Može li dugi COVID postati široko rasprostranjena postpandemijska bolest? Debata o organima koji su najviše pogođeni

Abstract

Dugi COVID je problem koji se pojavljuje u trenutnom zdravstvenom scenariju. To je sindrom s uobičajenim simptomima kratkog daha, umora, kognitivne disfunkcije i drugih stanja koja imaju veliki utjecaj na svakodnevni život. To su fluktuirajuća ili relapsirajuća stanja koja se javljaju kod pacijenata sa istorijom infekcije SARS-CoV{1}} najmanje 2 mjeseca. Obično su to stanja koja se 3 mjeseca nakon pojave ne mogu objasniti alternativnom dijagnozom. Trenutno se vrlo malo zna o ovom sindromu. Detaljan pregled literature naglašava da se uzrok može pripisati naslagama tau proteina. Masovna fosforilacija tau proteina kao odgovor na infekciju SARS-CoV-2 dogodila se u uzorcima mozga sa obdukcija ljudi koji su prethodno bili pogođeni COVID-19. Neurološki poremećaji koji su rezultat ovog kliničkog stanja nazivaju se tauopatijama i mogu dati različite patološke simptome ovisno o zahvaćenoj anatomskoj regiji mozga. Periferne neuropatije malih vlakana također su evidentne kod pacijenata s Long COVID-om, što dovodi do umora, što je glavni simptom ovog sindroma. Svakako, više istraživačkih studija moglo bi potvrditi povezanost između tau proteina i Long COVID-a definiranjem glavne uloge tau proteina kao biomarkera za dijagnozu ovog sindroma koji je široko rasprostranjen u periodu nakon pandemije.

Cistanche može djelovati kao sredstvo protiv umora i poboljšanja izdržljivosti, a eksperimentalne studije su pokazale da dekocija od Cistanche tubulosa može učinkovito zaštititi hepatocite jetre i endotelne stanice oštećene kod miševa koji plivaju s teretom, pojačati ekspresiju NOS.₃, i promoviraju sintezu glikogena u jetri, čime se postižu efikasnost protiv umora. Ekstrakt Cistanche tubulosa bogat feniletanoidnim glikozidima može značajno smanjiti serumsku kreatin kinazu, laktat dehidrogenazu i nivoe laktata i povećati nivo hemoglobina (HB) i glukoze kod ICR miševa, a to bi moglo igrati ulogu protiv umora smanjujući oštećenje mišića i odgađanje obogaćivanja mliječne kiseline za skladištenje energije kod miševa. Tablete Compound Cistanche Tubulosa značajno su produžile vrijeme plivanja za nošenje težine, povećale rezervu glikogena u jetri i smanjile nivo uree u serumu nakon vježbanja kod miševa, pokazujući svoj efekat protiv umora. Uvarak od cistanchisa može poboljšati izdržljivost i ubrzati otklanjanje umora kod miševa koji vježbaju, a može smanjiti i povišenje serumske kreatin kinaze nakon opterećenja i održati ultrastrukturu skeletnih mišića miševa normalnom nakon vježbanja, što ukazuje da ima efekte za jačanje fizičke snage i protiv umora. Cistanchis je također značajno produžio vrijeme preživljavanja miševa otrovanih nitritima i poboljšao toleranciju na hipoksiju i umor.

Kliknite na umor

【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】

Ključne riječiDugi COVID · Protein tau · Neurološki poremećaji · Nakon pandemije · Neuropatije

Ključne točke

• Dugi COVID je nepoznati problem koji se pojavljuje u trenutnom scenariju globalne zdravstvene zaštite, čiji se uzrok može pripisati depozitima tau proteina.

• U uzorcima mozga ranije oboljelih od COVID-19-a i preminulih osoba pronađena je intenzivna fosforilacija tau proteina kao odgovor na infekciju SARS-CoV-2, kao i periferne male neuropatije također su evidentne kod pacijenata koji imaju Long COVID.

• U postpandemijskoj eri, potrebne su daljnje istraživačke studije kako bi se ustanovila povezanost između tau proteina i dugotrajnog COVID-a.

Uvod

COVID-19 (bolest korona virusa 2019.) promijenio je živote i običaje svjetske populacije. Nedavni podaci pokazuju da je zahvatila skoro 600 miliona ljudi, uzrokujući više od 6 miliona smrti širom svijeta. Glavne studije fokusirale su se na rješavanje akutne simptomatologije uzrokovane COVID-19, ali tek nakon perioda hitne pomoći, zdravstvo skreće pažnju na to kako smiriti dugoročne posljedice ove bolesti koja je pogodila značajan broj ljudi sa raznim simptomima. Komplikacije i dugotrajni štetni uticaji utiču na različite organe i sisteme i variraju u zavisnosti od težine početne patologije kao i već postojećih faktora rizika (Xie Y et al. 2022). Long COVID je prepoznat kao novi medicinski sindrom sa širokim kliničkim spektrom prepoznat kod pacijenata zahvaćenih virusom. Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) opisala je ovu bolest s toliko simptoma prisutnih u različitim sistemima i organima i u rasponu od sistemskih simptoma kratkog daha, umora, neurološke disfunkcije i drugih koji traju duže od 2 mjeseca s promjenjivim tokom. vrijeme i to se ne može objasniti drugačijom dijagnozom, bez obzira na težinu početne patologije ili status hospitalizacije (WHO, 2022). Mnoge studije u literaturi prepoznaju ovo kao sindrom karakteriziran konstelacijom simptoma u trajanju dužem od 28 dana. To je stanje perzistiranja znakova i simptoma koji se nastavljaju ili razvijaju nakon akutne infekcije SARS-CoV-2 (teški akutni sindrom koronavirus-2). Ako simptomi traju duže od 4 sedmice nakon infekcije do 12 sedmica, to se naziva simptomatska perzistentna COVID-19 bolest; ako simptomi traju duže od 12 sedmica i ne mogu se objasniti nikakvim drugim stanjem, to se zove post-COVID-19 sindrom. Dugi COVID uključuje oba ova stanja (CDC, 2022). Oni koji su najviše pogođeni Long COVID-om su žene, one starije životne dobi, one koje su gojazne ili gojazne i one koje su hospitalizirane zbog COVID-a-19. U potonjem slučaju, postoji očigledna korelacija između broja već postojećih hroničnih stanja i težine potrebnih intervencija (npr. prijem u jedinicu intenzivne nege). Osim toga, čini se da se osjetljivost povećava s brojem simptoma u akutnoj fazi (posebno s dispnejom), ali povezanost s njihovom ozbiljnošću još nije jasno definirana. Simptomatologija koja se javlja iu pedijatrijskoj populaciji također nije neuobičajena (Raveendran AV et al. 2021; Castanares-Zapatero D et al. 2022; Harari S et al. 2022). Gotovo 6% djece koja stignu u hitnu pomoć sa COVID-19 prijavljuju simptome dugog COVID-a u narednih 90 dana. Studija pokazuje da ispoljavanje četiri ili više simptoma po dolasku u hitnu pomoć i starost od 14 i više godina su faktori povezani sa dugotrajnim COVID-19. Istraživanje je uključilo 1884 djece sa COVID-19 koja su podvrgnuta 90-dnevnom praćenju. Dugi COVID je zabilježen kod oko 10% primljene djece i 5% djece otpuštene iz odjeljenja hitne pomoći. Najčešće prijavljeni simptomi pedijatrijskih pacijenata bili su slabost, kašalj, otežano disanje ili kratak dah. Uočeno je da je COVID-19 povezan s upornim simptomima kod neke djece nakon 3 mjeseca. Odgovarajuće liječenje i praćenje su kritični i ključni, posebno kod djece s povećanim rizikom od dugotrajnog COVID-19 (Funk AL et al. 2022).

Ova studija ima za cilj da pokaže koliko dugo Covid fenomeni mogu biti uzrokovani razvojem tau proteina koji uzrokuje niz poremećaja na različitim nivoima u tkivima i organima. Ovaj pregled ima za cilj da sumira postojeću literaturu o korelaciji tauopatija s infekcijom uzrokovanom COVID-19.

Patogeneza dugog COVID-a

"Long COVID" sindrom je poremećaj više organa, koji se javlja kod procenta osoba zaraženih i izliječenih od COVID-a-19. Dugi COVID se javlja kod 30–50% pacijenata sa COVID-19 (Nalbandian A. et al. 2021). Long COVID sindrom karakterizira manifestacija širokog spektra kliničkih, neuroloških, kardiovaskularnih, metaboličkih, bubrežnih i respiratornih simptoma, koji mogu pogoršati osnovne patologije koje su već prisutne u gore navedenim sistemima. Do danas ne postoje utvrđeni i univerzalno prihvaćeni dijagnostički kriteriji za dijagnozu "Dugi COVID". Klinički dokazi pokazuju da se najčešće susreću neurološke manifestacije "Dugog COVID-a" uključuju napade panike, anksioznost, umor, spavanje i poremećaje raspoloženja. Patofiziološki mehanizmi koji su u osnovi Long COVID neuroloških simptoma se još uvijek raspravljaju i istražuju, vjeruje se da izmijenjeni neuroinflamatorni i redoks ravnotežni procesi disregulacije koji rezultiraju oksidativnim stresom mogu igrati važnu ulogu (Stefanou MI et al. 2022). Neurološka oštećenja mogu biti uzrokovana direktnim ulaskom SARS-CoV-2 u mozak, uzrokujući oštećenje cerebralnih žila i moždanih stanica, te izazivajući neuroimune i neuroinflamatorne odgovore. Oštećenje mozga se tada može manifestirati u fazi infekcije COVID-19 ili dugoj COVID fazi (Lee MH et al. 2021; Magro CM et al. 2021). Long COVID sindrom karakteriziraju i kliničke manifestacije u kardiovaskularnom sistemu. Konkretno, smatra se da nekoliko patofizioloških mehanizama leži u osnovi kardiovaskularnog oštećenja, kao što je disregulacija sistema renin-angiotenzin i direktna upala srca uzrokovana ACE-2-posredovanom endocelularnom penetracijom virusa u kardiocite. Zanimljiva epidemiološka studija od 47.780 pokazala je da dijagnoza COVID-a-19 korelira sa 3-putostruko povećanim rizikom od velikih štetnih KV događaja do 4 mjeseca nakon dijagnoze (u poređenju sa nehospitaliziranim kontrolama) (Ayoubkhani D. et al., 2022). U osnovi oštećenja organa do kojeg može doći tokom infekcije COVID{21}} sa simptomima koji se mogu pojaviti i kod dugotrajnog COVID-a, mogu postojati endotelini. Konkretno, endotel krvnih žila regulira brojne funkcije kao što su permeabilnost, rast i migracija stanica, funkcija trombocita i upala. Na osnovu ovoga, normalno je misliti da upala endotela može biti odgovorna za COVID-19 oštećenje tkiva i organa (Varga et al. Lancet 2020; Calabretta et al. Br J Haematol; 2021; Hattori et al. Biochem Pharmacol 2022). Neuroinflamacija posebno, kod pacijenata sa COVID-19 bez neurodegeneracije, može uzrokovati taloženje p-tau, degeneraciju neurona, aktivaciju mikroglije i povećanje citokina, u nekim slučajevima s A plakovima i p-tau preduglovima, generirajući Alchajmerov sindrom . Vjerojatno neuroinflamacija leži u osnovi formiranja A plakova i p-tau pre-tangles. Ovo nas navodi da se zapitamo, mogu li nova anti-Alchajmerova monoklonska antitijela biti efikasna u dugotrajnim neurološkim simptomima COVID-a? I postoji li razlika u dugim simptomima COVID-a uzrokovanim različitim varijantama SARS-CoV-2? U tom smislu, dokazi su još uvijek ograničeni. Osim toga, treba napomenuti da dugotrajni simptomi COVID-a mogu intenzivirati već postojeće stanje kao što je dijabetes, što dodatno komplikuje klinički scenario (Xie Y & Al-Aly Z. 2022). Osim toga, naglašavamo da su hitno potrebne zajedničke istraživačke inicijative kako bi se ubrzao razvoj preventivnih i terapijskih strategija za neurološke posljedice "dugog COVID-a".

Klinički simptomi

Provedene su mnoge studije i projekti kako bi se ocrtala klinička slika dugog COVID-a i njegove prevalencije. Mnogi ljudi su prijavili da su imali simptome nakon COVID-19 od 28 do 84 dana. Ovi simptomi se javljaju u različitim tkivima i organima: 97,70% ispitanih ljudi je reklo da su imali umor, 91,20% glavobolju, 72% gubitak čula mirisa, 70,80% kratak dah, 68,20% uporan kašalj, 60% bol u grudima, 51% dijareju i 30% delirijuma na kraju 28 dana (Sudre et al. 2021). Kliničke manifestacije Long COVID-a su heterogene, a osoba s ovim stanjem može imati jedan ili više općih simptoma i/ili simptoma koji utječu na određene organe i sisteme. Opći simptomi uključuju uporan umor/asteniju, pretjerani umor, groznicu, slabost mišića, raširenu bol, bolove u mišićima i zglobovima, pogoršanje zdravstvenog stanja, anoreksiju i smanjen apetit. Specifični simptomi mogu biti (Davis HE et al. Liu X et al. 2020; Kucirkaet al. 20202021; Arevalo-Rodriguez et al. 2020) različite prirode. Neurološki i psihološki/psihijatrijski simptomi kao što je glavobolja mogu se pojaviti kao novi simptom ili kao pogoršanje već postojećih simptoma. Napadi mogu biti češći ili bol može trajati duže nego inače. Druge neurološke aktivnosti mogu uključivati ​​kognitivno oštećenje, koje se manifestira kao poteškoće u koncentraciji i pažnji, problemi s pamćenjem i poteškoće u izvršnim funkcijama (posebno kod starijih osoba i/ili onih sa postojećim kognitivnim deficitom); periferna neuropatija i disautonomija, što je kvar autonomnog ili vegetativnog nervnog sistema koji kontroliše nevoljne telesne funkcije; loš san i san koji ne obnavlja, hronična malaksalost, depresija raspoloženja (osjećaj tuge, razdražljivosti i nestrpljivosti prema drugima, gubitak interesa za aktivnosti u kojima ste prethodno uživali, poteškoće u donošenju odluka, negativne misli), anksioznost, delirij i psihoza. Obavezna socijalna distanca nesumnjivo je pogoršala ove poremećaje. Neki pacijenti mogu imati simptome povezane s posttraumatskim stresnim poremećajem.

Promjene u čulu mirisa, okusa i sluha mogu dovesti do olfaktornih poremećaja, kao što su parosmija ili hiposmija, gutanje, disfunkcija okusa (hrana može imati okus slana, bljutava, metalna ili slatka), otalgija, tinitus, disfonija, upala grla ( tegobe kao što su bol, kašalj sa zviždanjem, osjećaj stagnacije sluzi u grlu i osjećaj potrebe da se pročisti grlo). Kod respiratornog perzistentnog kašlja, dispneje i smanjene sposobnosti širenja rebara. Gastrointestinalni simptomi mogu dovesti do gubitka apetita, mučnine, povraćanja, bolova u trbuhu, dijareje, dispepsije, gastroezofagealnog refluksa, podrigivanja i nadimanja trbuha. Nekoliko studija trenutno procjenjuje dugoročne gastrointestinalne posljedice COVID-19, uključujući postinfektivni sindrom iritabilnog crijeva. Drugi vrlo česti simptomi su bolovi u mišićima, bol u zglobovima, groznica i umor; najčešća kožna manifestacija je erythema pernio (vulgarno nazvan "chilblain") s papuloskvamoznim (tj. karakteriziranim crvenilom, otokom i ljuskavim mjehurićima) erupcijama i osipima. Ostale posljedice mogu biti alopecija, koja obično traje oko 6 mjeseci. O imunološki posredovanim bolestima s dermatološkim manifestacijama opisani su slučajevi izbijanja psorijaze i latentnih oblika; tiroiditis i novonastala dijabetička ketoacidoza (u nedostatku prethodne dijagnoze dijabetes melitusa). Mogu se javiti kardiovaskularni i hematološki simptomi kao što su bol i stezanje u grudima, palpitacije i tahikardija pri najmanjem naporu, promjena krvnog tlaka i aritmije; posebno u post-akutnoj fazi COVID-19, uočen je razvoj venske tromboembolije. Posljedice na reproduktivni sistem uključuju seksualnu disfunkciju, neredovne menstrualne cikluse, obilne menstrualne cikluse i bol u testisima. Klinički spektar Long COVID-a prikazan je u tabeli 1 sa opisom simptoma koji se obično manifestuju u različitim sistemima organa u telu.

Tauopatije i COVID‑19

SARS-CoV-2 virus potiče iz velike porodice Coronaviridae i počeo je da se širi širom svijeta od 2019. godine sa sekvenciranjem cijelog genoma u januaru 2020. (Vitiello A. et al. 2022; Ferrara F, 2020; Hu B. et al. 2021). SARS-CoV-2 prodire u ćeliju preko ACE-2 receptora, a SZO je ovu bolest definisala kao COVID-19 (Ferrara F & Vitiello A, 2021). Krvni sudovi, srčani periciti, ćelije respiratornog sistema, cerebralni korteks, bubrezi i hipotalamus u moždanom deblu imaju ove receptore. Dakle, postoji multiorganska faza u kojoj SARSCoV-2 preko ovih receptora proizvodi akutnu simptomatologiju sa upalnim i oksidativnim stresom i nakon disregulacije imunoinflamatornih puteva. Mnogi inflamatorni markeri pronađeni su u mozgu COVID-19 pacijenata koji uzrokuju opsežnu neurološku simptomatologiju (Ferrara F. et al. 2020). Hiposmija i hipogeuzija su dvije kliničke posljedice koje se često javljaju kod pacijenata sa COVID{15}}. Hiposmija je kliničko stanje koje se javlja u ranoj fazi Alchajmerove bolesti (AD) sa povišenom ekspresijom tau proteinskih naslaga. Nedavno je pokazano kako (Vitiello A & Ferrara F, 2021a) oksidativni stres i upalni putevi izazvani virusom mogu uzrokovati curenje ryanodine receptora (RYR) s disregulacijom unutarćelijskog nivoa kalcija, aktivacijom enzima ovisnih o kalciju i masivnom hiperfosfalacijom. tau proteina. COVID-19 dovodi do 3.8-puta povećanog oksidativnog stresa s povećanom ekspresijom glutation disulfida (GSSG)/glutationa (GSH) u moždanoj kori. Takođe su povećani nivoi cirkulišućeg kinurenina, koji je takođe marker upale sa pojačanim delovanjem protein kinaze A (PKA) i vezivanja protein kinaze II (CaMKII) zavisne od kalmodulin. Dakle, dolazimo do određivanja hiperfosforilacije tau proteina na više ostataka pokazujući da imamo posla s tau patologijom.

Uz punu aktivnost inflamatornog/oksidativnog puta, dolazi do povećane proizvodnje transformirajućeg faktora rasta- (TGF- ) što dovodi do povećane aktivnosti NADPH oksidaze 2 (NOX2) i smanjenog kapstana 2 uz aktivaciju niskog citosolnog Ca2+ kanala i patološkog curenja Ca2+ u endoplazmatski retikulum. Izmijenjena regulacija kalcija stoga uzrokuje povećanje Ca2+/cAMP/PKA signalizacije što rezultira povećanim stanjem neuronske aktivacije i fosforilacije tau prikazanog na modelima ljudskog mozga s mnogim kaskadnim događajima koji mogu dovesti do smrti neuronskih stanica za koje je lokalno odgovorni su upalni putevi. Oksidativni stres u neuronima dovodi do povišene fosforilacije p231T i njegove pogrešne lokalizacije u neuronu (Ramani et al. 2020). Tau protein je fiziološki zaštitnik od oštećenja DNK uzrokovanih mogućom peroksidacijom, regulirajući pravilnu konformaciju DNK tako što se direktno vezuje za nju (Hua Q et al. 2003; Vitiello A et al. 2021). Nasuprot tome, patološki tau potiče proizvodnju filamentoznog aktina koji uzrokuje oksidativni stres s poremećajem nukleoskeleta što dovodi do apoptotske smrti stanice (Fulga TA et al. 2007; Frost B et al. 2016, 2014; Arendt T et al. 2010). SARSCoV-2 infekcija dovodi do visoke inflamatorne aktivacije sa disregulacijom imunoloških puteva (Tay et al. 2020; Vardhana SA & Wolchok 2020). Kod pacijenata sa COVID-19 postoje povišeni nivoi proinflamatornih citokina kao što su IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL{ {25}}, IL-10, IL-13, IL-17, G-CSF, GM-CSF, M-CSF i IP-10. NOD-like receptor protein 3 (NLRP-3) i inflamasom koji stimuliše sa multiorganskim efektom kroz disregulirane upalne i imunološke puteve uzrokovane SARS-CoV-2. NLRP-3 također utiče na fosforilaciju tau proteina i stoga igra ključnu ulogu u tauopatijama (Costela-Ruiz VJ et al. 2020) upravo zato što je inflamasom komponenta urođenog imuniteta regulacijom upalno-imunološkog odgovora u infektivnim stanja i naprezanja (Ising C et al. 2019; Mangan et al. 2018).

Tau protein je 1975. otkrio Weingarten i njegov tim, ističući da zajedno s mikrotubulama igra ključnu ulogu u stabilnosti stanice i zbog toga se naziva i "tau protein povezan s mikrotubulama". Dakle, "tauopatije" su sve one neurodegenerativne bolesti povezane sa akumulacijom tau proteina. Ove bolesti uključuju progresivnu supranuklearnu paralizu, Alchajmerovu bolest, frontotemporalne demencije, kortikobazalni sindrom i kroničnu traumatsku encefalopatiju, patološki uzrokovanu tau proteinskim naslagama u mozgu. Simptomi uzrokovani tauopatijama odražavaju zahvaćena anatomska područja mozga. Dijagnoza se postavlja uzimanjem anamneze i translacijskim istraživanjem kako bi se pokušala postaviti rana dijagnoza. Tau protein pretvaranjem 6S dimera tubulina u 36 s prstenove igra ključnu ulogu u polimerizaciji mikrotubula fiziološki lociranih u aksonima neurona (Weingarten MD et al. 1975). Osim toga, druge interakcije s tubulinima se izvode dinamički regulacijom različitih karakteristika rasta neurona s utjecajem na polaritet neurita, izrastanje aksona i morfogenezu (Drubin DG et al. 1985; Liu CWA et al. 1999; Takei Y et al. 2000 ). Tau protein također igra vrlo važnu ulogu u interakciji između tirozin kinaze i plazma membrane (Brandt R et al. 1995; Jensen PH et al. 1999; Hanger DP et al. 2019).

Tau protein, kada ima patološke oblike, nalazi se u više stanja gdje je glavno aberantna fosforilacija sa agregacijom u veće nerastvorljive filamente (Orr ME et al. 2017). U literaturi postoje studije u kojima patogeni tau u jednoj ćeliji može inducirati dodatni patogeni tau u susjednim stanicama sinaptičkom inseminacijom sa ekstracelularnim mikrovezikulama zvanim "egzosomi" što dovodi do daljeg napredovanja patologije (Frost B et al. 2009; De Calignon A et al. 2012). Egzozomi ispunjeni tau proteinom prisutni su u polju mozga pacijenata sa blagom Alchajmerovom bolešću i neurološkom demencijom (Goetzl EJ et al. 2016). Masivna hiperfosforilacija može dovesti do deficita pamćenja povezanih s perifernom neuropatijom praćenom neuropatijom malih vlakana (A-δ i C-vlakna) i neuropatije velikih vlakana s taktilnom alodinijom, poremećenom termoregulacijom, usporenom provođenjem motornih živaca i smanjenom gustoćom intraepidermalnih vlakana et al. 2021). U literaturi postoje studije koje pokušavaju razumjeti ulogu tau proteina kao biomarkera za dijagnosticiranje većine neurodegenerativnih bolesti u poređenju sa tehnikama snimanja. PET studije su pokazale korelaciju između tau patologije i Alchajmerove bolesti u vezi sa taloženjem A plaka (Calcutt NA et al. 2008; Akihiko A et al., 2021), tako da se oslanjamo na praćenje fosforilirane likvora (CSF) (p-tau) , ukupni tau (T-tau) i amiloid- 42 (A 42) za procjenu napretka Alchajmerove bolesti.

Neuropatije uključene nakon infekcije COVID-19 utiču na mijelinizirana Aδ vlakna i nemijelinizirana C vlakna. Varijabilnost patologije je veoma velika, a podaci su potvrđeni između 11,7/100,000 i 13,3/10,000, ali su to vjerovatno potcijenjene. Neuropatija također može varirati po tipu i može biti mješovita, samo senzorna ili samo autonomna, ovisno o uključenim nervnim vlaknima (Brier MR 2016). Imunološke i histohemijske studije pokazale su da mala vlakna utiču na mikrovaskularni tonus (Ferrara F & Vitiello A, 2020; Vitiello A & Ferrara F, 2021b; Bitirgen G et al., 2022).

Zaključci

Komplikacije nakon COVID-19 predstavljaju značajan trošak za zdravstvenu službu, a nedavni pregled literature navodi da su takve komplikacije 20-25% među pacijentima COVID-19 (62). Mnoge studije literature pokazuju da je akumulacija tau proteina zajednička za sve simptome dugog COVID-a. Ovo također potvrđuje in vitro model na moždanim organima inficiranim virusom SARS-CoV-2 gdje je došlo do masovne fosforilacije tau proteina, pau 231, sa smrću neuronskih ćelija. Virusna infekcija može dovesti do pokretanja patološkog tau proteina koji širi zdravije naivne stanice kroz sinapse, s naknadnim funkcionalnim i strukturnim promjenama u autonomnom i perifernom nervnom sistemu. Periferna neuropatija koja se pokreće na nivou malog prsta može dovesti do širokog spektra kliničkih simptoma. Pacijenti s Long COVID-om imaju dobro zaštićene simptome kognitivne disfunkcije, periferne neuropatije, umora, slabosti nakon naprezanja i autonomne disfunkcije, što se potencijalno može pripisati taupe neuropatiji, uključujući perifernu neuropatiju malih vlakana o kojoj smo ranije govorili. Čini se da je uloga tau proteina dobro definirana u simptomatologiji Long COVID-a. Naslage takvog proteina mogu dovesti do perifernog umora i različitih patologija ovisno o zahvaćenom organu. Dalje studije bi mogle potvrditi ovu hipotezu o masivnoj neuronskoj akumulaciji takvog proteina kod pacijenata sa COVID-19 kako bi se definirao pouzdan biomarker. Naravno, onda kada bi bili poznati mehanizmi aberantne fosforilacije do koje dolazi, mogli bi se usmjeriti i drugi terapijski ciljevi kako bi se ograničili simptomi uzrokovani Long COVID-om.

Autorski doprinos FF:pisanje—originalni nacrt, metodologija; AZ: konceptualizacija, nadzor, validacija; MM: konceptualizacija, pisanje—originalni nacrt; RL: konceptualizacija, nadzor, validacija; UT: nadzor, validacija; MB: nadzor, validacija; AV: pisanje—pregled i uređivanje, nadzor, validacija.

FinansiranjeZa sprovođenje ove studije nisu dobijena finansijska sredstva.

Dostupnost podatakaPotpuna dostupnost podataka i materijala. Svi navedeni podaci mogu se dati na zahtjev čitaocu.

Dostupnost kodaNije primjenjivo.

Deklaracije

Etičko odobrenjeNije primjenjivo.

Saglasnost za učešćeNije primjenjivo.

Saglasnost za objavljivanjeAutori pristaju na objavu rukopisa.

Konkurentni interesiAutori izjavljuju da nema suprotstavljenih interesa.

OstaloAutori izjavljuju da su izražena mišljenja lična i da ni na koji način ne obavezuju na odgovornost uprava kojima pripadaju.

Reference

1. Ando A, Miyamoto M, Saito N, Kotani K, Kamiya H, Ishibashi S, Tavakoli M (2021) Neuropatija malih vlakana povezana je s oštećenom funkcijom vaskularnog endotela kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Front Endocrinol (Lozana). 12:653277.

2. Arendt T, Brückner MK, Mosch B, Lösche A (2010) Selektivna ćelijska smrt hiperploidnih neurona u Alchajmerovoj bolesti. Am J Pathol 177(1):15–20.

3. Ayoubkhani D, Khunti K, Naflyan V, Maddox T, Humberstone B, Diamond I et al (2021) Post-COVID-19 sindrom kod osoba primljenih u bolnicu s COVID-19: retrospektivna kohortna studija. BMJ 372:n693

4. Bitirgen G, Korkmaz C, Zamani A, Ozkagnici A, Zengin N, Ponirakis G, Malik RA (2022) Konfokalna mikroskopija rožnice identifikuje gubitak nervnih vlakana rožnice i povećane dendritske ćelije kod pacijenata sa dugim COVID-om. Br J Oftalmol 106(12):1635–1641.

5. Brandt R, Léger J, Lee G (1995) Interakcija tau sa neuralnom plazma membranom posredovana tau-ovim amino-terminalnim projekcijskim domenom. J Cell Biol 131(5):1327–1340.

6. Brier MR, Gordon B, Friedrichsen K, McCarthy J, Stern A, Christensen J, Owen C, Aldea P, Su Y, Hassenstab J, Cairns NJ, Holtzman DM, Fagan AM, Morris JC, Benzinger TL, Ances BM (2016) Tau i A snimanje, mjere CSF i kognicija kod Alchajmerove bolesti. Sci Transl Med. 8(338):338ra66.

7. Calabretta E, Moraleda JM, Iacobelli M, Jara R, Vlodavsky I, O'Gorman P, Pagliuca A, Mo C, Baron RM, Aghemo A, Soifer R, Fareed J, Carlo-Stella C, Richardson P (2021) COVID{ {2}}inducirani endotelini: novi dokazi i moguće terapijske strategije. Br J Haematol 193(1):43–51.

8. Calcutt NA, Jolivalt CG, Fernyhough P (2008) Faktori rasta kao terapeutici za dijabetičku neuropatiju. Curr Drug Targets 9(1):47–59.

9. Castanares-Zapatero D, Chalon P, Kohn L, Dauvrin M, Detollenaere J, Maertens de Noordhout C, Primus-de Jong C, Cleemput I, Van den Heede K (2022) Patofiziologija i mehanizam dugog COVID-a: sveobuhvatan pregled. Ann Med 54(1):1473–1487.

10. CDC. Zdravstveni radnici [Internet] Centri za kontrolu i prevenciju bolesti. 2020

11. Costela-Ruiz VJ, Illescas-Montes R, Puerta-Puerta JM, Ruiz C, Melguizo-Rodríguez L (2020.) SARS-CoV-2 infekcija: uloga citokina u bolesti COVID-19. Cytokine Growth Factor Rev 54:62–75.

12. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, Wei H, Low RJ, Re'em Y, Redfeld S, Austin JP, Akrami A (2021) Karakteriziranje dugog COVID-a u međunarodnoj kohorti 7 mjeseci simptoma i njihovog utjecaja. EClinicalMedicine 38:101019.

13. de Calignon A, Polydor M, Suárez-Calvet M, William C, Adamowicz DH, Kopeikina KJ, Pitstick R, Sahara N, Ashe KH, Carlson GA, Spires-Jones TL, Hyman BT (2012) Propagacija tau patologije u modelu rane Alchajmerove bolesti. Neuron 73(4):685–697.

14. Drubin DG, Feinstein SC, Shooter EM, Kirschner MW (1985) Izraštaj neurita izazvan faktorom rasta živaca u PC12 ćelijama uključuje koordinatnu indukciju sklopa mikrotubula i faktora koji promovišu sklapanje. J Cell Biol 101 (5 Pt 1): 1799–1807.

15. Ferrara F, Porta R, Santilli P, D'Aiuto V, Vitiello A (2020) Jesu li terapije multiple skleroze sigurne kod teškog akutnog respiratornog sindroma koronavirusa 2 puta? Indian J Pharmacol 52(5):441–442.

16. Ferrara F, Vitiello A. 2020 Potencijalni farmakološki pristup u regulaciji enzima konverzije angiotenzina-II i dipeptidil peptidaze 4 kod pacijenata sa dijabetesom COVID-19. Italian Journal of Medicine 15(1)

17. Ferrara F, Vitiello A (2021) Naučna hipoteza za liječenje lezija pluća COVID-19 prilagođavanjem ACE/ACE2 neravnoteže. Cardiovasc Toxicol 21(6):498–503.

18. Ferrara F (2020) Antireumatik u SARS-CoV-2: korist ili rizik? Italian Journal of Medicine 14(2):114–115.

19. Frost B, Bardai FH, Feany MB (2016) Lamin disfunkcija posreduje neurodegeneraciju kod tauopatija. Curr Biol 26(1):129–136.

20. Frost B, Hemberg M, Lewis J, Feany MB (2014) Tau promoviše neurodegeneraciju kroz globalnu relaksaciju hromatina. Nat Neurosci 17(3):357–366.

21. Frost B, Jacks RL, Diamond MI (2009) Propagacija tau pogrešnog savijanja izvana u unutrašnjost ćelije. J Biol Chem 284(19):12845–12852.

22. Fulga TA, Elson-Schwab I, Khurana V, Steinhilb ML, Spiers TL, Hyman BT, Feany MB (2007) Abnormalno spajanje i akumulacija F-aktina posreduje degeneraciju neurona izazvanu tau in vivo. Nat Cell Biol 9(2):139–148.

23. Funk AL, Kuppermann N, Florin TA, Tancredi DJ, Xie J, Kim K, Finkelstein Y, Neuman MI, Salvadori MI, Yock-Corrales A, Breslin KA, Ambroggio L, Chaudhari PP, Bergmann KR, Gardiner MA, Nebhrajani JR, Campos C, Ahmad FA, Sartori LF, Navanandan N, Kannikeswaran N, Caperell K, Morris CR, Mintegi S, Gangotri I, Sabhaney VJ, Plint AC, Klassen TP, Avva UR, Shah NP, Dixon AC, Lunoe MM, Becker SM , Rogers AJ, Pavlicich V, Dalziel SR, Payne DC, Malley R, Borland ML, Morrison AK, Bhatt M, Rino PB, Beneyto Ferre I, Eckerle M, Kam AJ, Chong SL, Palumbo L, Kwok MY, Cherry JC, Poonai N, Waseem M, Simon NJ, Freedman SB (2022) Pedijatrijska mreža za istraživanje hitnih slučajeva – COVID-19 tim za proučavanje Post-COVID-19 stanja među djecom 90 dana nakon infekcije SARS-CoV-2 . JAMA Netw Open 5(7):e2223253.

24. Goetzl EJ, Mustapic M, Kapogiannis D, Eitan E, Lobach IV, Goetzl L, Schwartz JB, Miller BL (2016) Cargo proteini egzosoma izvedenih iz plazme astrocita u Alchajmerovoj bolesti. FASEB J 30(11):3853–3859.

25. Hanger DP, Goniotaki D, Noble W (2019) Sinaptička lokalizacija tau. Adv Exp Med Biol 1184:105–112.

26. Harari S, Ripamonti L, Marveggio P, Mannucci PM (2022) Long COVID: perspektiva pacijenta. Eur J Intern Med 95:104–105.

27. Hattori Y, Hattori K, Machida T, Matsuda N. 2022 Vaskularni endotelini povezani s infekcijama: njegova patogenetska uloga i terapeutske implikacije. Biochem Pharmacol: 114909

28. Hu B, Guo H, Zhou P, Shi ZL. Karakteristike SARS-CoV-2 i COVID-19. Nat Rev Microbiol. 2021. mart;19(3):141–154. Epub 2020. 6. okt. Erratum u: Nat Rev Microbiol. 2022. maj;20(5):315.

29. Hua Q, He RQ, Haque N, Qu MH, del Carmen AA, Grundke-Iqbal I, Iqbal K (2003) Protein tau povezan s mikrotubulama vezuje se za dvolančanu, ali ne i jednolančanu DNK. Cell Mol Life Sci 60(2):413–421.

30. Ising C, Venegas C, Zhang S, Scheiblich H, Schmidt SV, Vieira-Saecker A, Schwartz S, Albasset S, McManus RM, Tejera D, Griep A, Santarelli F, Brosseron F, Opitz S, Stunden J, Merten M, Kayed R, Golenbock DT, Blum D, Latz E, Buée L, Heneka MT (2019) Aktivacija NLRP3 infamasoma pokreće tau patologiju. Nature 575(7784):669–673.

31. Jensen PH, Hager H, Nielsen MS, Hojrup P, Gliemann J, Jakes R (1999) Alfa-sinuklein se vezuje za tau i stimuliše tau fosforilaciju serinskih ostataka kataliziranu protein kinazom A 262 i 356. J Biol Chem 362) :25481–25489.

32. Kanji JN, Zelyas N, MacDonald C, Pabbaraju K, Khan MN, Prasad A, Hu J, Diggle M, Berenger BM, Tipples G (2021) Lažno negativna stopa COVID{1}} PCR testiranja: neskladna analiza testiranja. Virol J 18(1):13.

33. Kucirka LM, Lauer SA, Laeyendecker O, Boon D, Lessler J (2020) Varijacija u lažno negativnim stopama testova SARS-CoV{4}} zasnovanih na lančanoj reakciji reverzne transkriptaze na bazi reverzne transkriptaze prema vremenu od izlaganja. Ann Intern Med 173(4):262–267.

34. Lee MH, Perl DP, Nair G et al (2021.) Mikrovaskularne ozljede u mozgu pacijenata sa COVID-19. N Engl J Med 384(5):481–483.

35. Liu CW, Lee G, Jay DG (1999) Tau je neophodan za rast neurita i pokretljivost konusa rasta senzornih neurona pilića. Cell Motil Cytoskeleton 43(3):232–242.

36. Liu X, Feng J, Zhang Q, Guo D, Zhang L, Suo T, Hu W, Guo M, Wang X, Huang Z, Xiong Y, Chen G, Chen Y, Lan K (2020.) Analitička poređenja SARS-COV -2 detekcija pomoću qRT-PCR i ddPCR sa više kompleta prajmera/sonde. Emerg Microbes Infect 9(1):1175–1179.

37. Magro CM, Mulvey J, Kubiak J, et al. Teški COVID-19: sindrom višestruke virusne vaskulopatije. Ann Diagn Pathol. 2021;50:151645.

38. Mangan MSJ, Olhava EJ, Roush WR, Seidel HM, Glick GD, Latz E (2018) Ciljanje na NLRP3 inflamazom u inflamatornim bolestima. Nat Rev Drug Discov 17(8):588–606.

39. Marquez A, Guernsey LS, Frizzi KE, Cundif M, Constantino I, Muttalib N, Arenas F, Zhou X, Lim SH, Ferdousi M, Ponirakis G, Silverdale M, Kobylecki C, Jones M, Marshall A, Malik RA, Jolivalt CG (2021) Tau povezana periferna i centralna neurodegeneracija: identifikacija ranog slikovnog markera za tauopatiju. Neurobiol Dis. 151:105273.

40. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, et al (2021) Post-akutni COVID-19 sindrom. Nat Med 27(4):601–615.

41. Orr ME, Sullivan AC, Frost B (2017) Kratak pregled tauopatije: uzroci, posljedice i terapijske strategije. Trends Pharmacol Sci 38(7):637–648.

42. Ramani A, Müller L, Ostermann PN, Gabriel E, Abida-Islam P, Müller-Schifmann A, Mariappan A, Goureau O, Gruell H, Walker A, Andrée M, Hauka S, Houwaart T, Dilthey A, Wohlgemuth K, Omran H, Klein F, Wieczorek D, Adams O, Timm J, Korth C, Schaal H, Gopalakrishnan J (2020) SARS-CoV-2 cilja na neurone 3D organoida ljudskog mozga. EMBO J 39(20):106230

43. Raveendran AV, Jayadevan R, Sashidharan S. Long COVID: pregled. Diabetes Metab Syndr. 2021. maj-jun;15(3):869–875. Erratum In: Diabetes Metab Syndr. 2022. maj;16(5):102504.

44. Stefanou MI, Palaiodimou L, Bakola E, Smyrnis N, Papadopoulou M, Paraskevas GP, Rizos E, Boutati E, Grigoriadis N, Krogias C, Giannopoulos S, Tsiodras S, Gaga M, Tsivgoulis G (2022) Duge neurološke manifestacije COVID-a : narativni prikaz. Ther Adv Chronic Dis 17(13):20406223221076890.

45. Sudre CH, Murray B, Varsavsky T, Graham MS, Penfold RS, Bowyer RC, Pujol JC, Klaser K, Antonelli M, Canas LS, Molteni E, Modat M, Jorge Cardoso M, May A, Ganesh S, Davies R, Nguyen LH, Drew DA, Astley CM, Joshi AD, Merino J, Tsereteli N, Fall T, Gomez MF, Duncan EL, Menni C, Williams FMK, Franks PW, Chan AT, Wolf J, Ourselin S, Spector T, Steves CJ ( 2021) Atributi i prediktori dugog COVID-a. Nat Med 27(4):626–631.

46. Takei Y, Teng J, Harada A, Hirokawa N (2000) Defekti u elongaciji aksona i migraciji neurona kod miševa sa poremećenim genima tau i map1b. J Cell Biol 150(5):989–1000.

47. Tay MZ, Poh CM, Rénia L, MacAry PA, Ng LFP (2020.) Trojstvo COVID-19: imunitet, upala i intervencija. Nat Rev Immunol 20(6):363–374.

48. Vardhana SA, Wolchok JD (2020.) Mnoga lica imunog odgovora protiv COVID-19. J Exp Med 217:e20200678

49. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, Mehra MR, Schuepbach RA, Ruschitzka F, Moch H (2020) Infekcija endotelnih ćelija i endotelini u COVID-19. Lancet 395(10234):1417–1418.

50. Vitiello A, Ferrara F (2021) Kratak pregled mRNA vakcina COVID-19. Infammofarmakologija 29(3):645–649.

51. Vitiello A, Ferrara F (2021) Farmakološki agensi koji modificiraju sisteme renin-angiotenzina i natriuretičkih peptida kod pacijenata sa COVID-19. Wien Klin Wochenschr 133(17–18):983–988.

52. Vitiello A, La Porta R, Ferrara F (2021) Naučna hipoteza i racionalna farmacija za upotrebu sakubitril/valsartana u srčanim oštećenjima uzrokovanim COVID-19. Med Hypotheses 147:110486.

53. Vitiello A, Porta R, Pianesi L, Ferrara F (2022) Pandemija COVID-19: vakcina i nova monoklonska antitijela, stanovište. Ir J Med Sci 191(1):487–488.

54. Weingarten MD, Lockwood AH, Hwo SY, Kirschner MW (1975) Proteinski faktor bitan za sklapanje mikrotubula. Proc Natl Acad Sci USA 72:1858–1862

55. Svjetska zdravstvena organizacija (WHO).

56. Xie Y, Al-Aly Z (2022) Rizici i tereti incidenata dijabetesa u Long COVID-u: kohortna studija. Lancet Diabetes Endocrinol 10(5):311–321.

57. Xie Y, Xu E, Bowe B (2022) Dugoročni kardiovaskularni ishodi COVID-19. Nat Med 28:583–590.

Napomena izdavačaSpringer Nature ostaje neutralan po pitanju jurisdikcijskih zahtjeva u objavljenim mapama i institucionalnim vezama.

Springer Nature ili njegov davalac licence (npr. društvo ili drugi partner) ima isključiva prava na ovaj članak prema izdavačkom ugovoru sa autorom(ima) ili drugim nosiocima prava(ima); autorovo samoarhiviranje prihvaćene rukopisne verzije ovog članka isključivo je regulisano uslovima takvog izdavačkog ugovora i važećim zakonom.

【Za više informacija:george.deng@wecistanche.com / WhatsApp:8613632399501】