Makroautofagija i mitofagija kod neurodegenerativnih poremećaja: fokus na terapijske intervencije, dio 3

3.3. Huntingtonova bolest

Huntingtonova bolest (HD) je autosomno dominantna nasljedna neurodegenerativna bolest, koju karakteriziraju kognitivna disfunkcija, psihijatrijski poremećaji i poremećaji ponašanja, nevoljni motorički pokreti, a kasnije i demencija [248,249].

Huntingtonova bolest je genetska bolest koja često uzrokuje simptome kao što su promjene oblika tijela, poremećaji kretanja i kognitivni pad. Zbog uticaja bolesti na mozak, problemi sa pamćenjem često su zabrinuti za pacijente i njihove porodice. Iako je ovo izazovno pitanje, proaktivno suočavanje i podrška mogu pomoći u ublažavanju simptoma i poboljšanju kvalitete života.

Prvo, važno je napomenuti da sama Huntingtonova bolest nije jedini izvor problema s pamćenjem. Kao i kod svake bolesti, postoji mnogo načina na koje se pacijenti mogu boriti protiv bolesti, kao što su kontrola prehrane, održavanje zdravog načina života i dovoljno odmora. Iako ove mjere ne mogu izliječiti bolest, one mogu smanjiti probleme s pamćenjem uzrokovane bolešću.

Drugo, podrška članova porodice, prijatelja, zajednice i medicinskih timova igra vitalnu ulogu u oporavku pamćenja Huntingtonovih pacijenata. Članovi porodice mogu pomoći pacijentima da upamte vrijeme i naprave dnevne aranžmane, a također bi trebali dati pacijentima dovoljno razumijevanja i ohrabrenja kako bi pacijenti osjetili da nisu sami. Medicinski tim može pružiti stručnu pomoć i usvojiti neke neuroprotektivne tretmane, uključujući lijekove, fizikalnu terapiju itd.

Konačno, pacijentov stav i psihološki kvalitet također imaju direktan utjecaj na oporavak pamćenja. Pacijenti treba da nauče da se aktivno nose sa bolešću. Iako može izgledati teško, pamćenje se može obnoviti kontinuiranim naporima i komunikacijom.

Ukratko, Huntingtonova bolest ima određeni utjecaj na pamćenje pacijenta, ali ne treba odustati od pomoći i liječenja. Uz društvo rodbine i prijatelja i podršku medicinskog tima, pacijenti mogu preokrenuti uticaj bolesti na pamćenje i povratiti svijetlu stranu života kroz aktivno suočavanje i razne načine. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje. Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer Cistanche ima antioksidativno, protuupalno i anti-age djelovanje, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, sposobnosti učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti pojavu kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite znati načine za poboljšanje funkcije mozga

HD selektivno uzrokuje neurodegeneraciju srednjih bodljikavih neurona (MSN) u striatumu, preciznije, u kaudatu i putamenu, sa dorzomedijalnim smjerom prema ventrolateralnom [250].

Kasnije u bolesti, parijetalni korteks je također u velikoj mjeri zahvaćen, dok je opisana i neurodegeneracija u drugim regijama mozga, odnosno malom mozgu, talamusu i bijeloj tvari [251].

Genetski uzrok HD je ponovljena mutacija ekspanzije trinukleotida citozina, adenina i guanina (CAG) u kodirajućoj regiji sveprisutno eksprimiranog HTT gena (sa 36 CAG ponavljanja kao patološki prag), koji kodira abnormalno dug N-terminal poliglutamin ( ) trakt [252].

Ekspanzija polyQ dovodi do mutantne HTT (mHTT) agregacije, što rezultira mitohondrijalnom i sinaptičkom disfunkcijom, izmijenjenim mitohondrijalnim Ca2+ rukovanjem, stresom endoplazmatskog retikuluma (ER), poremećenom transkripcijom gena i translacijom proteina, inhibicijom, inhibicijom i putevima čišćenja proteina gubitak neurona [253]. Nenormalno taloženje pogrešno savijenog mHTT u jezgru (formiranje inkluzijskih tijela) i perinuklearnim/citoplazmatskim subćelijskim regijama je još jedna HD karakteristika.

Ovi agregati uglavnom sadrže N-terminalne fragmente polyQ-proširenog HTT-a, kao što je prikazano u neuronskim jezgrama i distrofičnim neuritima kroz korteks i strijatum pacijenata sa HD [254,255].

Ove inkluzije su obogaćene ubikvitinom i ubikvitiniranim HTT, komponentama UPS-a i pratiocima kao što su proteini toplotnog šoka [254], što odražava generalizirani nedostatak u UPS-posredovanoj degradaciji mHTT.

Zaista, funkcija UPS-a je smanjena u različitim HD modelima, što se može objasniti sekvestracijom proteasoma mHTT agregatima [256].

3.3.1. Autofagija u HD

Dva navodna KFERQ-u slična CMA motiva su identificirana u HTT proteinu: jedan na aminokiselinama 99-103 (KDRVN), i jedan na aminokiselinama 248-252 (NEIKV). Nakon fosforilacije na Ser16, sam N-terminus (14-LKSFQ-18) se smatra KFERQ-ovim trećim motivom [257].

Dok se normalni HTT razgrađuje od strane UPS-a, polyQ-HTT je meta za CMA-razgradnju, budući da su pročišćeni intaktni lizozomi pokazali mHTT fragmente na LAMP2 ovisan način [257].

Međutim, degradacija mHTT zavisna od CMA je manje efikasna. Ovo se može objasniti kašnjenjem mHTT CMA posredovanom ekspanzijom polyQ kroz lizozomalnu membranu, što dovodi do akumulacije u citosolu.

Nadalje, LAMP2A i Hsc70 mogu snažno stupiti u interakciju s polyQ-HTT, što rezultira blokadom CMA putnog prometa [257]. Međutim, ekspresija LAMP2 mRNA je povećana u kaudatenukleusu HD pacijenata, što je u skladu sa povećanim nivoima LAMP2 proteina i pratećom indukcijom CMA u ćelijama HD pacijenata i modelima miša [258], što sugeriše pokušaj povećanja aktivnosti ovog sistema.

Zaista, polyQ-HTT pune dužine prvenstveno je usmjeren na makroautofagiju, dok su N-terminalni fragmenti HTT-a selektivno ciljani na CMA [37]. Zanimljivo, R6/2 HD miševi su pokazali smanjenu formaciju inkluzije i poboljšane HD fenotipove nakon što je N-terminalni mHTT fragment bio ciljan na CMA put.

Nadalje, klirens fosforiliranih N-terminalnih fragmenata polyQ-HTT zavisi od LAMP2A i Hsc70 proteina [259]. Fibroblasti HD pacijenata, strijatalne Hdhknock-in ćelije i pre-simptomatski HTT Q111 knock-in miševi pokazali su povećanu CMA aktivnost [258].

Ovo povećanje aktivnosti CMA nije održano kada su ostarjeli miševi postali simptomi. Štaviše, značajno smanjenje LAMP-2A bojenja je otkriveno kod starijih HTT Q111 knock-in miševa [258].

Budući da su LAMP-2Lokalizacija i aktivnost CMA regulirane sastavom lipida na lizozomskoj membrani, a izmijenjeni metabolizam lipida se javlja u HD [260], modifikacije u homeostazi lipida mogu doprinijeti disfunkciji HD u CMA. Dakle, kako bi se kompenzirao kvar makroautofagijski put, HD neuroni bi mogli regulirati CMA.

Međutim, lizosomi kompetentni za CMA su manje efikasni u degradaciji supstrata tokom vremena, dok polyQ-HTT ometa LAMP-2A i Hsc70 unos tereta i akumulaciju lipida. Kao pokušaj održavanja normalne proteostaze, budući da UPS posredovana degradacija proteina i CMA ne uspije, makroautofagija može biti pojačana u HD [261].

PolyQ-HTT cilja na autofagni klirens, što ukazuje na selektivnost makroautofagije prema patogenom HTT [262]. Međutim, putevi degradacije UPS-a i autofagije su značajno ugroženi u HD, što rezultira akumulacijom polyQ-HTT agregata, što na kraju dovodi do neuronske disfunkcije i smrti [263].

Nadalje, progresivni neuspjeh puteva degradacije i proteostaze dovode do nakupljanja oštećenih organela kao što su mitohondrije i ER. Zanimljivo je da osim što su agregati polyQ-HTT supstrat za degradaciju posredovanu autofagijom, HTT protein je dalje uključen u regulaciju puta autofagije [264], kao što je opisano u nastavku u ovom odjeljku.

Štaviše, HTT ima ulogu u aksonskom transportu autofagosoma, kao što sugeriraju studije snimanja živih stanica u striatalnim neuronima. Nakon gubitka HTT i ekspresije mHTT, uočen je smanjen transport autofagosoma i naknadna inhibicija degradacije supstrata [265].

Biopsije mozga HD pacijenata su pokazale značajne abnormalnosti u odjeljcima vezikularno-endocitnog puta, sa abnormalnom proliferacijom multivezikularnih tijela, endozoma i lizosoma, praćenih poremećajem Golgijevog aparata i dezorganizacijom ER [266].

Shodno tome, strijatalni neuroni u mozgu HD pacijenata obojenih za HTT pokazali su značajno povećanje endosomsko-lizosomskih organela i HTT-pozitivnih tubulovezikularnih struktura [255]. Normalni HTT djeluje kao protein skele za selektivnu autofagiju, budući da HTT može fizički komunicirati s p62 kako bi olakšao njegova povezanost sa LC3-II i ubikvitiniranim supstratima.

HTT se takođe može vezati za ULK1, oslobađajući ULK1 od negativne regulacije od strane mTOR-a [267]. Zaista, pokazalo se da ULK1 ima smanjenu aktivnost u HD ćelijskim i životinjskim modelima (Q175) [268,269].

Štaviše, HTT može doprinijeti mikrotubularnom transportu autofagosoma koji je neophodan za fuziju autofagozoma i lizosoma [265]. Zaista, različiti tipovi ćelija, kao što su primarni neuroni, strijatalne ćelijske linije, fibroblasti i hepatociti iz dva HD mišja modela i limfoblasti izvedeni od HD pacijenata, pokazali su povećan broj autofagnih vakuola bez povećane degradacije posredovane autofagijom [260].

Dodatno, dva modela HD miševa, R6/2 (koji eksprimira ekson 1 ljudskog HTT gena sa ~150 CAG ponavljanja) i YAC128 (transgeni kvasac umjetni kromosom (YAC) miševi koji eksprimiraju ljudski HTT gen pune dužine sa 128 CAG ponavljanja) miševi su pokazali specifično povećani nivoi markera autofagije p62 i LC3-II u striatumu u kasnijoj dobi (18 mjeseci) [270], što ukazuje na deficit(e) u degradaciji proteina posredovanoj autofagijom.

Suprotno tome, polyQ-HTT agregati mogu sekvestrirati mTOR, što dovodi do indukcije autofagije [271]. Jedno moguće objašnjenje za ovu kontradikciju je značajna promjena u prepoznavanju tereta makroautofagije u HD stanicama, što rezultira formiranjem 'praznog' autofagosoma [260].

Autofagosomi imaju smanjenu količinu citosolnog tereta unutar, vjerovatno zbog abnormalne interakcije p62-polyQ-HTT, što dovodi do smanjene stope degradacije proteina u HD uzorcima [260], što može rezultirati ozbiljnim štetnim efektima na ćelijsku homeostazu i posljedičnim gubitkom neurona.

Kompenzatorna aktivacija makroautofagije kao odgovor na polyQ-HTT agregate može biti važan pristup preživljavanju HD neurona. Organele se okreću makroautofagijom, što zahtijeva prepoznavanje ciljanih membrana od strane mašinerije autofagije.

Budući da polyQ-HTT može stupiti u interakciju s različitim membranama organela [264,271], polyQ-HTT može ometati prepoznavanje organela pomoću autofagnih vakuola. U skladu sa ovom hipotezom, HD ćelije pokazuju nakupljanje defektnih mitohondrija, što sugeriše da kompromitovani mitohondriji nisu efikasno prepoznati ili označeni do autofagije.

Nadalje, poliubikvitinacija je još jedan način da se proteinski agregati razgrađuju makroautofagijom, a polyQ-HTT se može vezati za poliubikvitinirane proteinske agregate, što može ograničiti njihovo prepoznavanje od strane sistema autofagije [262].

Nekoliko studija je otkrilo da HTT stupa u interakciju s proteinima povezanim s autofagijom indirektno utječući na put autofagije. Čišćenje poliubikvitiniranih inkluzija je posredovano selektivnim receptorom autofagije, p62, koji može postojati u poliubikvitiniranim mHTT agregatima [272].

Školjka od p62 i LC3 proteina može okružiti mHTTaggregate kako bi promovirala regrutaciju u autofagozome, dok srušenje p62 dovodi do povećane ćelijske smrti u prisustvu mHTT [273]. Nivoi ekspresije p62 su smanjeni u HD R6/1 mišjem modelu mozga, kao rezultat smanjene sinteze proteina, u ranoj fazi patologije.

Međutim, u kasnim fazama, p62 se akumulira u strijatumandnom hipokampusu [274]. STHdhQ111/Q111 striatalne ćelije, izvedene iz HD knock-in miševa, takođe su pokazale povećane nivoe p62, kao odgovor na proteotoksični stres [275]. Dakle, p62 može da veže mHTT agregate i progresivno se akumulira u HD miševima i jezgri ćelija pacijenta, doprinoseći nastanku HD simptoma.

Ranije su Kurosawa i kolege otkrili da je smanjenje p62 u tri HD miša modela (R6/2, HD190QG i HD120QG miševi) poboljšalo HD fenotipove i očekivani životni vijek, pokazujući smanjene nuklearne inkluzije i povećane citoplazmatske inkluzije mHTT [27].

Selektivni autofagijski receptor NBR1, koji sekvestrira proteinske agregate, dijeli sličnu funkciju i strukturu kao p62 i pokazalo se da djeluje s p62 [277]. Kao što je ranije objašnjeno, mHTT formira nuklearne inkluzije sa p62, što dovodi do neurotoksičnosti.

Za razliku od onoga što se događa s p62, NBR1 se ne akumulira unutar neuronskih jezgara ili u kasnoj fazi HD kod miševa ili pacijenata [274], što sugerira da NBR1 može preuzeti nuklearnu akumulaciju p62 kako bi održao neku osnovnu stopu selektivne makroautofagije.

FYVE protein (ALFY) povezan sa autofagijom adaptornog proteina djeluje kao skela za agregate, p62 i autofagozom i ima centralnu ulogu u autofagnoj degradaciji mHTT agregata [278].

Shodno tome, ekspresija ALFY mRNA je smanjena u kaudatnom jezgru HD pacijenata [279]. Autofagijski adapter OPTN također može djelovati kao receptor za autofagiju, koji prepoznaje i promovira autofagijski klirens proteinskih agregata [280]. OPTN omogućava klirens intranuklearne mHTT inkluzije putem selektivne autofagije [281].

Intrigantno, OPTN pokazuje obrazac ekspresije specifičan za ćeliju u striatumu, koji je povezan sa obrascem gubitka neurona u ovoj HD regiji mozga [282]. Štaviše, prekomjerna ekspresija OPTN-a smanjila je agregaciju mHTT preko povećane selektivne autofagije [283]. Toll-interacting protein (Tollip) je još jedan selektivni protein cargo receptora autofagije sa funkcijom klirensa proteinskog agregata [284].

Studija koja koristi stabilnu ćelijsku liniju Neuro2a koja eksprimira mHTT (HD60Q i HD150Q) pokazala je da se Tollip povezuje s mHTT izvedenim N-terminalnim peptidima, stimulirajući njihovu agregaciju i povećavajući njihov klirens putem autofagije, štiteći stanice od proteotoksičnosti [285].

Dodatno, strijatum i korteks HD R6/2 miševa pokazali su Tollip protein u nuklearnim inkluzijama [286]. Kako je procijenjeno, iscrpljivanje Tollip-a dovelo je do smrti ćelije, dok je prekomjerna ekspresija Tollip-a povećala klirens agregata [284].

Stoga, djelujući kao posrednik selektivne autofagije povezane sa HD, Tollip bi mogao biti dobar kandidat za HD terapijsku strategiju. Beclin 1 je glavni regulator autofagije, čiji se nivoi smanjuju sa starenjem.

Beclin 1 se može regrutovati u mHTT agregate, smanjujući njegovu aktivnost i dalje doprinoseći disfunkciji autofagije u HD [287]. Studija Aškenazija i kolega, koristeći HD-N171-82Q miševe (koji eksprimiraju prvu 171 aminokiselinu humanog HTT) i primarne fibroblaste HD pacijenata, pokazala je da mHTT nadmašuje ataksin 3 u vezivanju Beclin1, izbjegavajući njegovu aktivaciju [288 ].

Ovo je strijatalno-specifičan protein i Beclin 1 aktivator koji regrutuje Beclin 1 dalje od Bcl-2, sprječavajući njegovo inhibitorno djelovanje. Međutim, mHTT može inhibirati Rhes interakciju s Beclin 1, smanjujući njegovu ulogu u promoviranju autofagije [289].

Suprotno tome, prekomjerna ekspresija Beclina 1 povećava klirens agregata mHTT i smanjuje oštećenje neurona [287]. Ekspresija Beclin-1 u ljudskom mozgu postepeno se smanjuje sa godinama [287], kao i smanjeni promet lizosomskog proteina LAMP2 [8]. Zanimljivo je da fibroblasti pacijenata sa HD prate isti obrazac [288].

Međutim, izgleda da se Beclin{0}}akumulira u poliQ-HTT inkluzije kod R6/2 HD transgenih miševa i mozgova HD pacijenata [287], pokazujući oštećenje specifično za regiju. Embrionalni fibroblasti iz Q111-Htt knock- kod HD miševa je pokazao povećan broj lipidnih kapljica i značajno smanjeno povezivanje lipidnih kapljica sa HDautofagosomima [260], što može doprinijeti smanjenom unutarćelijskom skladištenju lipida uočeno u HD.

PolyQ-HTT agregati su također sekvestrirali mTOR, što je uočeno u COS-7 ćelijama koje eksprimiraju mutant (Q74) huntingtin ekson 1, moždanom tkivu miševa koji eksprimira mHTT (Q82) i moždanom tkivu iz kaudata i putamena HD pacijenta [271].

Dodatno, aktivnost ULK1 je također smanjena u mozgu zQ175 HD miševa, budući da su ULK1 supstrati kao što su Beclin-1 i ATG14 manje fosforilirani, zajedno sa preraspodjelom ULK1 do nerastvorljive frakcije gdje je pronađen agregirani mHTT [269]. Štaviše, Metzger i saradnici su pokazali da je polimorfizam V471A u ATG7 povezan s ranijim oblikom HD [290].

Kao što je ranije opisano u ovoj recenziji, TFEB je glavni regulatorni faktor transkripcije puta autofagija-lizozom (lizosomska biogeneza i autofagija), za koji se pokazalo da je pojačano reguliran peroksizomskim proliferatorom aktiviranim receptor-gama koaktivatorom (PGC)-1alfa [ 291], član koaktivatora transkripcije koji igra centralnu ulogu u regulaciji metabolizma ćelijske energije, mitohondrijalne biogeneze i adaptivne termogeneze. N171-82Q HD transgeni miševi su pokazali abnormalnu ekspresiju i aktivnost TFEB, što sugerira da je TFEB signalizacija poremećena u HD [291].

Shodno tome, TFEB može promovirati klirens poliQ-HTT [291], što naglašava TFEB kao moguću terapijsku metu za HD ili druge bolesti sa akumulacijom proteinskih agregata.

Stoga je potrebno dalje razumjeti disfunkciju autofagije u HD, budući da sprječavanje akumulacije mHTT i/ili poboljšanje neuronske proteostaze može predstavljati relevantne terapijske mogućnosti u HD.

3.3.2. Mitofagija u HD

Prethodne studije su izvijestile o ultrastrukturnim defektima u mitohondrijama izoliranim iz postmortem HD kortikalnog tkiva i kompromitovanoj oksidativnoj funkciji i sintezi ATP-a u presimptomatskim nosiocima HD [292], sugerirajući da je mitohondrijska disfunkcija rano relevantan patogeni mehanizam.

HD mutantne ćelije i striatalni i kortikalni neuroni izolovani od YAC128 transgenih miševa pokazali su izmijenjenu mitohondrijsku bioenergetiku, uključujući disfunkciju piruvat dehidrogenaze (PDH) [293], kao i deregulaciju ∆ψm [294], povećanu proizvodnju mitohondrijalnog ROS-a [29{295] 4}} unos u izolovane mitohondrije od presimptomatskih R6/2 i YAC128 moždanih miševa [296].

Dalje smo pokazali slične mitohondrijalne rezultate u HD humanim limfoblastima [297]. Duboke promjene u ∆ψpovezane s apoptotičkim događajima i smanjenim nivoima ATP-a također su uočene kod simptomatskih HD kibrida (ex-vivo periferni model dobiven fuzijom HD ljudskih trombocita s rho0 ćelijama osiromašenim mtDNA) i kod HD humanih B -limfociti [298–300].

Shodno tome, u poređenju sa WT ćelijama, strijatalne STHdhQ111/Q111 ćelije su pokazale značajno smanjenje ∆ψm nakon povećanja koncentracije Ca2+ [301]; u slučaju primarnih strijatalnih neurona izvedenih od YAC128 miševa, smanjeno ∆ψm i smanjeno rukovanje mitohondrijskim Ca2+ se dogodilo zbog citosolnog Ca2+ preopterećenja nakon selektivne aktivacije N-metilD-aspartat (NMDA) receptora [302 ].

Nadalje, abnormalna mitohondrijska morfologija i trgovina uočeni su u uzorcima mozga postmortemnih HD pacijenata i HD humanim limfoblastima [303]. Ranije smo pokazali da mitohondrijalni trombociti pacijenata sa HD pokazuju smanjenu aktivnost citrat sintaze kod presimptomatskih i Cx-I kod presimptomatskih i simptomatskih HD nosilaca [304].

Ovim, izolovane mitohondrije mozga iz kaudatnog jezgra HD pacijenata [305] i iz različitih HD ćelija (ćelije humanog neuroblastoma; STHdhQ111/Q111 striatalne ćelije), životinjski modeli (Hdh(CAG)150 knock-in miš) pokazali su HTT fragmente u bliskom kontaktu sa mitohondrijama [304,306], što ukazuje na direktan efekat mHTT na funkciju mitohondrija.

Zaista, mHTT može uzrokovati direktne efekte fizičkom interakcijom sa organelom i povezanim proteinima i daljnjim indirektnim efektima na mitohondrije i energetski metabolizam putem deregulacije transkripcije (npr. ometanjem transkripcione aktivnosti PGC-1alfa).

Dakle, abnormalni potencijal mitohondrijske membrane (∆ψm), oksidativni stres, poremećena oksidativna fosforilacija (OXPHOS) i gubitak dinamike mitohondrija, praćen modifikacijama morfologije mitohondrija i/ili smanjenom biogenezom, favorizuju akumulaciju u HDdmitohondrijama [307]. eliminacija disfunkcionalnih mitohondrija uočena u HD sugerira oštećenje mitofagije. Vidjelo se da su nivoi bazalne mitofagije smanjeni kod DG ofHD miševa ukrštenih s mišjom linijom mito-Keima [308].

Štaviše, nedavna studija je pokazala da je mitofagija pogođena u STHdhQ111/Q111 strijatalnim ćelijama [309]. Ovi autori su pokazali da mHTT utiče na pokretanje procesa mitofagije, kao i na regrutovanje mitofagijskih receptora i njegovu interakciju sa LC3-II tokom mitofagije [309].

Kao što je ranije objašnjeno, PINK1-mitofagija posredovana Parkinom počinje stabilizacijom PINK1 na OMM oštećenih mitohondrija kako bi se regrutovao Parkin. U kaudatnom jezgru kod pacijenata sa HD, ekspresija PINK1 mRNA značajno je smanjena [310].

Povećana fragmentacija mitohondrija [311] i neefikasna inkorporacija mitohondrija u autofagozome [265] su karakteristike HD; stoga, smanjen PINK1 može pogoršati disfunkcionalno regrutovanje autofagosoma u HD ćelijama. Shodno tome, PINK1 prekomjerna ekspresija u HD mušicama i STHdhQ111/Q111 ćelije su se pokazale kao zaštitne u ovim modelima [312].

Štaviše, juvenilni HD fibroblasti su pokazali povećane nivoe Parkina [313]. Iako postoji određeni nedostatak informacija o promjenama u PINK1/Parkin-ovisnoj mitofagiji u HD, njena aktivacija može predstavljati zanimljiv terapijski pristup.

Štaviše, mHTT može stupiti u interakciju sa Drp1, što rezultira povećanom aktivnošću Drp1 GTPaze i posljedično povećanom fisijom mitohondrija, uzrokujući smanjenu mitohondrijalnu funkciju [303]. Nedavno su Aladinandovi saradnici pokazali da fibroblasti kože juvenilnih HD pacijenata imaju značajno niže nivoe mitohondrijalnih fuzijskih i fisionih proteina i smanjeno grananje u njimatohondrijalnoj mreži.

Nadalje, juvenilni HD fibroblasti su otkrili veću proteazomsku aktivnost, koja je povezana s povišenom ekspresijom gena i proteina Parkina, kao i povećanom proteazomalnom degradacijom mitohondrijalnog fuzijskog proteina Mfn1 u oboljelim stanicama [313].

Ovi podaci sugeriraju da je ekspanzija mHTT povezana s povećanom proteazomalaaktivnošću i bržim prometom specifičnih supstrata ubikvitin-proteasomskog sistema radi zaštite stanica, što bi moglo doprinijeti izmijenjenoj mitohondrijalnoj dinamici u ranim fazama bolesti.

For more information:1950477648nn@gmail.com