Makroautofagija i mitofagija kod neurodegenerativnih poremećaja: fokus na terapijske intervencije, dio 4

Osim toga, osim mitofagije, mHTT remeti promet mitohondrija, budući da agregati mHTT mogu fizički opstruirati unutarćelijsku dinamiku organela, dok difuzni mHTT također može ometati promet adapterskih proteina, utječući na mitohondrijalnu i autofagosomsku dinamiku [314].

Nedavne studije su pokazale da su proteini veoma važni za naše pamćenje. Protein je osnovni element koji čini ćelije organizma. Ne samo da nam može pomoći da ojačamo mišiće i poboljšamo otpornost, već i ove tvari imaju veliki utjecaj na naše pamćenje.

Proteini sadrže esencijalne aminokiseline, koje su aminokiseline koje naše tijelo ne može samo sintetizirati i moraju se nadoknaditi hranom. Ove aminokiseline mogu pomoći u promicanju rasta neurona, čime se poboljšava funkcija nervnog sistema. Snažan razvoj i funkcija nervnog sistema direktno utiču na našu sposobnost razmišljanja.

Osim toga, našem mozgu ne samo da su potrebni ugljikohidrati da bi obezbijedio energiju, već su potrebni i proteini za održavanje normalnog metabolizma. Kontinuirano dodavanje proteina može nam pomoći da održimo normalan metabolizam moždanih stanica, čime se potiče normalan rad memorijskog sistema. Zbog toga su neke studije pokazale da postoji pozitivna veza između adekvatnog unosa proteina i boljeg pamćenja.

Naravno, nisu svi proteini isti. Da bismo poboljšali pamćenje, trebali bismo birati hranu koja sadrži visokokvalitetne proteine. Na primjer, hrana koja sadrži visokokvalitetne proteine ​​kao što su meso, riba, jaja, pasulj, mlijeko, itd. su namirnice koje možemo uzeti u obzir.

Ukratko, proteini su vrlo važni za zdravlje našeg tijela i mozga. Trebali bismo održavati odgovarajuću količinu proteina i birati visokokvalitetnu proteinsku hranu kako bismo održali dobro pamćenje i sposobnost razmišljanja te bolje održali cjelokupno zdravlje. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer može regulisati i ravnotežu neurotransmitera, kao što je povećanje nivoa acetilholina i faktora rasta, koji su veoma važni za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche također može poboljšati protok krvi i promovirati isporuku kisika, što može osigurati da mozak dobije dovoljnu ishranu i energiju, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za poboljšanje pamćenja

Očekivana posljedica mitohondrijalne disfunkcije izazvane mHTT je smanjenje proizvodnje ATP-a, ograničavajući aktivnosti proteostazne mreže zavisne od ATP-a [315].

Osim ograničenja ATP-a, mitohondrijska disfunkcija može oštetiti autofagičnu komponentu proteostaze drugim mehanizmima. Na primjer, mitohondrijska disfunkcija može poremetiti kontaktna mjesta ER-mitohondrija, što kompromituje formiranje autofagosoma [316].

Isto tako, mitohondrijalna disfunkcija je povezana s abnormalnom recipročnom regulacijom mitohondrija-lizozoma [316] i poremećenom funkcijom lizosoma [317], što može ugroziti završetak autofagije.

4. Terapijske strategije

4.1. Ciljanje makroautofagije i mitofagije u AD

Trenutne terapije AD u velikoj mjeri odgađaju simptome bez ciljanja na patogene mehanizme. Prisustvo pogrešno savijenih proteina i oštećenje autofagije su dva relevantna uzročna faktora u AD; stoga autofagija predstavlja mogući terapijski pristup za AD.

Iako je spekulativno da bi indukcija autofagije mogla biti obećavajuća terapijska strategija, poremećaj nekoliko koraka autofagnog toka opisanog u AD komplikuje ovu pretpostavku. Štaviše, mora se biti oprezan kada se proučava učinak lijekova koji ciljaju autofagiju u različitim fazama progresije bolesti.

Mogući mehanizam za aktiviranje autofagije je kroz modulaciju uzvodnih regulatornih signalnih puteva prema indukciji autofagije. Put mTORC1 je dobro uspostavljen signalni igrač u regulaciji autofagije i disreguliran je u AD, uspostavljajući moguću terapijsku metu. Rapamicin je lijek koji je odobrila FDA i koji inhibira aktivnost mTORC1, što rezultira aktivacijom autofagije.

Dugotrajno liječenje rapamicinom spasilo je kognitivne deficite u nekoliko mišjih modela AD [318]. Povoljni efekti posredovani rapamicinom uključuju smanjenje taloženja A i smanjenje fosforilacije i akumulacije pogrešno savijenog taua u NFT [319,320].

SMER28, pojačivač rapamicina, povećao je autofagiju putem ATG5-zavisnog puta i smanjio akumulaciju A peptida [321]. Značajno je da su poboljšanja posredovana rapamicinom uočena kada je liječenje započeto prije pojave simptoma [322]. Dosljedno, autofagijaindukcija rapamicinom nije bila efikasna u poboljšanju kognicije ako su A plakovi i zapetljaji već bili prisutni [322].

U kasnim stadijumima bolesti, lizosomski sistem je ozbiljno ugrožen, a liječenje rapamicinom može čak i pogoršati patologiju. Uprkos svim pretkliničkim dokazima koji pokazuju da je modulacija mTORC1 rapamicinom obećavajuća terapijska strategija u ranim fazama AD, nije provedeno nijedno kliničko ispitivanje. do sada provedenih [323].

Važno je naglasiti da je mTOR centralno središte intracelularne signalizacije, uključujući regulaciju translacije gena i ćelijske homeostaze. Razumno je spekulisati da bi dugotrajna inhibicija mTOR-a mogla imati nuspojave, pa je hitno potrebno razviti nove modulatore autofagije. Još jedna obećavajuća strategija je genetska modulacija proteina povezanih s autofagijom koji su poremećeni u AD.

Na primjer, studija je pokazala da je injekcija lentivirusa koji kodira beclin-1 u hipokampus i frontalni korteks APP-transgenih miševa izazvala autofagiju i smanjila intracelularno i ekstracelularno taloženje A [113].

Štaviše, povećanje ekspresije p62 u modelu APP/PS1 miša rezultiralo je aktivacijom autofagije putem mTOR-nezavisnog puta, što je dovelo do smanjenja A patologije i poboljšanja kognitivnih deficita [324]. Genetski zasnovane strategije za modulaciju autofagije mogle bi predstavljati precizniju terapiju u kontekstu AD, ali je prije implementacije terapijskih strategija potrebna dublja karakterizacija svih autofagijskih koraka i proteina zahvaćenih AD.

Karbamazepin (CBZ) je antiepileptički lijek koji je pokazao obećavajuće rezultate u liječenju agitativnog ponašanja kod pacijenata s AD [325]. Utvrđeno je da CBZ inhibira aktivnost TORC1, čime se pojačava autofagija i smanjuje opterećenje amiloidom i nivo A 42 u transgenim AD mišjim modelima [326]. Ipak, njegove sekundarne interakcije s drugim lijekovima čine ga manje popularnim među antikonvulzivima koji se koriste u kontekstu AD.

Memantin je antagonist N-metil-D-aspartatnog (NMDA) receptora i jedan od rijetkih lijekova koje je odobrila FDA za simptomatsko liječenje umjerene do teške AD.

Neka istraživanja su pokazala njegovu efikasnost u poboljšanju sinaptičke funkcije, amiloidozi mozga i smanjenju pamćenja [327]. Studija je pokazala da memantin može vršiti svoju funkciju inhibiranjem autofagije putem mTORC1 ili Beclin{2}} signalizacije u AD [328].

Suprotno tome, memantin je identificiran kao pojačivač autofagije u velikoj studiji skrininga za karakterizaciju klinički odobrenih molekula za poremećaje povezane sa starenjem i neurodegeneraciju [329].

Kombinovana terapija memantina s inhibitorima holinesteraze korištena je u umjerenim do teškim slučajevima AD i pokazala je poboljšanje kognicije [330], ali je potrebno više studija da bi se razjasnio mehanizam djelovanja memantina kao modulatora autofagije u AD.

Metformin je antidijabetički lijek koji aktivira AMPK povećanjem nivoa AMP i koristi se kod pacijenata sa dijabetesom tipa II za prevenciju demencije i fenotipova sličnih Alchajmeru povezanih s hiperinzulinemijom [331]. Upotreba metformina kao monoterapije za AD je kontradiktorna.

AMPK aktivacija potiskuje aktivnost mTOR i inducira autofagiju, čime se pogoršava akumulacija autofagosoma, a takođe i A generacija pomoću - i -sekretaze [332,333]. Utvrđeno je da metformin pogoršava A patologiju kroz povećanu A generaciju transkripcijskom regulacijom BACE1 i A sekrecije u modelima neuronskih stanica [332].

Vrlo obećavajući rad je pokazao da metformin može povećati mikroglijalnu fagocitozu i acidifikaciju lizosoma, povećavajući ekstracelularni klirens A i sprječavajući stvaranje plaka [334], koji može kompenzirati A generaciju i sekreciju u neuronskim stanicama.

Druge studije su pokazale da metformin smanjuje hiperfosforilaciju tau preko AMPK nezavisnog mehanizma [335]. Dalja istraživanja su pokazala da metformin povećava nivoe nerastvorljivih tau vrsta uprkos tome što ima blagotvorno dejstvo na stanje hiperfosforilacije tau [336]. Sveukupne dosadašnje studije kako bi se okarakterizirao učinak metformina na AD dale su oprečne rezultate [337].

Ova odstupanja su vjerovatno rezultat efekta metformina na različite biološke puteve (detaljno pregledano u [338]) i potrebna su daljnja istraživanja kako bi se riješilo da li metformin treba koristiti kao terapeutski lijek protiv AD koji cilja na autofagiju.

Upotreba prirodnih bioaktivnih jedinjenja ekstrahovanih iz hrane za modulaciju bioloških procesa bila je u centru pažnje poslednjih nekoliko godina. Jedna od najbolje okarakteriziranih meta je AMPK, kako kod neurodegenerativnih tako i kod metaboličkih poremećaja. Pokazalo se da resveratrol, polifenolf pronađen u crvenom grožđu i priznati SIRT1 aktivator, stimulira AMPK inneurone [339].

Osim toga, resveratrol snižava nivoe A i sekreciju putem AMPK posredovane inhibicije aktivnosti mTOR i povećanja lizozomske degradacije u primarnim neuronima miša [340]. Štaviše, dodatak ishrani sa resveratrolom smanjio je formiranje amiloidnog plaka i spasio gubitak pamćenja kod transgenih AD mišjih modela [341].

Resveratrol može indirektno aktivirati SIRT1 i promovirati klirens abnormalnih proteina kroz mTOR zavisne i nezavisne mehanizme [342]. U 52-sedmičnoj fazi II kliničkog ispitivanja, resveratrol je oralno davan pacijentima s AD sa blagom do umjerenom demencijom i otkriven je u niskim nanomolarnim koncentracijama u CSF ovih pacijenata, što znači da ovo jedinjenje može proći kroz BBB, ali sa slabom biodostupnošću .

Iznenađujuće, nivoi A 40 su bili prisutni u CSF i plazmi placebo kontrolnih grupa na nižim nivoima u poređenju sa grupom tretiranom resveratrolom u završnoj fazi studije [343], podržavajući prelaz kroz BBB i centralni efekat na mozak.

Međutim, u ovoj pilot studiji nije otkriven pozitivan učinak resveratrola na biomarkere AD kao što su CSF i plazma A 42 ili p-tau, vjerovatno zbog malog uzorka.

Ipak, resveratrol bi mogao imati povoljan učinak na AD kroz aktivaciju autofagije putem signalnih puteva posredovanih SIRT1 i mTOR. Kvercetin je flavonol koji se uglavnom nalazi u crnom i zelenom čaju koji također može aktivirati AMPK. Nedavne studije su pokazale da je primjena kvercetina smanjila taloženje A i hiperfosforilaciju tau i poboljšala kognitivne funkcije u trostrukom transgenom AD mišjem modelu [344].

Štaviše, pokazalo se da je dugotrajno liječenje kvercetinom preventivno kod neurodegeneracije ako se primjenjuje prije pojave histopatoloških promjena AD na istom modelu [344]. Moguća modulacija autofagije resveratrolom ili kvercetinom u AD podržava dalja istraživanja kao terapijske strategije. Modulacija aktivnosti GSK3 takođe može predstavljati novu terapijsku strategiju za AD [345].

GSK3 reguliše nivoe fosforilacije taua i PSEN-a i takođe može modulirati lizozomsko acidifikaciju i smanjiti proizvodnju A [346]. Zanimljivo, predloženo je da se povoljan efekat inhibicije GSK3 javlja reaktivacijom mTOR i potiskivanjem autofagije, što zauzvrat poboljšava kognitivne funkcije u modelu 5xFAD miševa.

Druge studije su osporile zaštitni efekat mTOR modulacije u AD; aktivacija mTOR poboljšava kognitivne deficite i povezana je sa smanjenjem događaja povezanih s A [347,348].

Litijum, stabilizator raspoloženja koji se koristi za bipolarnu bolest, testiran je kao potencijalni terapeutski lek za AD [349,350]. Litijum reguliše nekoliko biohemijskih procesa, među kojima su inhibicija GSK3 i modulacija fosfatidilinozitidekaskade [351]. Unos litijuma kod mutantnih tau transgenih miševa odgodio je stvaranje neurofibrilarnih zapetljaka [352] i smanjio A patologiju u modelu Drosophila AD [353].

Štaviše, litijum je pozitivan regulator autofagije i putem mTOR-ovisnog puta [354] i smanjenjem unutarćelijskog slobodnog inozitola i 1,4,5-inositol trifosfata (IP3) [355], vjerovatno kroz inhibiciju signalna kaskada IP3 receptora, poseban autofagno-modulatorni mehanizam [356].

Trenutno je u toku kliničko ispitivanje kako bi se procijenio učinak litijuma na nastanak demencije kod starijih ljudi i njegova korelacija s progresijom AD (Kliničko ispitivanje: NCT03185208).

Dugotrajno liječenje nikotinamidom smanjilo je akumulaciju A i hiperfosforiliranog tau u korteksu i hipokampusu miševa 3xTg-AD modela uz slabljenje kognitivnog pada [357].

Ovo je praćeno poboljšanjem acidifikacije lizozoma, autofagno-lizosomske funkcije i smanjenjem LC3-II, što ukazuje na poboljšanje autolizozomalne degradacije. Dosljedno, druga studija s modelom 3xTg-AD miševa pokazala je da je primjena nikotinamida bila u stanju da modulira aktivnost SIRT1 i lizozomalni protonski gradijent, čime se promoviše acidifikacija autolizosoma [358].

Uprkos očiglednim korisnim efektima, nikotinamid je pokazao dobru toleranciju, ali ograničenu efikasnost u kognitivnom poboljšanju u kliničkim ispitivanjima faze II sa pacijentima sa AD nakon 24 nedelje lečenja (Kliničko ispitivanje: NCT00580931) [359].

Ipak, odobrena su druga klinička ispitivanja za procjenu efekta nikotinamida na nivoe tau u CSF pacijenata s AD tokom 48 sedmica (Klinička ispitivanja: NCT03061474), ali do sada nisu objavljeni rezultati. Uprkos potencijalnim korisnim efektima, nikotinamid koji se oslobađa iz nikotinamida adenindinukleotida Pokazalo se da NAD+, nukleotid potreban za aktivnost sirtuina) tokom reakcije deacilacije sirtuina djeluje kao nekompetitivni inhibitor [360] i na taj način može umanjiti neuroprotektivne efekte koje vrše ove lizin deacetilaze klase III.

Budući da su kasni koraci autofagnog toka također ugroženi u AD, moguće je da terapijsko ciljanje ranih koraka možda neće biti dovoljno da se u potpunosti obnovi mehanizam i ublaži akumulacija proteinskih agregata.

Stoga je zanimljiva meta za razvoj lijekova TFEB, koji modulira biogenezu autofagosoma i lizosoma i također je regulator autofagije [149]. Pokazalo se da je prekomjerna ekspresija TFEB smanjila akumulaciju A i prisustvo fosfo-tau u zapetljajima i poboljšala kognitivne i sinaptičke deficite u rTg4510 i APP/PS1 mišjem modelu AD [361].

Druga studija je pokazala da je injekcija TFEB-a u hipokampus APP/PS1 transgenih miševa od strane adeno-povezanog virusa potaknula njegovu translokaciju u jezgro i poboljšala lizozomalnu funkciju i autofagiju, što je snizilo nivoe A i amiloidnih plakova [155].

Štaviše, aktivacija astroglijalnog TFEB-a je rezultirala uklanjanjem ekstracelularnog taua kroz lizozomalnu degradaciju, doprinoseći smanjenju širenja taua [362], što podržava neuroprotektivni efekat TFEB modulacije u AD tau patologiji. Terapeutici koji ciljaju TFEB aktivaciju trebaju uzeti u obzir izbjegavanje ometanja mTOR aktivnosti i povezanih signalnih puteva.

Potraga za novim molekulama ciljanim na TFEB povećala se u posljednjih nekoliko godina slabljenjem A generacije i taloženjem amiloidnog plaka u AD. Budući da je neuronska mitofagija ugrožena u AD, otkriće novih mitofaginih induktora predstavlja obećavajući terapijski pristup za promicanje uklanjanja oštećenih mitohondrija i pridružena patogena obilježja bolesti [363].

Očekuje se da će modulacija autofagije, posebno kasni koraci, pojačati mitofagiju u AD. Na primjer, metformin stimulira mitofagiju obnavljanjem mTOR zavisne aktivacije autofagije i Parkin-posredovanog mehanizma [364].

Druga studija je pokazala da modulacija autofagije sa Nilotinibom podstiče povećanje intracelularnog nivoa Parkina koji je u interakciji sa Beclin1, smanjujući akumulaciju A [365]. Ipak, još uvijek nije poznato da li modulacija nivoa Parkina od strane Nilotiniba također potiče mitofagiju u AD.

Modulacija puta NAD+/sirtuina je potencijalni terapeutski cilj za koji se očekuje da poboljša mitofagiju u AD. Nedavna studija skrininga lijekova pokazala je da kombinacija NAD+ prekursora s induktorima mitofagije, urolitinom A i aktinoninom, obnavlja mitofagiju i poboljšava kognitivno oštećenje smanjenjem taloženja fosfo-tau i A u AD transgenim nematodama i modelima miša [163].

Supplementacija sa NAD+ prekursorima je oslabila A i tau patološka obeležja u AD modelima, delom putem aktivacije mitofagije [163]. Sve u svemu, oprečni podaci pokazuju da je indukcija autofagije kao generalizovane terapije za AD upitna. Stimulacija autofagije nije uvijek korisna i može čak i pogoršati patologiju A, što rezultira povećanom proizvodnjom i sekrecijom A.

Autofagija je regulirana složenom mrežom preslušavanja uzvodnih signalnih puteva koji također reguliraju druge ćelijske procese. Efekat koji izaziva autofagiju svakog lijeka koji cilja jedan od ovih regulatornih signalnih puteva ili proteina će najvjerovatnije utjecati na drugu signalnu granu s kompenzacijskim ili suprotnim efektima. Dodatno, neke terapije usmjerene na autofagiju direktno moduliraju A generaciju.

Razlike među modelima AD mogu također zakomplicirati zaključke o autofagimodulaciji i/ili patologijama povezanim s A- i tau i posljedičnom poboljšanju kognitivnih deficita.

Osim toga, nedostatak standardne metode za mjerenje autofagije in vivo također kompromituje kliničku procjenu terapijske efikasnosti autofagije koja pokreće lijekove kod pacijenata. U zaključku, terapijski razvoj usmjeren na autofagiju treba uzeti u obzir multifaktorske uzroke AD.

Stoga, racionalni dizajn terapijskih lijekova za AD ili identifikacija kombiniranih terapijskih strategija treba razmotriti ciljanje i autofagije i APP obrade ili A generacije i tau patologije.

Tačan defekt autofagije, kada koristiti terapije koje moduliraju autofagiju tokom progresije bolesti i trajanje liječenja treba uzeti u obzir prilikom razvoja novih terapijskih strategija za AD (Slika 4).

Slika 4. Pregled izmijenjene regulacije mehanizama autofagije i mitofagije u AD-ulozi zaštitnih spojeva. Aktivnost autofagije i srodni proteini su smanjeni u AD. Pokazalo se da je mTORC1 povećan u AD, dok se pokazalo da njegovi inhibitori (navedeni u ljubičastom isprekidanom okviru) imaju pozitivne efekte u različitim AD modelima, većinom kroz smanjene nivoe mTORC1.

Shodno tome, pokazalo se da agensi induktora AMPK (koji se navode u ružičastoj isprekidanoj kutiji) imaju pozitivne efekte u AD modelima. Nekoliko AD modela pokazalo je povećanu akumulaciju autofagosoma i smanjenu funkciju lizosoma, što rezultira akumulacijom A i Tau oligomera.

Štaviše, pokazalo se da induktori lizosomske funkcije (navedeni u smeđoj isprekidanoj kućici) značajno poboljšavaju karakteristike AD u različitim AD modelima. Što se tiče proširenih oštećenih mitohondrija, AD modeli su pokazali smanjenu aktivnost mitofagije, dok se pokazalo da induktorski agensi (navedeni u crnoj crtkanoj kutiji) povećavaju mitofagiju u AD modelima.

Pored toga, pokazalo se da su nivoi PINK1 smanjeni u AD modelima, dok se pokazalo da induktori (navedeni u žutom isprekidanom polju) povećavaju te nivoe sa pozitivnim efektima.

4.2. Ciljanje makroautofagije i mitofagije u PD

Sve veći dokazi koje pružaju modeli PD otkrivaju da je autofagna mašinerija duboko otežana u PD, tako da se makroautofagija pojavljuje kao relevantna terapijska meta za promicanje uklanjanja toksičnih agregata.

Na primjer, primjena rapamicinisa dovoljna je da zaštiti dopaminergičke neurone od degeneracije kod miševa podvrgnutih parkinsonizmu izazvanom MPTP [366]. Zaštitni efekat rapamicina povezan je sa povećanom autofagijom, budući da miševi izloženi MPTP-u uz prethodnu terapiju rapamicinom nisu imali vidljivu akumulaciju kasnih autofagosoma, za razliku od grupe koja je bila izložena isključivo MPTP-u.

U drugom modelu PD, koristeći miševe tretirane 6-OHDA, rapamicin je također bio efikasan u obnavljanju motoričkih oštećenja sa smanjenim taloženjem aSyn [367]. Isto tako, Crews i saradnici su elegantno demonstrirali da intra-cerebralne infuzije rapamicina u kortikalni sloj miševa koji prekomjerno eksprimiraju WT aSyn ublažavaju anomalije uočene u autofagnom procesu, kao što su ekspresija LC3 i katepsin D, zajedno sa povećanim klirensom aSyn depozita [368].

Studija koja je koristila metformin za poboljšanje autofagije zavisne od AMPK1- pokazala je da je ovaj lijek bio u stanju spasiti motorno oštećenje i proinflamatorni profil miševa tretiranih s MPTP, kroz povećanu aktivnost autofagije i spašavanje autofagnog toka [369].

Iako ove studije naglašavaju važnost autofagije za uklanjanje naslaga Syn i zaustavljanje neurodegenerativnog procesa, uzvodna regulacija autofagije proizvodi mnoge neželjene efekte, koji utiču na efikasnost liječenja u mnogim modelima bolesti [370].

Beclin-1 je, na primjer, neophodan u početnim koracima formiranja autofagosoma i stoga igra ključnu ulogu u kontroli autofagije. Efektivno, Beclin-1 lentivirusna injekcija kod miševa koji prekomjerno eksprimiraju aSyn spašava negativan utjecaj aSyn patologije u kortikalnom sloju mozga poboljšavajući broj LC3-pozitivnih vezikula i posljedično povećavajući klirens aSyn agregata prisutnih u ovim miševima [371].

U skladu s ovom studijom, aktivacija Beclin-1-zavisne autofagije sa izorinhofilinom izazvala je degradaciju aSyn oligomera u dopaminergičkim neuronima koji konstitutivno prekomjerno eksprimiraju mutantni oblik A53T aSyn [372]. Mitofagija će vjerovatno imati značajan doprinos jer Beclin-1 aktivnost doprinosi translokaciji Parkina u OMM za iniciranje mitofagije [373].

Kao što je ranije opisano u ovom pregledu, uklanjanje oštećenih mitohondrija mitofagijom je veoma značajno za normalnu funkciju neurona. Zaista, sve veći broj dokaza pokazuje terapeutsku vrijednost uklanjanja oštećenih mitohondrija u nekoliko PD modela [374].

Farmakološka aktivacija PINK1 kroz tretman dopaminergičkih SH-SY5Y ćelija neo-supstratom, kinetin trifosfatom, povećava stepen fosforilacije njegovih supstrata i potiče brže regrutovanje Parkina u mitohondrije, što rezultira ublažavanjem negativnih oksidativnih uticaja izazvanih [375].

Dodatno, zanimljiva studija korištenjem Drosophila melanogaster pokazala je da se prekomjernom ekspresijom PINK1, uklanjanje oštećenih mitohondrija poboljšava kroz veću facilitaciju mitohondrijske aksonalne pokretljivosti [376].

U skladu s ovim pristupom, prekomjerna ekspresija Parkina je korisna u MPTP modelu miša. Transgeni miševi koji prekomjerno eksprimiraju Parkin su mnogo manje podložni MPTP-indukovanoj dopaminergičkoj neurodegeneraciji i imaju niže razine aSyn oligomera u strijatalnim homogenatima [377].

Isto tako, muhe kojima je davan SR3677 ROCK inhibitor koji promoviše poboljšanje mitofagije kroz aktivaciju Parkina, pokazale su ublaženo motoričko ponašanje nakon inzulta parakvatom.

ROCK se dosljedno aktivira u nekoliko neurodegenerativnih modela i također se smatra modulatorom autofagije [378]. Zanimljivo je da su oštećene mitohondrije vođene lizozomalnom degradacijom nakon tretmana SR3677 [379].

For more information:1950477648nn@gmail.com