovom okruženju slabo učinkoviti, s procijenjenim ukupna stopa odgovora od 12-13 procenata.

Nedavno, na osnovu rezultata nekoliko prospektivnih randomiziranih kliničkih ispitivanja, koja su pokazala izuzetnu efikasnost NGHA kod pacijenata sa HSPC, trenutna upotreba ovih lijekova prešla je sa CRPC na HSPC okruženje. Dakle, CRPC fenotip se promijenio i NGHA više neće biti učinkoviti u ovom kontekstu.

Dok su novije strategije liječenja fokusirane na ciljeve izvan AR (tj. PARP inhibitori, radioligandi i imunoterapija), međunarodne smjernice i dalje preporučuju održavanje kastriranih nivoa testosterona kod prethodno liječenih CRPC pacijenata [4]. Ova preporuka je, međutim, zasnovana na upitnim dokazima, izvedenim iz jedne retrospektivne studije koja pokazuje skromnu prednost u ukupnom preživljavanju pacijenata koji održavaju ADT u vezi sa zastarelim režimom kemoterapije [5].

Važno je napomenuti da ova korist za preživljavanje nije potvrđena u 4 naknadne retrospektivne studije [6–9]. Na osnovu ovih razmatranja, postoji li još uvijek uloga kastracije kod pacijenata s CRPC-om koji primaju tretmane neovisne o AR nakon progresije na NGHA? Meta-analiza Clapsa et al. [10] su pokazali da korelacija između serumskog testosterona i prognoze raka prostate varira u različitim kliničkim okruženjima kroz prirodnu povijest bolesti.

Autori su uočili inverznu vezu između koncentracije testosterona u serumu i prognoze pacijenata, bilo u smislu preživljavanja bez progresije (PFS) ili OS, kod pacijenata sa metastatskim HSPC nakon nekoliko mjeseci ADT. Suprotno tome, kod pacijenata sa CRPC-om, viši nivoi testosterona bili su povezani sa dužim PFS i OS, bez obzira na vrstu terapije (NGHA ili docetaksel).

Uočeni pozitivni prognostički efekat nivoa testosterona kod pacijenata sa CRPC-om može dovesti u pitanje prikladnost održavanja ADT-a u ovoj fazi bolesti, uglavnom kada je povezan sa nehormonskim tretmanima kao što je hemoterapija. Ovaj problem je obrađen u PON-PC studiji, nedavno objavljenom kliničkom ispitivanju u kojem su pacijenti s CRPC randomizirani da primaju docetaksel sa ili bez održavanja ADT-a [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0.5 ng/ml u fazi van terapije, za razliku od prijavljenih vremena do normalizacije testosterona od oko 3 mjeseca kod pacijenata sa HSPC u fazi isključenja povremenih ADT rasporeda [12].

Atrofija testisa, zbog dugotrajne izloženosti ADT-u kod većine pacijenata sa PON-PC, mogla bi biti prihvatljivo objašnjenje za ovaj fenomen [13–15]. Bez obzira na ova ograničenja, PON-PC studija je otkrila da pacijenti koji su randomizirani na prekid ADT-a, postižući nivoe testosterona iznad raspona kastracije, nisu imali lošiju prognozu od svojih kolega.

Suprotno tome, uočeno je neznatno povećanje preživljavanja od 4 mjeseca u ovoj podgrupi, prema rezultatima meta-analize Clapsa et al. [10]. Rezultati PON-PC ispitivanja pokazuju da većina pacijenata s CRPC-om ne prolazi kroz potpunu restauraciju testosterona samo nakon povlačenja ADT-a, što sugerira da je potrebna zamjenska terapija testosteronom [16].

Zaista, djelotvornost i sigurnost suplementacije testosteronom u CRPC okruženjima istražene su u studijama koje su istraživale takozvanu bipolarnu androgenu terapiju (BAT). BAT je terapijska strategija zasnovana na periodičnoj primjeni injekcijskog testosterona u kombinaciji sa ADT [17]. Rezultirajuće alternativne suprafiziološke i skoro kastratne hormonske koncentracije ispoljavaju antiproliferativnu aktivnost kroz poremećenu regulaciju ekspresije AR kao odgovor na hormonske fluktuacije i naknadni poremećaj ponovnog licenciranja DNK potrebnog za diobu ćelije [18].

BAT, kao pojedinačna antineoplastična terapija, pokazao je klinički značajnu aktivnost iu smislu PSA odgovora i kontrole bolesti u četiri studije faze I/II sa jednom rukom, koje su uključivale prethodno liječene pacijente s CRPC-om [19]. Prvo randomizirano kliničko ispitivanje s BAT-om (TRANSFORMER), koje su nedavno objavili Denmeade i saradnici, upoređivalo je BAT sa enzalutamidom kod pacijenata s CRPC koji napreduju na abirateronu i pokazalo je slične rezultate efikasnosti za dvije suprotstavljene terapijske strategije [20].

Treba napomenuti da je kvalitet života vezan za zdravlje (HRQoL) i ishodi prijavljenih pacijenata (PROs) značajno favorizirali BAT u usporedbi s enzalutamidom, nagovještavajući potencijalnu kliničku korist od obnavljanja testosterona u smislu umora, seksualne disfunkcije i na kraju drugih metaboličkih procesa povezanih s hipogonadizmom. toksičnosti [21–23]. Ovi podaci su u skladu sa prethodno citiranim studijama faze I/II i jasno pokazuju da se testosteron može bezbedno davati pacijentima sa CRPC, sa potencijalom da se postigne odgovor na bolest i konzistentno poboljšanje HRQoL-a.

Povratak na PON-PC ispitivanje, još jedan relevantan fenomen uočen je kod pacijenata koji su doživjeli hormonalnu obnovu: 4 ispitanika, čije su koncentracije testosterona u serumu dostigle normalne nivoe nakon povlačenja agonista luteinizirajućeg hormona oslobađajućeg hormona (LHRHa), opisano je da su postigli trajnu kontrolu bolesti s Nastavak ADT-a kao jedinog aktivnog sredstva u daljnjoj liniji liječenja [24].

Detaljnije, tri od četiri pacijenta pokazala su smanjenje PSA za 50 posto, a u jednom slučaju je prijavljen radiološki odgovor. Trajanje kontrole bolesti do ponovnog uvođenja LHRH-A u ovoj maloj seriji bilo je 4, 9, 14, odnosno 28 mjeseci. Ovo originalno, iako anegdotično, zapažanje sugerira da bi oporavak testosterona mogao vratiti osjetljivost na prethodne terapije usmjerene na AR.

Tri od gore spomenutih nerandomiziranih studija izvijestile su o rezultatima efikasnosti ponovnog izlaganja enzalutamidu i abirateronu nakon progresije do BAT-a i uočile su PSA odgovor u rasponu od 16 do 88 posto, i PFS u rasponu od 4 do 6 mjeseci [19]. Nadalje, u ispitivanju TRANSFORMER oko 40 posto pacijenata randomiziranih na BAT u odnosu na enzalutamid prešlo je na alternativni tretman u napredovanju, što je omogućilo istraživačko poređenje između dvije različite sekvence.

Zanimljivo je da su pacijenti koji su primili sekvencu liječenja BAT-om praćenom enzalutamidom imali značajno duži kumulativni PFS od suprotne sekvence (28,2 naspram 19,6 mjeseci). Sveobuhvatan spisak objavljenih podataka koji izvještavaju o efikasnosti ponovnog izazivanja ADT/NGHA nakon obnavljanja testosterona prikazan je u Tabeli 1. Tekuće studije testiraju povezanost između BAT-a i kemoterapije (karboplatin, NCT03522064), imunoterapije (nivolumab, NCT035354), (olaparib, NCT03516812).

Biološko obrazloženje kombinovanih terapija zasniva se na priznanju da brzo fluktuirajući nivoi testosterona mogu uzrokovati lomove DNK i genomsku nestabilnost, stanje koje se može iskoristiti tretmanima koji ciljaju na DNK ili neoantigene [25]. Nedavno su predstavljeni preliminarni rezultati ispitivanja faze II BAT plus nivolumab/olaparib, sa ohrabrujućom stopom PSA50 od 40-47 posto u sličnim CRPC populacijama pacijenata koji su prethodno liječeni [26, 27].

Treba napomenuti da u kombinaciji olapariba PSA odgovor kao i objektivni odgovor su bili nezavisni od mutacije gena za popravku oštećenja DNK, što ukazuje na sinergističko djelovanje BAT-a sa inhibicijom PARP-a. Ovi podaci zaslužuju da budu potvrđeni u okviru randomiziranih studija III faze čiji je cilj pronalaženje optimalne postavke (prvi u odnosu na daljnje linije liječenja), raspored (povremeno nasuprot kontinuiranom) i mogući prateći lijek za primjenu testosterona kod pacijenata sa CRPC-om.

Zaključno, dokazi sugeriraju da serumski testosteron ima pozitivnu prognostičku ulogu u CRPC-u, tako da je održavanje ADT-a kod pacijenata s CRPC-om koji primaju istodobne terapije neovisne o AR-u upitno. Zaista, zapažanje uspješnog ponovnog uzimanja hormonskih agenasa nakon prolaznog obnavljanja nivoa testosterona tvrdi da postoji mogućnost proširenja efikasnosti AR-ciljanih terapija u CRPC okruženju, s relevantnim implikacijama na kliničku praksu budući da se ovi agensi trenutno koriste u rano liječenje bolesti osjetljive na hormone.

Da bi se postigao brz oporavak testosterona kod pacijenata sa CRPC-om, samo prekid ADT-a nije dovoljan i potrebna je hormonska zamjena. Testosteron može pozitivno utjecati na kvalitetu života pacijenta, što je ključni klinički ishod u kasnom CRPC-u. Da li se suplementacija testosteronom, u kombinaciji s aktivnim antineoplastičnim terapijama za pacijente s CRPC-om, treba primjenjivati ​​kontinuirano kako bi se postigle stabilne razine testosterona u normalnim granicama ili slijediti BAT raspored je stvar budućeg istraživanja.

Mehanizam Cistanchea pojačava učinak testosterona

Utvrđeno je da Cistanche podiže nivo testosterona na nekoliko načina. Prvo, sadrži spojeve poznate kao ehinakozid i akteozid, za koje se pokazalo da pojačavaju proizvodnju luteinizirajućeg hormona (LH) u hipofizi. LH stimuliše Leydigove ćelije u testisima da proizvode testosteron. Cistanche također sadrži polisaharide i feniletanoidne glikozide, za koje se pokazalo da imaju antioksidativna i protuupalna svojstva. Ovo može pomoći u smanjenju oksidativnog stresa i upale u testisima, što može narušiti proizvodnju testosterona. Osim toga, utvrđeno je da Cistanche povećava ekspresiju gena uključenih u sintezu testosterona i smanjuje aktivnost enzima koji razgrađuju testosteron, kao što je {{1} }alfa-reduktaza. Sve u svemu, smatra se da kombinacija ovih mehanizama doprinosi Cistancheovim efektima povećanja testosterona.

Reference

1 A. Berruti, A. Dalla Volta, Otpornost na hormonsku terapiju kod raka prostate. Handb. Exp. Pharm. 249, 181–194 (2018). https:// doi.org/10.1007/164_2017_21

2. O. Caffo, U. De Giorgi, L. Fratino, et al. Klinički ishodi liječenja raka prostate otpornog na kastraciju primijenjenih kao treća ili četvrta linija nakon neuspjeha docetaksela i drugog liječenja druge linije: rezultati talijanske multicentrične studije. EUR. Urol. 68, 147–153 (2015). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014. 10.014

3. R. de Wit, J. de Bono, CN Sternberg et al. Kabazitaksel naspram Abiraterona ili Enzalutamida kod metastatskog karcinoma prostate. N. Engl. J. Med 381(26), 2506–2518 (2019). https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1911206

4. P. Cornford, RCN van den Bergh, E. Briers et al. EAU-EANMESTRO-ESUR-SIOG Smjernice o raku prostate. Dio II-2020 Ažuriranje: Liječenje relapsirajućeg i metastatskog karcinoma prostate. EUR. Urol. S{5}(20), 30773–30779 (2020)

5. CD Taylor, P. Elson, DL Trump, Važnost kontinuirane supresije testisa kod hormonski refraktornog raka prostate. J. Clin. Oncol. 11, 2167–2172 (1993)

6. M. Hussain, M. Wolf, E. Marshall, et al. Efekti kontinuirane terapije deprivacije androgena i drugih prognostičkih faktora na odgovor i preživljavanje u ispitivanjima kemoterapije faze II za hormonski refraktorni karcinom prostate: izvještaj Southwest Oncology Group. J. Clin. Oncol. 12(9), 1868–1875 (1994).

7. JL Lee, J. Eun Kim, JH Ahn et al. Uloga liječenja deprivacije androgena kod pacijenata sa karcinomom prostate otpornim na kastraciju, koji primaju kemoterapiju na bazi docetaksela. Am. J. Clin. Oncol. 34(2), 140–144 (2011).

8. Dong Hoon Lee, Jung Ho Kim, Won Ik Seo i dr. Klinički ishodi kontinuiranog dodavanja terapije deprivacije androgena tokom hemoterapije docetakselom za pacijente sa karcinomom prostate otpornim na kastraciju. J. Urol. Oncol. 15(2), 59–65 (2017)

9. K. Min, JW Chung, YS Ha et al. Učinkovitost terapije deprivacije androgena kod pacijenata s metastatskim karcinomom prostate otpornim na kastraciju koji primaju kemoterapiju na bazi docetaksela. World J. Mens. Ozdravi. 38(2), 226–235 (2020)

10. M. Claps, F. Petrelli, O. Caffo, et al. Nivoi testosterona i prognoza raka prostate: sistematski pregled i meta-analiza. Clin. Genitourin. Cancer 16(3), 165–175.e2 (2018). https://doi. org/10.1016/j.clgc.2018.01.005

11. S. Bianchi, A. Mosca, A. Dalla Volta i dr. Održavanje u odnosu na prekid terapije deprivacije androgena tokom kontinuirane ili povremene primjene docetaksela kod pacijenata sa karcinomom prostate otpornih na kastraciju: multicentrična, randomizirana studija faze III od strane Piemonte Oncology Network. EUR. J. Cancer 155, 127–135 (2021). https://doi.org/10.1016/j.ejca. 2021.06.034

12. KF Kuo, R. Hunter-Merrill, R. Gulati, et al. Odnosi između vremena testosterona i porasta antigena specifičnog za prostatu tokom prvog intervala izvan tretmana povremene deprivacije androgena su prognostički za rezistenciju na kastraciju kod muškaraca sa nemetastatskim karcinomom prostate. Clin. Genitourin. Cancer 13(1), 10–16 (2015). https://doi.org/10.1016/j.clgc. 2014.08.003

13. E. Giannetta, D. Gianfrilli, F. Barbagallo et al. Subklinički muški hipogonadizam. Najbolji. Prakt. Res Clin. Endocrinol. Metab. 26(4), 539–550 (2012). https://doi.org/10.1016/j.beem.2011. 12.005

14. G. Corona, C. Krausz, Kasni početak hipogonadizma izazovan zadatak za polje andrologije. Andrology 8(6), 1504–1505 (2020). https://doi.org/10.1111/andr.12917

15. B. Lunenfeld, G. Mskhalaya, M. Zitzmann et al. Preporuke za dijagnostiku, liječenje i praćenje nedostatka testosterona kod muškaraca. Starenje muškaraca 24(1), 119–138 (2021). https://doi. org/10.1080/13685538.2021.1962840

16. A. Fabbri, E. Giannetta, A. Lenzi i dr. Liječenje testosteronom koje oponaša fiziologiju hormona u terapiji zamjene androgena. Dostupan je pogled na testosteron gel i druge preparate. Expert Opin. Biol. Ther. 7(7), 1093–1106 (2007). https://doi.org/10. 1517/14712598.7.7.1093

17. JT Isaacs, JM D'Antonio, S. Chen et al. Adaptivna autoregulacija androgenih receptora pruža razlog za promjenu paradigme za bipolarnu androgensku terapiju (BAT) za ljude otporne na kastrate. Rak prostate Prostata 72(14), 1491–1505 (2012).https://doi.org/10.1002/pros.22504

18. S. Denmeade, JT Isaacs, Bipolarna androgen terapija: obrazloženje za brzi ciklus suprafiziološkog androgena/ablacije kod muškaraca sa otpornošću na kastraciju. Rak prostate Prostata 70(14), 1600–1607 (2010). https://doi.org/10.1002/pros.21196

19. X. Xiong, S. Qiu, X. Yi et al. Efikasnost i sigurnost bipolarne androgen terapije u mCRPC nakon progresije na abirateronu ili enzalutamidu: sistematski pregled. Urol. Oncol. 40(1), 4.e19–4.e28 (2022). https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.08. 014

20. SR Denmeade, H. Wang, N. Agarwal, et al. TRANSFORMER: randomizirana studija faze II koja upoređuje terapiju bipolarnim androgenom naspram enzalutamida kod asimptomatskih muškaraca sa metastatskim karcinomom prostate otpornim na kastraciju. J. Clin. Oncol. 39(12), 1371–1382 (2021). https://doi.org/10.1200/JCO.20. 02759

21. AM Isidori, E. Giannetta, EA Greco et al. Učinci testosterona na tjelesni sastav, metabolizam kostiju i profil lipida u serumu kod muškaraca srednjih godina: meta-analiza. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 63(3), 280–293 (2005). https://doi.org/10.1111/j.1365- 2265.2005.02339.x

22. AM Isidori, E. Giannetta, D. Gianfrilli i dr. Utjecaj testosterona na seksualnu funkciju kod muškaraca: rezultati meta-analize. Clin.

Endocrinol. (Oxf.) 63(4), 381–394 (2005). https://doi.org/10. 1111/j.1365-2265.2005.02350.x

23. AM Isidori, E. Giannetta, C. Pozza i dr. Androgeni, kardiovaskularne bolesti i osteoporoza. J. Endocrinol. Invest 28(10 Suppl), 73–79 (2005) 24. F. Bedussi, F. Valcamonico, A. Mosca et al. Prestanak docetaksela i deprivacije androgena može vratiti osjetljivost na analognu terapiju luteinizirajućeg hormona oslobađajućeg hormona kod pacijenata sa karcinomom prostate otpornih na kastraciju. Endocrine 54(3), 830–833 (2016). https://doi.org/10.1007/s12020-015-0827-z

25. JT Isaacs, WN Brennen, SR Denmeade, Obrazloženje za bipolarnu androgenu terapiju (BAT) za metastatski rak prostate. Cell Cycle 16(18), 1639–1640 (2017). https://doi.org/10.1080/15384101. 2017.1360645

26. MC Markowski, M. Taplin, R. Aggarwal, et al. COMBATCRPC: istodobna primjena bipolarne androgene terapije (BAT) i nivolumaba kod muškaraca s metastatskim karcinomom prostate otpornim na kastraciju. Poster predstavljen na virtuelnom godišnjem sastanku Američkog društva za kliničku onkologiju 2021, 4.-8. juna 2021.

27. MT Schweizer, R. Gulati, T. Yezefski, et al. Bipolarna androgena terapija (BAT) plus olaparib kod muškaraca s metastatskim karcinomom prostate otpornim na kastraciju (mCRPC). Poster predstavljen na godišnjem sastanku Evropskog udruženja za medicinsku onkologiju 2021, Pariz, 16-21. septembra 2021.