Dugotrajna deplecija B ćelija povezuje se s regeneracijom funkcije bubrega

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Susanne V. Fleig, et al

Abstract

Pozadina:Hroničnibubregbolest(CKD) je uobičajeno stanje koje povećava smrtnost i rizik od kardiovaskularnih i drugih bolesti, bez obzira na osnovno stanje bubrega. Hronična upala potiče renalfibrozu. Nedavno su opisani infiltrati bubrežnih B ćelija kod hronične bolesti bubrega različite etiologije osim autoimunosti.

Metode:Ovdje smo istraživali B ćelije i indikatore formiranja tercijarne limfoidne strukture u ljudskim bubrežnim biopsijama. Funkcija bubrega proučavana je tokom dugotrajne deplecije B ćelija kod pacijenata sa membranskom nefropatijom i hroničnom bubrežnom bolesti nepoznatog porekla.

Rezultati:Citokinski profili formiranja tercijarne limfoidne strukture otkriveni su u ljudskom bubrežnom intersticijumu u rasponububregbolesti. Kompleksne Bćelijske strukture u skladu sa formiranjem tercijarnih limfoidnih organa bile su dokaz humane membranske nefropatije. Ovdje se gustina B ćelija nije značajno povezivala sa ozbiljnošću proteinurije, već sa lošijom ekskretornom funkcijom bubrega. Odgovori proteinurije su se uglavnom javljali u prvih 6 mjeseci od iscrpljivanja B ćelija. Nasuprot tome, oporavak izlučivanjabubregfunkcijaje uočeno tek nakon 18 mjeseci kontinuirane terapije, u skladu sa strukturnim procesom. Bubrežne tercijarne limfne strukture su također otkrivene u odsustvu autoimunihbubregbolest. Da bismo počeli da se bavimo pitanjem da li deplecija B ćelija može uticati na CKD u široj populaciji, procenili smobubregzabavaccija kod neuroloških pacijenata sa CKD (Hroničnibubregbolest)nepoznatog porijekla. U ovoj kohorti, eGFR se značajno povećao unutar 24 mjeseca od iscrpljivanja B ćelija.

zaključak:Dugotrajno iscrpljivanje B ćelija povezano sa značajnim poboljšanjem izlučivanjabubregfunkcijakod CKD kod ljudi (Hroničnibubregbolest). Kinetiku i mehanizme bubrežne agregacije B ćelija treba dalje istraživati ​​kako bi se stratificirao uticaj B ćelija i njihovih agregata kao terapijskih ciljeva.

KLJUČNE RIJEČI:rak, migracija ćelija, jetra/hepatociti

Cistanche se može poboljšatifunkciju bubrega

1 | UVOD

B ćelije mogu direktno infiltrirati nelimfoidne organe uključujući bubrege. Trajna upala može izazvati organizovane strukture, koje sadrže T ćelije i limfne sudove i koje su u skladu sa definicijom tercijarnolimfoidnih struktura (TLS).1,2 TLS podsećaju na sastav i arhitekturu ćelija limfnih čvorova, ali su ograničene organom domaćina i pomeraju parenhim organa. Bćelije se regrutuju pomoću lokalno izraženog hemokina CXCL13 (alternativno ime: atraktant B ćelija 1).1–3 One, zauzvrat, luče limfotoksine uključujući limfotoksin B(LTB),4 koji promovišu diferencijaciju perivaskularne strome prema fibroblastnim ćelijama limfoidnog tkiva i fibroblastičnih ćelija ćelije,5,6 čime se konsoliduje nova limfoidna struktura.7

U bubrezima, TLS je prijavljen u nizu autoimunih bolesti, uključujući ANCA-povezani glomerulonefritis, bubrežni sistemski eritematozni lupus, membranoznu glomerulopatiju i IgAnefritis.8–12 Infiltrati kompleksa B stanica također su se javili u aloimunitetu, odnosno u modelu rejenog bubrega i transplantnog muba kod ljudi. .13–16 U skorije vreme, bubrežni TLS je opisan u odsustvu analoimunog stimulusa, na primer tokom dugotrajnog praćenja ishemijske-reperfuzijske povrede miša1,16 i kod teškog humanog pijelonefritisa.17

Terapijsko iscrpljivanje B ćelija je klinički uspješno u nizu posredovanih antitijelimabubregbolestiuključujući odbacivanje bubrežnog alografta i glomerularne fritide. Na primjer, kod membranske nefropatije, uobičajenog uzroka nefrotskog sindroma, deplecija B ćelija rituksimabom postiže slične stope remisije kao prethodni protokoli kao što su Ponticelli režim i inhibitori kalcineurina.18–20 Trenutni dokazi uključuju nekoliko kontroliranih ispitivanja21,22 kao i niz serija slučajeva. Trenutno se glavnim mehanizmom djelovanja smatra iscrpljivanje autooralnih antitijela i time ukidanje nizvodne imunološke aktivacije i destrukcije tkiva. Deplecija B-ćelija rituksimabom takođe je rastvorila difuzne infiltrate B-ćelija u alograftu bubrega kod ljudi,14 dok je kratkoročno smanjenje B-ćelija očigledno bilo neefikasno za rastvaranje TLS-a, iako u veoma ograničenom broju pacijenata.23 Nasuprot tome, TLS je nestao u mišjem SLE modelu nakon dugotrajnog B. terapija iscrpljivanja ćelija.24

Moguće je da difuzni infiltrati B ćelija i TLS mogu narušiti funkciju organa čak i u odsustvu imuniteta posredovanog antitijelima. Ako se bubrežni TLS formira inhroničanbubregbolest(CKD) različite etiologije, dugotrajna deplecija B ćelija bi trebala koristiti i pacijentima bez dijagnoze bubrežne bolesti posredovane antitijelima. Ovdje smo proučavali infiltraciju B stanica i markere formiranja TLS-a kod humanog glomerulonefritisa i procijenili razvojbubregfunkcijatokom dugotrajne deplecije B ćelija kod membranoznog glomerulonefritisa i CKD nepoznatog porekla.

2|MATERIJAL I METODE

2.1|Proučavajte populacije

Analize podataka obavljene su nakon odobrenja etičkog odbora (MHH 2018‐8172 i 2019‐8275) u skladu sa Helsinškom deklaracijom. Na odjelu nefrologije pacijenti sa histološkom dijagnozom membranozne glomerulopatije identificirani su iz elektronske evidencije uz pomoć stacionarnih obračunskih kodova „membranozni glomerulonefritis“ i „nefrotski sindrom zbog membranozne nefropatije“ 2015–2019 i iz kartona specijalističke nefrološke ambulante. Nedostatak dužeg praćenja među onima koji su odgovorili nastao je zbog nedavnog početka terapije (n=6), gubitka praćenja (n=3), nedostatka podataka o praćenju za 18. mjesec (sa dobrim odgovor 24. mjeseca, n=1), i početak hemodijalize (n=1). Najmanje jedno merenje B ćelija obavljeno je kod svakog pacijenta nakon iscrpljivanja B ćelija i ono je bilo negativno. Evidencija odeljenja za neurologiju na Medicinskom fakultetu u Hanoveru je skrining za pacijente koji su lečeni sa smanjenjem B ćelija rituksimabom od 2012 u trajanju od 24 meseca ili duže. Pacijenti sa nalazima renalne biopsije koji ukazuju na vaskulitis su isključeni (n=2). Od 65 identificiranih pacijenata, 13 je imalo procijenjenu brzinu glomerularne filtracije (eGFR) od 70 ml/min/1,73 m2 ili manje na početku terapije i uključeno je u ovu analizu.

Laboratorijske vrijednosti dobivene na Hannover MedicalSchool zabilježene su prije početka primjene rituksimaba iu naznačenim intervalima nakon toga. eGFR je izračunat pomoću ChronicBubregBolestFormula Epidemiology Collaboration (CKD-EPI),25 proteinurije su mjerene analizom štapića u neurološkoj kohorti i kao omjer protein/kreatinin u uzorcima urina na licu mjesta kod nefroloških pacijenata.

Cistanche se može poboljšatifunkciju bubrega

2.2|Analiza podataka niza gena

Tubulointersticijalna ekspresija LTB i CXCL13 analizirana je u javnim skupovima podataka iz kohorte Evropske cDNAbanke, Mreže za proučavanje nefrotskog sindroma i Konzorcijuma za klinička istraživanja vaskulitisa26 dobijenih na NCBI (GSE104948 i GSE104954).

2.3|Imunološko bojenje, konkalanaliza i kvantifikacija B ćelijskog filtrata u membranskoj glomerulopatiji

U svim dostupnim biopsijama i uzorku nefrektomije od pacijenta sa oksalozom, imunobojenje sa anti-CD20 (1:50; klon L26; Agilent) od 3 µm devoskano i rehidrirano parafinom ugrađeno u biopsiju bubrega je izvršeno sprovedeno 90 minuta nakon uzimanja epitopa izazvanog toplotom puferom T-etilendiamin tetra-sirćetne kiseline (pH 9,0, Zytomed Systems), aktivnosti endogene peroksidaze (3 procenta H2O2) i blokade proteina (Zytomed). Negativne kontrole koje izostavljaju primarna antitijela bile su uključene u sve protokole bojenja. Za detekciju je korišten ZytoChem Plus polimerni sistem peroksidaze rena (miš/zec; Zytomed) prije 3,3'-diaminobenzidin hromogena (Zytomed) i kontraboje hemalom. Brightfield dijapozitivi obojeni na CD20 skenirani su pri 40× originalnom uvećanju (Aperio CS2, LeicaMicrosystems). Imuno obojena oblast je kvantifikovana u pristupu zasnovanom na pikselima sa interaktivno postavljenim pragom korišćenjem platforme za analizu slika otvorenog koda (QuPath, verzija 0.1.2, https://qupath.github.io/).27 Isti prag je korišćen za sve sekcije. Svaki odsječak je kontroliran za kvalitet bojenja, prag i ispravnost napomene od strane dva patologa zaslijepljena za bojenje, dijagnozu i slučaj. Artefakti (npr. nabori tkiva, nepravilnosti hromogena) su isključeni iz analize. Grupe su podijeljene po gustoći B ćelija iznad i ispod medijana na početku terapije.

Odabrani uzorci su obojeni za konfokalno snimanje uz pomoć sekundarnog kozjeg antimiš-AF488 (Invitrogen) i Cy3-konjugovanog anti-SMA (1A3, Sigma). 4,6-diamidino-2-fenilindol (DAPI, Invitrogen) je primijenjena nuklearna kontra-boja i stakalca su postavljena u mediju za montažu sa imunoselekcijom (Dianova). Slike su dobijene Leica TCS SP8 konfokalnim laserskim mikroskopom i 20× multi-imerzionim objektivom (Leica). Analiza je obavljena sa NIH ImageJ i GIMP (verzija 2.8)

2.4|Statistika

Statistička analiza je izvršena pomoću Prizme 8. Podaci su izraženi kao srednja vrijednost ± SEM. Test za Gaussovu raspodjelu izveden je korištenjem D'Agostinovog i Pearsonovog testa. Dvije varijable su upoređene korištenjem t-testova ili Kruskal-Wallistest za nenormalno raspoređene uzorke. Višestruka poređenja su izvršena korištenjem jednosmjerne ANOVA sa Dunnovim ili Dunnettovim testovima višestrukog poređenja kako je navedeno. Multivarijabilna regresija je izvedena pomoću SAS 9.4 (SAS Institute). p vrijednosti manje od .05 su se smatrale značajnim, p vrijednosti su naznačene na sljedeći način:*p < .05,="" **p="">< .01,="" ***p=""><>

3|REZULTATI

3.1|B ćelijski infiltrati i medijatori organizacije limfoidnog tkiva u bolesti bubrega kod ljudi

Imunološko bojenje za B ćelijski marker CD20 i strukturni marker SMA procijenjeno je u biopsijama ljudskog bubrega s membranskom nefropatijom (Slika 1A). Potvrđujući ranije nalaze infiltrata B ćelija,9,10 dodatno je otkrio organizovane strukture, koje su u skladu sa definicijom TLS.

Za rješavanje šireg spektra bubrežnih bolesti, medijatori stvaranja TLS CXCL131,8 i limfotoksin B (LTB)7,9 u bubrežnom intersticijumu analizirani su u skupovima podataka o ekspresiji gena iz 195 ljudskih biopsija (Slika 1B, C26). Očekivano, oba su se povećala u visokoupalnim stanjima kao što su glomerulonefritis u obliku polumjeseca, bubrežni sistemski eritematozni lupus i IgA nefropatija u poređenju sa zdravim bubrezima od živih donora organa. Osim toga, došlo je i do značajnog porasta kroničnih stanja uključujući dijabetičku nefropatiju i membranoznu glomerulopatiju.

Ova mjerenja su u skladu sa prisustvom tercijarnih limfoidnih struktura kod ljudibubregbolest, naime membranozna glomerulopatija.

3.2|Infiltrati B stanica u membranskoj glomerulopatiji povezani su sa smanjenom funkcijom izlučivanja bubrega

Da bismo istražili funkcionalnu važnost infiltrateza B ćelija u membranskoj nefropatiji, procijenili smo njihov opseg digitalno potpomognutom analizom slike (Slika 2A, B). Pacijenti su podijeljeni prema obilju infiltrata B stanica na početku terapije iscrpljivanja B stanica. Proteinurija, glavna manifestacija membranozne glomerulopatije, nije se značajno razlikovala između grupa (slika 2C), niti faza membranske glomerulopatije (2.1 ± 0.8 vs. 2.5 ± 0.7, p{{10) }} .3, Mann–Whitney test). Međutim, obilniji infiltrati B ćelija u bubrežnom tkivu povezani su sa značajno lošijim izlučivanjembubregfunkcija(Slika 2D).

Ovo sugerira hipotezu da infiltrati B stanica mogu biti funkcionalno relevantni izvan indukcije proteinurije.

Cistanche se može poboljšatifunkciju bubrega

3.3|Učinak dugotrajnog iscrpljivanja B ćelija na membransku glomerulopatiju

Zatim smo proučavali funkcionalne posljedice dugotrajne deplecije B ćelija u ovoj kohorti membranozne nefropatije. U našoj ustanovi tercijarne nege, 35 pacijenata sa membranskom glomerulopatijom liječeno je iscrpljivanjem B ćelija, praćeno je najmanje 12 mjeseci, a početni GFR iznad 15 ml/min/1,73 m2 i uključeni su u ovu analizu. Slično prethodnim izvještajima, 80 posto je smanjilo proteinuriju za više od 25 posto u roku od 12 mjeseci nakon prve primjene rituksimaba i klasifikovano je kao odgovorno prema definiciji ispitivanja MENTOR21 (Tabela 1). Smanjenje proteinurije kod onih koji su odgovorili je bilo detektirano nakon 6 mjeseci iscrpljivanja B ćelija (Slika 3A).

Ako je akumulacija B ćelija patofiziološki relevantna, dugotrajna deplecija bi trebala poboljšati eGFR izvan efekata na proteinuriju. Zaista,funkciju bubregakvantificirano eGFR poboljšalo se, ali je dostiglo značaj tek nakon 18 mjeseci (slika 3B). Dalje smo se pozabavili kliničkim faktorima koji mogu uticati na oporavak bubrežne funkcije. Prestanak inhibitora kalcineurina može poboljšati eGFR i ovi lijekovi su propisani u 54 posto naše grupe u više navrata prije primjene rituksimaba. Međutim, ova terapija nije se značajno povezala sa oporavkom ekskretorne bubrežne funkcije (Tablica 2). Izraženo kašnjenje u poboljšanju eGFR-a također je argument protiv hemodinamskih efekata.

Prethodna imunosupresija i starost, i pri postavljanju dijagnoze i pri prvom iscrpljivanju B ćelija, negativno su povezani sa oporavkom bubrega. Poboljšanje eGFR-a u značajnoj je obrnutoj korelaciji sa godinama pri postavljanju dijagnoze (Slika 3C). Starost i prethodne terapije, ali ne i vrijeme od dijagnoze do iscrpljivanja B ćelija, ostali su značajan faktor u multivarijabilnoj linearnoj regresionoj analizi (Tablica 3).

Ovi rezultati pokazuju funkcionalno poboljšanje sa dugotrajnim iscrpljivanjem B ćelija za membransku glomerulopatiju kod ljudi.

3.4|Poboljšanje funkcije bubrega uz dugotrajnu depleciju B ćelija u CKD nepoznatog porijekla

Infiltrati B ćelija pronađeni su u različitim bubrežnim stanjima izvan membranske nefropatije. Kao primjer neprimarno posredovanog antitijelimabubreg bolest, otkrili smo veliki tercijarni limfoidni organ uključujući agerminalni centar u uzorku nefrektomije od pacijenta sa oksalozom (Slika 4A). Ako je funkcionalno relevantno, njihovo uklanjanje bi trebalo biti od koristi osim dobro definirane autoimune bolesti.

Kako bismo započeli rješavanje ove hipoteze, proučavali smo eGFR pacijente koji su primali hroničnu depleciju B ćelija zbog neuroloških stanja sa eGFR od 70 ml/min/1,73 m2 ili manje. Kako je detaljno opisano u metodama, isključeni su pacijenti sa formalnom dijagnozom bubrežne bolesti, odnosno glomerulonefritisa. Kliničke i laboratorijske karakteristike prikazane su u Tabeli 4. eGFR se značajno povećao nakon dvije godine terapije (Slika 4B). Porast je vrlo vjerovatno čak i potcijenjen zbog poboljšane neurološke funkcije i mišićne mase.

Ovi podaci upućuju na to da bi kronična deplecija B ćelija mogla dati povoljan učinak u CKD (Hroničnibubregbolest)nezavisno od specifičnog patološkog entiteta.

Cistanche se može poboljšatifunkciju bubrega

4|DISKUSIJA

Naši podaci pokazuju poboljšanje ububregfunkcijasa dugotrajnim iscrpljivanjem B ćelija. S obzirom da se organizirani infiltrati B stanica razvijaju u nizu bubrežnih bolesti različite etiologije, ovi rezultati podstiču njihova dalja istraživanja kao terapijske mete izvan autoimunih bolesti.

Kod membranozne glomerulopatije uočili smo poboljšanje izlučivanjabubregfunkcijanakon 18 mjeseci iscrpljivanja B ćelija. Ovo se slaže sa drugim izveštajima.28–31 Poboljšanje NoeGFR-a je prijavljeno kod učesnika u ispitivanju MENTOR koji su lečeni rituksimabom.21 Međutim, ovi pacijenti su primili poslednji kurs B ćelija u 6. mesecu studije. Slična razmatranja primjenjuju se na GEMRI TUX studiju, koja je prijavila stabilnu funkciju izlučivanja bubrega nakon 6 mjeseci22 i pojedinačnu dozu rituksimaba datu u STARMEN studiji.32 Ovo naglašava potrebu za produženim promatranjem terapijskog uspjeha kod membranske nefropatije nakon iscrpljivanja B ćelija. Naši podaci o pacijentima sa CKD (Hroničnibubregbolest)nepoznatog porijekla sugeriraju da se ovo može primijeniti i na druge oblike bubrežne bolesti, kao što sugeriraju eksperimentalni modeli miša.16 To se slaže sa značajnom povećanom regulacijom ekspresije TLS gena i nehumanom RPGN, IgA nefropatijom i dijabetičkom nefropatijom pronađenim u našoj analizi. Potrebno je bolje razumijevanje mehanizama formiranja TLS-a, uključujući interakciju s krvnim žilama i znakove specifične za organ1,9,16 kako bi se terapijski pristupi proširili izvan iscrpljivanja B ćelija.

Terapijski režimi u membranskoj nefropatiji brzo su se razvili posljednjih godina.20,33 Stopa odgovora na proteinuriju u našoj kohorti tercijarnog zbrinjavanja odgovara sličnim izvještajima28,29,34 i bila je veća nego kod drugih koji su primali niže doze rituksimaba.30,35 U skladu s prethodnim studijama, nijedna klinička karakteristika nije povezana sa odgovorom na proteinuriju na rituksimab. Važno je da, slično većini36, ali ne i svim izvještajima,35 niži GFR nije negativno utjecao na odgovor proteinurije, nordid poodmakle godine.37 Naša sadašnja analiza je ograničena nepotpunim PLA2R mjerenjima, koja su povezana s odgovorom na proteinuriju kod membranoznog glomerulonefritisa.22,35,38 Istodobni lijekovi, uključujući kortikosteroide, koji se također primjenjuju s rituksimabinfuzijama, mogu utjecati na odgovor. Prestanak inhibitora kalcineurina može akutno poboljšati bubrežnu funkciju, kao što je prijavljeno za membransku nefropatiju u MENTOR studiji i drugima.21,31,39 Inhibitori kalcineurina su dio kombinovanih imunosupresivnih pristupa i kod teške membranske nefropatije.31,32 Poznato je da promovišu bubrežnu fibrozu.401 Uvjerljivo je da oni nisu spriječili dugotrajni oporavak bubrega kod pacijenata naše skupine. Kolektivno, naša zapažanja dodatno jačaju dokaze o efikasnom smanjenju proteinurije i niskoj stopi neželjenih događaja tokom iscrpljivanja B ćelija za primarnu membransku glomerulopatiju.

Starenje je negativno uticalo na regeneraciju bubrega u brojnim eksperimentalnim i kliničkim studijama.42–44 Biološki ostareli bubrezi su pod izazovom da obezbede dovoljno deoba ćelija za funkcionalnu regeneraciju. Osim toga, pojačano starenje glomerula opisano je kod glomerularne bolesti uključujući membransku glomerulopatiju.42,45 Iako nismo svjesni da je negativna korelacija starosti i regeneracije ranije prijavljena kod membranske glomerulopatije, naši podaci se slažu s rezultatima pacijenata s nefrotskim sindromom zbog druge etiologije uključujući minimalno promijenjenu bolest i fokalnu i segmentnu glomerulosklerozu.46 Ovdje je uočen poboljšan eGFR nakon 1 godine iscrpljivanja B ćelija isključivo kod mlađih pacijenata, uglavnom djece. Naši podaci govore za faktor ovisan o starosti u regeneraciji nakon uspješne terapije i kod membranske glomerulopatije. Našu kohortu ispitanika činili su pacijenti u dobi od 28-73 godine na dijagnozu i 33-77 godina na prvoj terapiji rituksimabom, s vremenom odlaganja između dijagnoze i iscrpljivanja B ćelija od 0-318 mjeseci (prosječno 77 mjeseci). Ove vrijednosti su očekivano u snažnoj korelaciji. Veliki raspon godina omogućio nam je da počnemo da istražujemo da li je kašnjenje u terapiji doprinijelo smanjenom poboljšanju GFR. Naši podaci ne ukazuju na štetan učinak odgođene terapije rituksimabom.

Naša studija je također ograničena činjenicom da je bilo premalo pacijenata sa biopsijskim materijalom za bojenje B ćelija i dugotrajno praćenje za kvantitativnu povezanost sa obimom eGFR odgovora (n=7). Koristili smo kompjuterski potpomognutu kvantifikaciju cijelog stakalca kako bismo dobili maksimalnu informaciju o obilju B ćelija u bubrezima. Međutim, s obzirom na njihovu raštrkanu prirodu, čak i kompletno jezgro biopsije možda neće odražavati ukupan obim. Napredak u snimanju i eventualno antigen specifičnim kontrastnim medijima mogao bi pružiti nove pristupe za kvantifikaciju i longitudinalno praćenje infiltrata B ćelija u bubrežnoj bolesti u budućnosti.

Ukratko, naši podaci predlažu dodatno obrazloženje za korištenje dugotrajne deplecije B ćelija ububregbolestinarušavanjem lokalnih struktura u kojima dominiraju B ćelije. Proširena kontrolirana ispitivanja uključujući serijske histološke procjene su neophodna da bi se potvrdio ovaj pristup. Naši rezultati mogu potaknuti sistematsku analizu razvoja bubrežne funkcije u dodatnim kohortama.

ZAHVALNICA

Priznajemo podršku od strane MHH core unit genomics genomics pripreme podataka i laserske mikroskopije jezgrene jedinice, D. Kijas i E. Christians sa imunološkim bojenjem. SvV je podržao Deutsche Forschungsgemeinschaft.

DOPRINOSI AUTORA

Susanne V. Fleig, Christoph Schröder, Hermann Haller, Thomas Skripuletz i Sibylle von Vietinghoff dizajnirali su istraživanje. Susanne V. Fleig, Franz Felix Konen, ChristophSchröder, Jessica Schmitz, Stefan Gingele, Jan HinrichBräsen i Svjetlana Lovrić su prikupili podatke. Franz FelixKonen, Christoph Schröder, BMWS i Sibylle von Vietinghoff analizirali su podatke. Susanne V. Fleig, Franz FelixKonen, Christoph Schröder i Sibylle von Vietinghoff su napisali rukopis uz pomoć svih koautora, a autori su pročitali i odobrili rukopis.

Cistanche se može poboljšatifunkciju bubrega

Iz: 'Dugotrajno iscrpljivanje B ćelija povezano je s regeneracijom funkcije bubrega'Susanne V. Fleig, et al

---Immun Inflamm Dis. 2021;9:1479–1488.

REFERENCE

1. Sato Y, Mii A, Hamazaki Y, et al. Heterogeni fibroblasti leže u osnovi tercijarnog limfoidnog tkiva zavisnog od starostibubreg. JCI Insight. 2016;1:87680.

2. Ruddle NH. Limfni sudovi i tercijarni limfoidni organi. J Clin Invest. 2014;124:953‐959.

3. Legler DF, Loetscher M, Roos RS, Clark-Lewis I, Baggiolini M, Moser B. Hemokin 1 koji privlači B ćelije, ljudski CXC hemokin eksprimiran u limfoidnim tkivima, selektivno privlači B limfocite putem BLR1/CXCR5. J Exp Med. 1998;187:655-660.

4. Dubey LK, Karempudi P, Luther SA, Ludewig B, Harris NL. Interakcije između fibroblastičnih retikularnih stanica i B stanica potiču limfangiogenezu mezenteričnih limfnih čvorova. Nat Commun. 2017;8:367.

5. Krautler NJ, Kana V, Kranich J, et al. Folikularne dendritične ćelije nastaju iz sveprisutnih perivaskularnih prekursora. Cell. 2012; 150:194-206.

6. Kratz A, Campos-Neto A, Hanson MS, Ruddle NH. Hronična upala uzrokovana limfotoksinom je limfoidna neogeneza. J Exp Med. 1996;183:1461-1472.

7. Lee Y, Chin RK, Christiansen P, et al. Regrutacija i aktivacija naivnih T ćelija u otočićima tercijarne limfoidne strukture zavisne od receptora limfotoksina. Imunitet. 2006;25:499-509.

8. Segerer S. B ćelije i tercijarni limfoidni organi u bubrežnoj upali.BubregInt. 2008;73:5-7.

9. Seleznik G, Seeger H, Bauer J, et al. Receptor limfotoksina je potencijalna terapijska meta kod upale bubrega.BubregInt. 2016;89:113‐126.

10. Cohen CD, Calvaresi N, Armelloni S, et al. CD20-pozitivni infiltrati u humanom membranskom glomerulonefritisu. J Nephrol . 2005;18:328-333.

11. Brix SR, Noriega M, Herden EM, et al. Organizacija limfocitnih infiltrata u ANCA-povezanom glomerulonefritisu. Histopatologija. 2018;72:1093‐1101.

12. Pei G, Zeng R, Han M, et al. Intersticijska infiltracija bubrega i neogeneza tercijarnih limfoidnih organa u IgA nefropatiji. CJASN. 2014;9:255-264.

13. Steines L, Poth H, Herrmann M, Schuster A, Banas B, Bergler T. B faktor aktiviranja ćelija (BAFF) je neophodan za razvoj intra-renalnih tercijalnih limfoidnih organa u eksperimentalnoj transplantaciji bubrega kod pacova. IJMS. 2020;21:8045.

14. Steinmetz OM, Lange-Hüsken F, Turner J-E, et al. Rituksimab uklanja intrarenalne klastere B ćelija kod pacijenata sa odbacivanjem renalnog vaskularnog alografta. Transplantacija. 2007;84:842‐850.

15. Kreimann K, Jang M‐S, Rong S, et al. Ishemijsko-reperfuzijska ozljeda izaziva oslobađanje CXCL13 i regrutaciju B-ćelija nakon alogenogbubregtransplantacija. Front Immunol. 2020;11:1204.

16. Cippà PE, Liu J, Sun B, et al. Kasno djelovanje B limfocita u disfunkcionalnom obnavljanju tkiva nakonbubregpovrede i transplantacije. Nat Commun. 2019;10:1157.

17. Sato Y, Boor P, Fukuma S, et al. Faze razvoja tercijarnog limfoidnog tkiva odražavaju lokalnu ozljedu i upalu u mišjim i ljudskim bubrezima. Kidney Int. 2020;98:448‐463.

18. Floege J, Barbour SJ, Cattran DC, et al, Učesnici konferencije. Liječenje i liječenje glomerularnih bolesti (1. dio): zaključci iz abubregbolest: poboljšanje globalnih ishoda (KDIGO) Kontroverzna konferencija. Kidney Int.2019;95:268‐280.

19. Trivin-Avillach C, Beck LH. Liječenje membranozne nefropatije nakon MENTOR-a. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15:415‐417.

20. Rojas‐Rivera JE, Carriazo S, Ortiz A. Liječenje idiopatske membranske nefropatije kod odraslih: KDIGO ciklofosfamid i ciklosporin A su van snage, rituksimab je nova norma. Clin Kidney J. 2019;12(5):629-638.

21. Fervenza FC, Appel GB, Barbour SJ, et al. Rituksimab ili ciklosporin u liječenju membranske nefropatije. N Engl J Med. 2019;381:36‐46.

22. Dahan K, Debiec H, Plaisier E, et al. Rituksimab za tešku membranoznu nefropatiju: 6-mjesečno ispitivanje s produženim praćenjem. JASN. 2017;28:348‐358.

23. Thaunat O, Patey N, Gautreau C, et al. Preživljavanje B ćelija u intragraft tercijalnim limfoidnim organima nakon terapije rituksimabom. Transplantacija. 2008;85:1648-1653.

24. Chang A, Henderson SG, Brandt D, et al. Imuni odgovori posredovani B ćelijama in situ i tubulointersticijska upala u ljudskom lupus nefritisu. J Immunol 2011;186:1849-1860.

25. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, et al, CKG-EPI Investigators. Procjena brzine glomerularne filtracije iz serumskog kreatinina i cistatina C. N Engl J Med. 2012;367:20‐29.

26. Grayson PC, Eddy S, Taroni JN, et al. Metabolički putevi i imunometabolizam su rijetkibubregbolesti. Ann Rheum Dis.2018;77(8):1226-1233.

27. Bankhead P, Loughrey MB, Fernández JA, et al. QuPath: softver otvorenog koda za analizu digitalnih patoloških slika. Sci Rep.2017;7:16878.

28. Ruggenenti P, Cravedi P, Chianca A, et al. Rituksimab u idiopatskoj membranskoj nefropatiji. JASN. 2012;23:1416‐1425.

29. Fervenza FC, Abraham RS, Erickson SB, et al, Mayo NephrologyCollaborative Group. Terapija rituksimabom u idiopatskoj membranskoj nefropatiji: dvogodišnja studija. CJASN. 2010;5:2188‐2198.

30. Wang X, Cui Z, Zhang Y-M, et al. Rituksimab za nereagirajuću idiopatsku membranoznu nefropatiju u kineskoj kohorti. Transplantacija Nephrol Dial. 2018;33(9):1558-1563.

31. Waldman M, Beck LH, Braun M, Wilkins K, Balow JE, Austin HA. Membranozna nefropatija: pilot studija novog režima koji kombinuje ciklosporin i rituksimab. Kidney Int Rep. 2016;1:73-84.

32. Fernández‐Juárez G, Rojas‐Rivera J, van de Logt A‐E, et al. Ispitivanje STARMEN pokazuje da je naizmjenična terapija kortikosteroidima i ciklofosfamidom bolja od sekvencijalnog liječenja takrolimusom i rituksimabom u primarnoj membranskoj nefropatiji. Kidney Int. 2021;99:986‐998.

33. Crickx E, Weill J-C, Reynaud C-A, Mahévas M. Anti-CD20-posredovano iscrpljivanje B-ćelija kod autoimunih bolesti: uspjesi, neuspjesi i buduće perspektive. Kidney Int. 2020;97:885‐893.

34. Fiorentino M, Tondolo F, Bruno F, et al. Liječenje rituksimabom kod idiopatske membranske nefropatije. Clin Kidney J. 2016; 9:788-793.

35. Bagchi S, Subbiah AK, Bhowmik D, et al. Terapija niskim dozama rituksimaba kod rezistentne idiopatske membranske nefropatije: iskustvo u jednom centru. Clin Kidney J. 2018; 11:337-341.

36. Keri KC, Blumenthal S, Kulkarni V, Beck L, Chongkrairatanakul T. Primarna membranozna nefropatija: sveobuhvatan pregled i istorijska perspektiva.Postgrad Med J. 2019;95(1119):23‐31.

37. Kim Y, Yoon HE, Chung BH, et al. Klinički ishodi i efekti liječenja starijih pacijenata s idiopatskom membranskom nefropatijom. Korean J Intern Med. 2019;34:1091‐1099.

38. Ruggenenti P, Debiec H, Ruggiero B, et al. Titar antitela na receptor antifosfolipaze a2 predviđa ishod membranske nefropatije nakon rituksimaba. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2545‐2558.

39. Moroni G, Depetri F, Del Vecchio L, et al. Rituksimab u malim dozama je slabo efikasan kod pacijenata sa primarnom membranskom nefropatijom. Transplantacija Nephrol Dial. 2016: gfw251.

40. Naesens M, Kuypers DRJ, Sarwal M. Nefrotoksičnost inhibitora kalcineurina. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4:481-508.

41. Kopp JB, Klotman PE. Ćelijski i molekularni mehanizmi nefrotoksičnosti ciklosporina. J Am Soc Nephrol. 1990;1:162-179.

42. Docherty M‐H, O′Sullivan ED, Bonventre JV, Ferenbach DA. Ćelijsko starenje u bubregu. JASN. 2019;30:726‐736.

43. Glassock RJ, Pravilo AD. Starenje i bubrezi: anatomija, fiziologija i posljedice za definiranje kroničnebubregbolest. Nefron. 2016;134(1):25-29.

44. Schmitt R, Melk A. Molekularni mehanizmi starenja bubrega. Kidney Int. 2017;92:569‐579.

45. Sis B, Tasanarong A, Khoshjou F, Dadras F, Solez K, Halloran PF. Ubrzana ekspresija inhibitora ćelijskog ciklusa povezanog sa starenjem p16INK4A u bubrezima s glomerularnom bolešću. Kidney Int. 2007;71:218-226.

46. ​​Ruggenenti P, Ruggiero B, Cravedi P, et al. Rituksimab kod idiopatskog nefrotskog sindroma zavisnog od steroida ili često relapsirajućeg idiopatskog nefrotskog sindroma. JASN. 2014;25:850-863.