CNS Redox homeostaza i disfunkcija kod neurodegenerativnih bolesti, dio 2

3.3. Amiotrofična lateralna skleroza

Uloga ER stresa i UPR-a u ALS-u se široko proučava korištenjem različitih modela bolesti, kao što su ALS iPSC linije i životinjski modeli, kao i postmortem ALS uzorci [54]. Zanimljivo je da su nedavne studije pokazale da akumulacija pogrešno savijenog proteina povećava nivoe PDI, promovišući kaskadu ćelijske smrti [72,73].

Proteini su važna komponenta našeg tijela. On nije samo važna komponenta našeg mišićnog tkiva i organa, već i jedan od nutrijenata neophodnih za naše moždane aktivnosti. Istraživanja posljednjih godina pokazala su da proteini također igraju važnu ulogu u našem pamćenju. U nastavku slijedi odnos između proteina i pamćenja.

Prvo, protein može potaknuti razvoj neurona, čime se poboljšava pamćenje. Neuroni su osnovne jedinice u mozgu, odgovorne za prijenos informacija i kontrolu raznih aktivnosti. Ako se broj neurona poveća ili je veza između neurona bliža, pamćenje ljudi će biti bolje. Proteini mogu ubrzati rast i diferencijaciju neurona, čime pospješuju razvoj mozga i poboljšavaju naše pamćenje.

Drugo, proteini mogu povećati sadržaj neurotransmitera u mozgu i poboljšati sposobnost razmišljanja ljudi. Neurotransmiteri su kemikalije koje se koriste za prijenos informacija u mozgu, što direktno utječe na naše razmišljanje, učenje i pamćenje. Proteini mogu potaknuti sintezu i oslobađanje neurotransmitera, tako da je sadržaj neurotransmitera u mozgu dovoljniji, ubrzati brzinu prijenosa informacija i poboljšati našu sposobnost razmišljanja.

Konačno, proteini također mogu poboljšati raspoloženje ljudi i unaprijediti njihovo pamćenje. Raspoloženje je važan faktor koji utiče na pamćenje. Ako je raspoloženje loše, to će uticati na pamćenje ljudi. Proteini mogu promovirati sintezu tirozina u tijelu, čime se poboljšava raspoloženje ljudi, povećava entuzijazam i emocionalna stabilnost, te poboljšava naše pamćenje.

Stoga možemo vidjeti da protein igra važnu ulogu u promicanju razvoja mozga, povećanju sadržaja neurotransmitera i poboljšanju raspoloženja, čime se promovira naše pamćenje. Preporučuje se da pazite na unos proteina u svakodnevnoj prehrani i birate visokokvalitetnu proteinsku hranu, poput piletine, ribe, mliječnih proizvoda itd., kako biste zadovoljili potrebe organizma i poboljšali svoje pamćenje. Istovremeno, zdrav način života i dobro raspoloženje mogu imati pozitivan utjecaj na pamćenje, omogućavajući nam da živimo zdraviji i sretniji život. Vidi se da moramo poboljšati svoje pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje, jer Cistanche može regulisati i ravnotežu neurotransmitera, kao što je povećanje nivoa acetilholina i faktora rasta, koji su veoma važni za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche također može poboljšati protok krvi i promovirati isporuku kisika, što može osigurati da mozak dobije dovoljnu ishranu i energiju, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite Znaj da poboljšate kognitivne funkcije

U skladu s ovim nalazima, naša laboratorija je pokazala da UPR može dovesti do aktivacije PDI-zavisne NADPHoksidaze (NOX) i tako doprinijeti neurotoksičnosti kod ALS-a [74]. Osim toga, pokazalo se da nedostatak XBP1 (X-box-binding protein-1), ključnog faktora UPR transkripcije koji reguliše gene uključene u savijanje proteina i kontrolu kvaliteta, povećava preživljavanje kod ALS mišjeg modela [75] pokazujući dvostruku ulogu UPR-a u neurodegeneraciji.

3.4. Huntingtonova bolest

Eksperimentalni dokazi sugeriraju da citosolni mhtt proteinski fragmenti oštećuju degradaciju proteina povezanu s ERAD (ERAD) tako što hvataju ERAD proteine ​​[76]. Posljedično, pogrešno savijeni proteini se akumuliraju u ER i uzrokuju ER stres.

Kako bi uravnotežio ovu akumulaciju, UPR aktivira put degradacije proteasoma i pojačava regulaciju transkripcije pratioca [77]. Nedavne studije su također sugerirale međusobnu povezanost između ER stresa i aktivacije UPR-a, što dovodi do upalnih procesa [55]. Posebno aktivirana mikroglija i izlučeni inflamatorni citokini mogu dovesti do oštećenja aksona i time doprinijeti smrti neuronskih stanica u HD [78,79].

Sve u svemu, održavanje homeostaze proteina je ključno za prevenciju toksičnosti povezane s mhtt, a modulacija UPR puta specifičnim inhibitorima ili aktivatorima mogla bi biti najefikasniji terapijski pristup u budućnosti.

4. Redox neravnoteža i pogrešno savijanje proteina u neurodegeneraciji

Ogroman dio prevedenih proteina prolazi kroz ER za tercijarne modifikacije i osigurava ispravno savijanje. Ćelije imaju autoregulatorni mehanizam koji detektuje i ispravlja pogrešno savijene ili nesavijene proteine ​​koji se šalju u ER [80].

Unutar ER, enzimi i chaperon proteini mogu pomoći proteinima uvezenim ER da se pravilno savijaju cijepanjem nepovoljnih intramolekularnih veza ili pomažući u formiranju novih [80,81]. Ove modifikacije značajno ubrzavaju proces savijanja, u kojem se proteini savijaju u svoje prirodne konformacije.

ER također ima mehanizam za otkrivanje porasta udjela pogrešno savijenih proteina u ER, a kada se takvo povećanje otkrije, nizvodni signalni put poznat kao UPR se pokreće kako bi se kompenzirala potreba za više proteina kontrole kvalitete kao što su chaperoni [82 ]. Ukupna uloga UPR-a je osloboditi ćeliju od ER stresa i ponovo uspostaviti homeostazu.

U UPR-u se aktiviraju tri glavna puta, definirana različitim klasama transmembranskih ER-rezidentnih signalnih proteina. Ova tri puta su posredovana aktivirajućim faktorom transkripcije 6 (ATF6), enzimom 1 koji zahtijeva inozitol (IRE1) i dvolančanom RNA-aktiviranom protein kinazom (PKR) sličnom ER kinazom (PERK) [53].

Transmembranski proteini koji aktiviraju UPR uvelike su proučavani u osnovnoj ćelijskoj biologiji i ER funkciji, i istaknuti su u spektru ND-a povezanih sa pogrešno savijanjem proteina. Nivo proteina unutar ćelija određen je ne samo sintezom već i stopama razgradnje, eliminirajući posljedice pogrešna sinteza proteina.

Postoje dva glavna puta razgradnje - ubikvitin-proteasomski put (UPP) i lizozomalna proteoliza. U UPP-u, proteini za razgradnju su označeni vezivanjem ubikvitina za amino grupu bočnog lanca lizinskog ostatka [83]. Nakon što se poliubikvitinirani proteini razgrađuju u proteosomima, ubikvitin se može osloboditi i ponovo koristiti za drugi ciklus.

Čišćenje pogrešno savijenih proteina u ND prvenstveno vrši UPP [84]. Drugi glavni put razgradnje proteina uključuje degradaciju u lizozomima.

Proteini koji se razgrađuju ovim putem su dugovječni citoplazmatski, ali upotrebljivi proteini. U fiziološkim uvjetima, sva tri UPR senzora negativno su regulirana ER šaperonom glukozom reguliranim proteinom 78/vezujućim imunoglobulinskim proteinom (GRP78/BiP), koji potiskuje njihovu aktivnost vezivanje za njihove luminalne krajeve [85]. Kada ćelije podležu konstantnom ER stresu, BiP se odvaja od UPR senzora izazivajući njihovu aktivaciju i na taj način promovišući ponovno namotavanje proteina i degradaciju pogrešno savijenih/nesavijenih proteina.

Međutim, pod kroničnim ER stresom, UPR senzori pomjeraju svoju signalizaciju prema indukciji ćelijske smrti apoptozom [81]. Sva tri ER transmembranska proteina imaju važnu kontrolnu ulogu u ćelijskoj sudbini, gdje mogu ili pomoći ćeliji da preživi u uvjetima koji proizvode ER stres ili pokreću apoptotske puteve kada stanice osjete da je pritisak za ekstenzivni UPR previsok [86,87 ].

Dok su tri ER proteina možda najvažniji molekuli nakon ER stresa, ćelije također imaju još jedan mehanizam da osete ER stresno stanje. Ovi drugi mehanizmi su objedinjeni u nekanonskom ER stresnom odgovoru, uključujući ERAD, autofagiju povezanu sa ER i integrisani odgovor na stres (ISR), respektivno, za koje se smatra da igraju važnu ulogu u ND [88].

U ER, redoks ravnoteža je povezana sa savijanjem proteina kao i ćelijskom homeostazom kalcijuma. Akutne promjene i produžene promjene u redoks ravnoteži mogu narušiti sposobnost ćelije da rukuje pogrešno savijenim proteinom. Redox neravnoteža i pogrešno savijanje proteina mogu poboljšati jedno drugo i sinergijski rezultirati kroničnom neurodegeneracijom uzrokovanom ER stresom [89].

Oksidacija se koristi u ER kako bi pomogla u formiranju disulfidne veze na način oksidativnog savijanja proteina. Disulfidne strukture u molekulu se kontinuirano preuređuju pomoću proteina šaperona kao što je PDI sve dok disulfidi u preklopnom proteinu ne dobiju nativnu konformaciju [90]. Oksidacija PDI je povezana sa redukcijom Ero1 (Slika 1b).

PDI može djelovati i kao izomeraza za disulfidne mostove koji su već prisutni u preklopnim proteinima, mijenjajući njihovu konformaciju. Redox stanje CGHC motiva PDI molekula određuje da li PDI djeluje kao oksidaza ili kao izomeraza [74,91]. Nivoi glutationa (GSH) ukazuju na oksidativnu ravnotežu ER ili citosola, a niski nivoi citosolnog GSH su demonstrirani u modelima ljudskih ND.

The GSH and its oxidized form glutathione disulfide (GSSG) are present in the ER from 1:1 to 1:3 ratio (GSH/GSSG) compared to the >Omjer 50:1 prisutan u citosolu, zbog visoko oksidativnog okruženja ER [92,93]. Pogrešno savijanje proteina, ER stres i redoks stanje koje dovodi do neurodegeneracije su uobičajeni problemi u nizu ND, uključujući AD, PD, ALS i HD [94–96]. Kako su pregledali Hetz i Saxena (2017), možda je najzastupljenija bolest koja uključuje redoks neravnotežu i agregaciju proteina ALS [96].

4.1. Alchajmerova bolest

Oksidativni stres i redoks neravnoteža, kao što pokazuju povećani nivoi krajnjeg proizvoda peroksidacije lipida 4-hidroksi-2-nonenal (4-HNE), su rani događaji u patogenezi AD [97,98] koji prethode formiranje amiloidnog plaka [99]. Shodno tome, 4-HNE je umiješan u promicanje formiranja toksičnijih A protofibrila [99]. Još jedan dokaz o ulozi oksidativnog stresa i pogrešnog savijanja proteina u AD je nalaz da 4-HNE ili Fe2+ može pojačati aktivnost -sekretaze i na taj način povećati proizvodnju patološkog A 42 [100].

Ovo se može povezati sa činjenicom da A 40/42 može direktno povećati proizvodnju H2O2 metalnim transduktorima Fe3+ ili Cu2+, stvarajući pozitivnu povratnu petlju u prisustvu metalnih jona [101]. Primećeno je da su metali kao što su Zn, Fe i Cu obogaćeni amiloidnim plakovima pacijenata sa AD i njihov značaj je pregledan na drugom mestu [102]. Interakcija s metalima nije jedini način na koji se pokazalo da A izaziva oksidativni stres, jer rastvorljivi oligomeri A i amiloid-beta prekursorski protein (APP) mogu inhibirati proizvodnju GSH blokiranjem uzimanja cisteina preko EAAT3 receptora [103,104].

S druge strane, stvaranje 4-HNE može izazvati antioksidativni odgovor kroz aktivaciju Nrf2/Keap1 puta [105]. Pokazalo se da je ovaj put posebno stimuliran suplementacijom dokozaheksaenske kiseline (DHA) [106]. U skladu s tim, nekoliko nedavnih studija ukazuje na to da su fosfolipidi koji sadrže dugolančane polinezasićene masne kiseline pogođeni u AD, gdje je osiromašenje DHA najizraženije [107–109].

Paralelno, studije o doprinosu ER stresa na AD su pokazale imunobojenje protiv UPR markera kao što su pERK, elF2 i IRE1 u hipokampusu. Svi ovi markeri bili su u korelaciji sa intracelularnom Tau hiperfosforilacijom u hipokampalarei, iako iznenađujuće ne sa amiloidnim fibrilima [110,111].

4.2. Parkinsonova bolest

U PD-u, unutarćelijski fragmentirani odjeljci koji se nazivaju Lewyjeva tijela su uobičajeni nalaz i vjerovatno vodeći uzrok PD, demencije Lewyjevih tijela i višestruke sistematrofije. Unutar Lewyjevih tijela, najzastupljeniji protein je agregiran -Syn, koji se može naći u heterozigotnom skupu fibrila različite veličine, međuvrsta i prirodnih monomera. -Syn je mali (14,5 kDa) protein sa fluktuirajućim C-terminalom i lipidnom membranom u interakciji srednjeg dijela i N-terminala. U testu asocijacije proteina titracije, pokazalo se da PDI veže monomerni -Syn nakon 48 h inkubacije i sa niskim konstantama disocijacije sa ranijim vremenskim tačkama [112]. U istoj studiji je takođe pokazano da PDI inhibira fibrilizaciju -Syn monomera. Dalja istraživanja su pokazala da N-terminalni ostaci V3-S9 i L38-V40, i ostaci na C-terminusu 123–127 i 135–137 monomera divljeg tipa -Syn interaguju sa PDI [113]. Također su potvrdili inhibiranje fibrilizacije od strane PDI. Kasnije je također pokazano da PDI može razbiti nastajuće sinfibrile, ali ne i zrele fibrile [114]. Redox ravnoteža u ER utiče na stanje S-nitrozilacije PDI [115]. Zanimljivi rezultati su ukazali na važnost s-nitrozilacije PDI (SNO-PDI) za agregaciju -Syn i formiranje Lewyjevih tijela.

U PC12ćelijskoj liniji, tretman sa jakim antioksidansom elaginskom kiselinom spriječio je SNO-PDI i tako spriječio agregaciju -Syn, synphilin-1 i -Syn-synphilin-1 kompozita, također okarakteriziranih kao neuriti slični Lewyju [116]. Slični rezultati su potvrdili važnost SNO-PDI za agregaciju -Syn [117]. Istraživanje koje se vrti oko regulacije savijanja proteina, PDI i ND je živo i naglašava važnost oksidativnog statusa za takve molekule pratioca koji imaju dvostruku aktivnost. Iako se aktivnost PDI smatra korisnom jer štiti od nakupljanja proteina pogrešnog savijanja, višak aktivnosti PDI također može biti štetan.

PDI protein povezan s redoks stanjem, Ero1a, može uzeti elektron iz kisika, što rezultira stvaranjem H2O2, važnog proizvođača oksidacije u ER. Ero1a može donirati elektron zajedno sa PDI-om, što rezultira u redukovanom obliku PDI-a. S druge strane, Ero1a može primiti elektron iz PDI i formoksigena [118]. Naša studija je pokazala da inhibiranje PDI ili njegov redoks regulator Ero1 pokazuje neuroprotektivna svojstva u ćelijskoj kulturi i C. elegans MPP{8}}indukovane modele toksičnosti [72]. Inhibicija PDI ili Ero1 bacitracinom, odnosno EN460, spriječila je MPP+-indukovanu toksičnost i -Syn akumulaciju u lumenu ER. Štaviše, uzrokovao je čišćenje agregiranog -Syn autofagijom. Slično, tretman iPSC izvedenih paminergičkih neurona koji nose varijantu rizika GBA-N370S PD sa tasquinimodom, anallosterskim inhibitorom HDAC4 ili kantaridina, inhibitorom proteinske fosfataze-2, smanjio je oslobađanje -Syn, promovirao autofagiju i [popravio ER stres ].

Kao i kod AD, prisustvo metala je povezano sa pogrešnim savijanjem proteina i redoksbalansom i kod PD. Mehanizam kojim -Syn oligomeri indukuju generisanje ROS povezan je sa redoks metalnim jonima i može biti potisnut helacijom slobodnog gvožđa ili bakra [120]. Osim toga, poznato je da metali također induciraju -Syn agregaciju [121].

Ostaju pitanja da li interakcija -Syn s metalima uzrokuje fibrilizaciju, a zatim proizvodi oksidativni stres ili da li -Syn zajedno s kelatorima metala prvo proizvodi oksidativni stres koji potiče fibrilizaciju jer postoji mogućnost da je -Syn fibrilizacija zaštitni mehanizam za toksične topive oligomerne oblike -Syn. Poznato je da svi oblici -Syn fibrila stupaju u interakciju s više različitih lipidnih formacija i unutarćelijskih molekula. U obimu nalaza oksidativnog stresa gdje je pokazano da -Syn stupa u interakciju sa SOD1 i potiče njegovu oligomerizaciju, on dalje povezuje -Syn s oksidativnom neravnotežom prisutnom u PD i kod ALS-a [122].

4.3. Amiotrofična lateralna skleroza

U studijama ALS-a, pokazano je da mutirani SOD1 povećava ekspresiju PDI u ER i smanjuje ERAD put, što ukazuje na stres ER izazvan pogrešnom savijanjem proteina [123]. Dodatno, pojačana regulacija PDI može usporiti agregaciju SOD1 i disfunkcije PDI, čime utiče na napredovanje bolesti. Insporadični i porodični slučajevi ALS-a, PDI imunobojenje korelira sa zahvaćenim neuronima [124]. Štaviše, dokazana je aktivacija UPR-a i kod sporadičnih i kod porodičnih oblika ALS-a [123,125]. Stoga nije iznenađujuće da su klinička ispitivanja spoja koji inhibira defosforilaciju eIF2 za liječenje ALS-a u toku [126,127]. elF2 je važan faktor inicijacije translacije i regulator integriranog odgovora na stres.

4.4. Huntingtonova bolest

Dok oksidativni stres ne dovodi nužno do pogrešnog savijanja proteina ili drugih patoloških inzulta u HD, budući da je bolest uzrokovana genetikom, patološki protein huntingtin je uključen u neravnotežu oksidativne regulacije i redoks signalizacije. Dok je tačan mehanizam još uvijek neuhvatljiv, poremećaj antioksidativnog odbrambenog mehanizma je povezan s HD patofiziologijom [128]. Kod miševa, tretman antioksidansom MitoQ ciljanim na mitohondrije smanjio je markere oksidativnog oštećenja mišića i značajno poboljšao finu motoričku kontrolu kod R6/2 miševa podržavajući hipoteze da abnormalna redoks signalizacija u mišićima doprinosi izmijenjenoj proteostazi i motornom oštećenju u HD [129].

5. Feroptoza

Feroptoza je relativno nedavno otkriven mehanizam ćelijske smrti ovisan o gvožđu, a karakteriše ga fosfolipidna peroksidacija (Slika 1c). To je regulirani, neapoptotični, intraćelijski put ćelijske smrti [130,131]. Feroptoza zavisi od prisustva intracelularnog slobodnog gvožđa (Fe2+) i GSH-zavisne aktivnosti aktivnosti fosfolipid hidroperoksid glutation peroksidaze 4 (GPX4), koja svojom smanjenom aktivnošću izaziva akumulaciju lipidnih peroksida i pokretanje feroptotske ćelijske smrti (Slika 1c).

Intracelularna morfološka obilježja feroptoze uključuju skupljanje mitohondrija, povećanu gustoću mitohondrijske membrane ili rupturu vanjske membrane, kao i smanjen broj mitohondrijalnih krista. Dodatno, to je dopunjeno rupturom plazma membrane, zaokruživanjem ćelije zbog bubrenja citoplazme i gubitkom volumena ćelije [132]. U fiziološkim uslovima, gvožđe preuzimaju mitohondrije i vezuju ga hemein u FeS klastere ili feritin, protein koji pohranjuje gvožđe unutar ćelije. [133].

Ipak, katabolizam hema također obezbjeđuje slobodno gvožđe (fero, Fe2+) za Fentonovu reakciju. Pretpostavlja se da slobodno i slabo vezano intracelularno gvožđe koje igra centralnu ulogu u feroptozi ulazi u hemijske reakcije Fentona, u kojima se H2O2 razlaže na štetne hidroksilne radikale. Fentonova hemija je samopropagirajuća lančana reakcija sastavljena od Haber-Weissove reakcije i same Fentonove reakcije. U Fentonovoj reakciji, Fe2+ u reakciji sa H2O2 daje feri željezo (Fe3+) i hidroksilni radikal (HO•). Zatim, hidroksilni radikal reaguje sa H2O2 i proizvodi superoksid (O2-). U sljedećoj Haber-Weiss reakciji, superoksid reaguje sa H2O2 da bi proizveo HO• i hidroksil anjon (-OH).

Ovo je katalizirano redukcijom Fe3+ u Fe2+, koji zauzvrat ulazi u Fentonovu reakciju. Proizvedeni HO• su jaki inicijatori lipidne peroksidacije [134–136]. Ove reakcije se mogu ugasiti ako se formira dovoljno radikala tako da mogu reagirati jedni s drugima formiranjem veze i eliminacijom radikala. Drugi način da se zaustavi lančana reakcija je putem antioksidativnih molekula [130,137]. Gore navedeni mehanizmi imaju veliku važnost za ND kao što su AD i PD, gdje su akumulacija željeza i oksidativni stres povezani s degenerativnom patologijom [138].

Osim doprinosa Fentonove hemije peroksidaciji lipida, ROS/reaktivne vrste dušika (RNS) ometaju proteine ​​koji regulišu homeostazu gvožđa kroz skladištenje/oslobađanje gvožđa, čime se povećava opterećenje Fe2+. Fe2+ dalje ometa generisanje endogenog GSH [134,135], dakle aktivnost GPX4. Potonji igra centralnu ulogu u zaštiti membranskih lipida od peroksidacije i najizrazitija je GPX izoforma u mozgu [109,139]. Alternativnim spajanjem nastaju citoplazmatski, nuklearni i mitohondrijski izoenzimi GPX4 [139,140]. DHA igra važnu ulogu u regulaciji transkripcije GPX4 i pokazano je da indukuje ekspresiju GPX4, posebno citoplazmatski oblik, u moždanim stanicama [106,141]. Uzeto zajedno, feroptoza je uglavnom izazvana akumulacijom Fe2+, smanjenjem GSH i inhibiciju aktivnosti GPX4 [142].

U mozgu, preopterećenje gvožđem može izazvati lipidperoksidaciju u neuronima i glijalnim ćelijama, kao i nedostatak GPX4, pošto je preopterećenje gvožđem povezano sa degeneracijom motornih neurona [143,144]. Relevantnost feroptotske ćelijske smrti dodatno je naglašena njenim doprinosom neuroinflamaciji. Postoji višestruka povezanost između feroptoze, metabolizma arahidonske kiseline (AA) i proinflamatornih medijatora [145].

Upala nakon feroptoze potaknuta je oslobađanjem proupalnih medijatora i proinflamatornom polarizacijom mikroglije/makrofaga, oslobađanjem molekularnih uzoraka povezanih s oštećenjem (DAMP) i imunogenih metabolita lipida [146–148]. Nekoliko proinflamatornih faktora koji se oslobađaju, kao što su faktor nekroze tumora-alfa (TNF-) i interleukin-1 (IL-1), mogu pružiti pozitivnu povratnu informaciju feroptozi posredovanjem neuronalnog apsorpcije gvožđa praćeno kontinuiranom smanjenjem Aktivnost GPX4 [149,150]. U skladu s tim, pokazalo se da inhibicijska ponudaroptoza smanjuje aktivaciju mikroglija i potiskuje oslobađanje IL-6, IL-1 i TNF- [145].

U posljednje vrijeme, feroptoza je privukla veliku pažnju kao mehanizam iza bolesti mozga, uključujući ND. Važno je da kod ND-a, čini se da je feroptoza vođena redoksbalansom [151,152], a intracelularni putevi uključeni u feroptozu nam omogućavaju da razlikujemo različite mete koje se mogu podesiti lijekovima [153].

5.1. Alchajmerova bolest

Uprkos karakterističnim patološkim obilježjima AD, uključujući A plak i neurofibrilarne čvorove, mehanizam neurodegeneracije ostaje uglavnom nejasan. Budući da je peroksidacija fosfolipida očigledna u uzorcima mozga pacijenata sa AD, sve veći broj dokaza ukazuje na uključenost feroptotičkih mehanizama u patogenezu AD [154]. Povišena koncentracija gvožđa pronađena je u kliničko-patološkim pregledima slučajeva AD prije mnogo decenija i ciljano je željezo predložena kao terapija koja modifikuje bolest za AD [155]. S druge strane, postoje studije koje demonstriraju vezivanje željeza za A i tau uz promicanje njihove agregacije [156]. Od tada, meta-analiza 300 slučajeva AD iz 19 studija pokazala je heterogenu distribuciju povišenih nivoa željeza u kortikalnim područjima AD mozga, posebno u putamenu i amigdali [157].

Štaviše, obeležja eventualne feroptoze kao što su smanjenje GSH, peroksidacija lipida i karbonili proteina pronađeni su u postmortem AD uzorcima mozga [158,159]. Do sada je predloženo nekoliko mehanizama za povezivanje gvožđa sa patofiziologijom AD. Kao prvo, amiloidogena obrada APP-a može destabilizirati feroportin, protein odgovoran za efluks željeza, što dovodi do povećanog neuronskog opterećenja gvožđem [160]. Zatim, patološka interakcija između A i gvožđa može dovesti do aberantne redoks hemije gvožđa, što dovodi do oksidativnog stresa i kognitivnih deficita u AD [156]. Paralelno, željezo može promovirati hiperfosforilaciju indukcijom glikogen sintaze kinaze 3 beta (GSK3) i ciklin zavisne kinaze 5 (Cdk5) [161]. Konačno, dokazana je korelacija između povećane mrežne aktivnosti neuronaldefault moda u nosačima apolipoproteina E4 (APOE4) i kortikalnog opterećenja gvožđem, što sugeriše da interakcija između APOE4 i gvožđa može rezultirati oštećenim funkcijama mozga [162].

5.2. Parkinsonova bolest

U PD, nekoliko patoloških znakova je u skladu sa feroptozom [163]. Među njima, smanjena regulacija cistin-glutamatnog antiportera SLC7A11 gena povezana s hipermetilacijom [164], povećanje produkata peroksidacije lipida [165], povećane koncentracije gvožđa i smanjena aktivnost GPX4 u supstanciji nigra [166,167] i recepciji neurode{10} de{107}, feroptoze [168] su evidentne u PD modelima i povezane su s PD patogenezom. Važno je da je umjerena kelacija željeza pokazala obećavajuće terapijske efekte kod pacijenata sa PD [169]. Funkcionalna veza između feroptoze i PD može biti povezana s poremećenom -Syn proteostazom, koja je povezana s metabolizmom željeza i lipida [163].

5.3. Amiotrofična lateralna skleroza

Markeri oksidativnog stresa i peroksidacije lipida, kao što su malondialdehid, 4-HNE, karbonili proteina i oksidirani membranski fosfolipidi, pronađeni su u životinjskim modelima i uzorcima iz porodičnih i sporadičnih slučajeva ALS-a [170,171]. Važno je da nedostatak GPX4 koji suzbija feroptozu u neuronima uzrokuje degeneraciju i paralizu motornih neurona [143]. Nasuprot tome, prekomjerna ekspresija GPX4 kod mutantnih miševa SOD1G93A ALS modela usporava napredovanje bolesti [172]. Štaviše, istraživanja na inhibitorima feroptoze, kao što je CuII(atsm), nedavno su pokazala pozitivne rezultate za studije faze 1 na pacijentima sa ALS [173].

5.4. Huntingtonova bolest

Postoje novi dokazi o doprinosu feroptoze patologiji HD [174]. Ono što je najvažnije, MRI snimanje HD pacijenata je otkrilo povećanu taloženje gvožđa u nekoliko regiona mozga [175], a inhibitori feroptoze, kao što je ferostatin-1, imaju pozitivne efekte na životinjske modele HD [176]. Mehanizam kako je ekspresija toga povezana sa indukcijom feroptoze može uključivati ​​interakcije sa vanjskom membranom mitohondrija i poremećaje homeostaze kalcijuma [177], povećanu mitohondrijalnu fragmentaciju [178] i poremećen uvoz mitohondrijalnih proteina [179, dodatno]. koji može ometati endocitozu željeza, što dovodi do njegove povećane akumulacije [180].

6. Zaključci

Redoks neravnoteža CNS-a koja potiče iz mitohondrijalnih i/ili ER izvora utječe na funkciju neuralnih stanica, kako u smislu održivosti, tako i u smislu proinflamatorne reaktivnosti. Kao rezultat, može izazvati nekroptotsku smrt ćelija. Otkako je prepoznata kao relevantna za nekoliko ND, feroptoza je privukla veliko interesovanje kao prilika za razvoj tretmana za neizlječive ND, kao što su AD, PD ALS i HD. Već su uloženi značajni napori da se razviju inhibitori feroptoze malih molekula, posebno indiciranih za ALS, PD i AD [137,173,181].

Doprinosi autora: JK i GG su predstavili recenziju; GG je koordinirao pisanje, napisao uvod i zaključak i AD dio i uredio njegovu prvu verziju i nacrtao ilustraciju; VH i Š.L. napisao prvu verziju o Parkinsonovoj bolesti, MJ o ALS-u i MHK o feroptozi; JK je uredio prvu i posljednju verziju rukopisa. Svi autori su pročitali i pristali na objavljenu verziju rukopisa.

Finansiranje: Ovo istraživanje je finansirala Akademija Finske, Grant broj 334525 (JK), Fondacija SigridJusélius (Š.L.) i Fondacija Jane i Aatos Erkko (Š.L.).

Zahvalnice: Finansiranje otvorenog pristupa koje obezbjeđuje Univerzitet u Helsinkiju.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

Reference

1. Koch, RE; Buchanan, KL; Casagrande, S.; Crino, O.; Dowling, DK; Hill, GE; Hood, WR; McKenzie, M.; Mariette, MM; Noble, DW; et al. Integracija mitohondrijalnog aerobnog metabolizma u ekologiju i evoluciju. Trends Ecol. Evol. 2021, 36, 321–332.[CrossRef] [PubMed]

2. Goldstein, G.; Keksa-Goldstein, V.; Ahtoniemi, T.; Jaronen, M.; Arens, E.; Åkerman, K.; Chan, PH; Koistinaho, J. Štetna uloga superoksid dismutaze u mitohondrijskom intermembranskom prostoru. J. Biol. Chem. 2008, 283, 8446–8452. [CrossRef][PubMed]

3. Pereverzev, MO; Vygodina, TV; Konstantinov, AA; Skulachev, VP Citokrom c, idealan antioksidans. Biochem. Soc. Trans.2003, 31, 1312–1315. [CrossRef] [PubMed]

4. Kagan, VE; Bayır, HA; Belikova, NA; Kapralov, O.; Tyurina, YY; Tyurin, VA; Jiang, J.; Stojanovski, DA; Wipf, P.; Kochanek,PM; et al. Citokrom c/kardiolipin odnosi u mitohondrijama: poljubac smrti. Slobodni Radic. Biol. Med. 2009, 46, 1439–1453.[CrossRef]

5. Finkel, T. Transdukcija signala reaktivnim vrstama kiseonika. J. Cell Biol. 2011, 194, 7–15. [CrossRef]

6. Jia, Q.; Sieburth, D. Mitohondrijski vodonik peroksid pozitivno reguliše sekreciju neuropeptida tokom aktivacije reakcije na oksidativni stres izazvan dijetom. Nat. Commun. 2021, 12, 2304. [CrossRef]

7. Jeong, E.-S.; Bajgai, J.; Vi, I.-S.; Rahman, H.; Fadriquela, A.; Sharma, S.; Kwon, H.-U.; Lee, S.-Y.; Kim, C.-S.; Lee, K.-J. Terapeutski efekti inhalacije plinovitog vodika na neurotoksičnost izazvanu trimetilkalajem i kognitivno oštećenje u modelu miševa C57BL/6. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 13313. [CrossRef]

8. Gandhi, S.; Abramov, AY Mehanizam oksidativnog stresa u neurodegeneraciji. Oksid. Med. Cell. Longev. 2012, 2012, 428010.[CrossRef]

9. Casley, CS; Canevari, L.; Land, JM; Clark, JB; Sharpe, MA -Amiloid inhibira integrirano mitohondrijsko disanje i aktivnosti ključnih enzima. J. Neurochem. 2002, 80, 91–100. [CrossRef]

10. Suhorukov, V.; Voronkov, D.; Baranich, T.; Mudzhiri, N.; Magnaeva, A.; Illarioshkin, S. Oštećena mitofagija u neuronima i glijalnim ćelijama tokom starenja i poremećaja povezanih sa starenjem. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 10251. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com