Lipoksidacija i imunitet protiv raka

SAŽETAK

Lipoksidacija je dobro poznata reakcija između elektrofilnih karbonilnih vrsta, nastalih tokom oksidacije lipida, i specifičnih proteina koji u većini slučajeva uzrokuju promjenu funkcije proteina. Ovo se može dogoditi u fiziološkim uvjetima, ali je u mnogim slučajevima povezano s patološkim procesima, uključujući rak. Lipoksidacija može uticati na razvoj raka kroz svoje efekte na tumorske ćelije, kao i kroz promjenu imunoloških komponenti i posljedičnu modulaciju imunološkog odgovora. Formiranje proteinskih adukata utiče na različite proteine ​​u raku, pokrećući različite mehanizme, kao što su proliferacija, diferencijacija ćelija i apoptoza, između ostalog, menjajući progresiju raka. Dobijeni različiti rezultati su dokumentirali da formiranje adukta lipoksidacije može imati ili anti-karcinogene ili pro-kancerogene efekte, ovisno o tipu ćelije na koju je zahvaćeno i specifičnom formiranom aduktu. Štaviše, adukti lipoksidacije mogu promijeniti imunološki odgovor, uzrokujući bilo pozitivne ili negativne promjene u progresiji raka. Stoga u ovom pregledu sumiramo efekte adukata lipoksidacije u ćelijama raka i imunološkim komponentama i njihove posljedice u evoluciji različitih vrsta raka.

Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor

1. Uvod

Oksidativni stres je obično povezan s povećanjem reaktivnih vrsta kisika (ROS) ili smanjenjem antioksidativne odbrane koja, zauzvrat, može pogodovati peroksidaciji polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) u membranskim lipidnim dvoslojevima, što na kraju dovodi do stvaranja visoko reaktivni aldehidi [1]. Ovi elektrofilni reaktivni aldehidi mogu se širiti s mjesta nastanka i reagirati s glavnim biomolekulama, poput proteina, čak i na udaljenim mjestima [2], uzrokujući proces lipoksidacije. Lipoksidacija je dobro poznata reakcija između vrsta elektrofilnih karbonilnih lipida nastalih tokom oksidacije lipida i specifičnih proteina [3]. Produkti oksidacije lipida mogu akumulirati i kovalentno modificirati proteine, pokrećući ne samo fiziološke već i patološke procese kroz promjenu strukture i funkcije proteina ili promjenu signalnih puteva. Ovo ima efekta na različite patologije kao što je rak, kod kojih proizvodi oksidacije lipida mogu uticati na progresiju raka bilo direktno, kroz modulaciju ponašanja ćelija raka ili kroz modulaciju imunološkog odgovora (slika 1) [4]. Biološki efekti reaktivnih lipidnih karbonilnih vrsta nastalih procesom peroksidacije lipida su modulirani njihovom lokalnom koncentracijom i dostupnošću, što ovisi o inicijalnom lipid-u ciljanom peroksidacijom, kao i o prisutnosti ćelijskih sistema za detoksikaciju i konjugaciju, te o sposobnosti stanice. za razgradnju modifikovanih proteina [5]. Takođe, veoma je važno, zavisno od vrste modifikovanog proteina, mogu se javiti različiti efekti u fiziološkoj ili patofiziološkoj signalizaciji [6].

cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem

Oksidativno modificirani molekuli, uključujući adukte lipoksidacije, također imaju značajnu ulogu u modulaciji upale i imunološkog odgovora. Oni mogu izazvati adaptivni imunitet i uključeni su u patogenezu različitih bolesti [7]. U stvari, objavljeno je da kovalentna reakcija elektrofilnih aldehidnih proizvoda s proteinima može dovesti do stvaranja imunogenih biomolekula [8], a ovi proizvodi epoksidacije mogu promijeniti staničnu signalizaciju u imunološkom odgovoru u nekoliko patologija, uključujući rak [9 ]. Štaviše, dobro je poznato da imuni sistem igra veoma važnu ulogu u napredovanju raka. S tim u vezi, nekoliko studija u posljednjih nekoliko godina pokazalo je dvostruku ulogu samih leukocita koji doprinose ili "protumorsko" mikrookruženje ili "antitumorsko" mikrookruženje [10]. U ovom pregledu ćemo raspravljati i rezimirati najnovija dostignuća u formiranju lipoksidacije i njen utjecaj na patofiziologiju raka. Takođe ćemo istaći efekat lipoksidacije na tumorske i imunološke ćelije tokom progresije raka.

Slika 1. Dijagram koji ilustruje formiranje epoksidacionih adukta i njihove moguće efekte na napredovanje raka

2. Hemija adukta epoksidacije i njen značaj u patofiziologiji bolesti

Nezasićene masne kiseline su glavne mete kisikovih radikala koji dovode do stvaranja primarnih produkata peroksidacije. Ovi oksidirani lipidi se mogu razgraditi da formiraju sekundarne produkte peroksidacije (derivati ​​na bazi karbonila), a mogu reagirati dodatnim reakcijama karbonilnih grupa (elektrofila) s amino i tiol grupama (nukleofili), što dovodi do stvaranja lipid-proteinskih adukta ili proizvodi epoksidacije [11] (slika 1). Aldehidi i druge elektrofilne karbonilne vrste koje nastaju ovisit će o početnoj PUFA ciljanoj peroksidacijom. U tom smislu, peroksidacija n-3 PUFA (-linolenska kiselina i dokozaheksaenska kiselina) stvara uglavnom 4-hidroksi-heksenal (4-HHE), dok peroksidacija n{{9} } PUFA, kao što su linolna kiselina i arahidonska kiselina, uglavnom stvaraju 4-hidroksi-2-nonenal (HNE), koji je najintenzivnije proučavan elektrofilni reaktivni aldehid [12–14]. Vrsta adukata koji se mogu stvoriti ovisi o reaktivnosti oksidiranih vrsta lipida. Osim toga, reakcija ovih spojeva s proteinom može se odvijati kroz dvije glavne reakcije: (i) dodavanje aldehidne grupe na amino grupu proteina (npr. lizin) formirajući adukt Schiffove baze gubitkom vode i (ii) Michaelovim dodatkom nukleofilu aktivnom C˭C dvostrukom vezom [3,9]. Dok je formiranje Schiffove baze reverzibilno, Michaelovi adukti su prilično stabilni, pa se čini da je formiranje potonjih poželjnije in vivo. Također je važno uzeti u obzir da epoksidacija ovisi o ravnoteži brzine stvaranja produkta oksidacije lipida, njegove reaktivnosti i brzine detoksikacije enzimima kao što su glutation peroksidaze [15], glutation S-transferaze (GST) [16 ], ili aldo-keto reduktaze (AKR) [17]. Lipoksidacija se može javiti kod zdravih osoba [18,19], budući da modifikacija proteina reaktivnim elektrofilnim vrstama ne samo da može inhibirati funkciju proteina, već i, u malom broju slučajeva, može uzrokovati povećanje funkcije, čak i dovesti do korisnih efekata [20 –22]. Ipak, značaj lipoksidacije i njen patofiziološki značaj su opširno razmatrani u nekoliko radova [14,23–26]. U stvari, mjerenje globalnih proteinskih adukata, kao što su adukti HNE-proteina, obično se koristi kao biomarker upale/oksidativnog stresa/lipidne peroksidacije u različitim patološkim stanjima [27]. Akumulacija produkata peroksidacije lipida, a samim tim i adukta lipoksidacije, uključena je u starenje i kod dobro definiranih bolesti jetre, bubrega, neurološkog i kardiovaskularnog sistema, endokrinih i metaboličkih poremećaja, dijabetesa i njegovih komplikacija i drugih oksidativnih stresova. povezane patologije [28]. Nadalje, lipoksidacija je jako povezana s kroničnim degenerativnim bolestima kao što je rak. O ovim temama će se raspravljati u sljedećem odjeljku.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3. Lipoksidacija kod raka: Utjecaj na tumorske i imunološke stanice

Karcinogeneza i terapije raka su pod jakim utjecajem oksidativnog stresa i peroksidacije lipida [28] i, posljedično, adukti lipoksidacije. Najčešći reaktivni karbonil proizvodi koji nastaju tokom peroksidacije lipida su malondialdehid (MDA), akrolein (ACR), 4-hidroksi-heksenal (4-HHE) i 4-hidroksi-2- nonenal (HNE) [29], a nekoliko studija je prijavilo stvaranje proteinskih adukata sa nekoliko proteina u različitim tipovima raka [30–33]. Zapravo, veća reaktivnost HNE, jednog od glavnih proizvoda peroksidacije lipida, s proteinima, dovela je do pretpostavke da HNE ima citotoksično i kancerogeno djelovanje kroz modulaciju proteina uključenih u popravku DNK [34]. Štaviše, drugi radovi su pokazali da oksidativni stres i proizvodi elektrofilne peroksidacije lipida, kao što je HNE, takođe igraju važnu ulogu u indukciji zaustavljanja ćelijskog ciklusa, procesa diferencijacije i apoptoze u ćelijama raka [35]. Međutim, neke studije pokazuju kontroverzne rezultate u vezi s utjecajem HNE, ili HNE adukata na različite tipove karcinoma kod ljudi [36-39], a pokazalo se da obrazac histološkog izgleda HNE ovisi o histološkom porijeklu raka [40]. . Isto tako, ćelije raka su osjetljive na produkte oksidacije lipida jer ovi proizvodi djeluju kao drugi toksični prenosioci slobodnih radikala, kao i signalni molekuli i faktori regulacije rasta koji utječu na važne procese za napredovanje raka kao što su proliferacija, diferencijacija i apoptoza [28]. Međutim, postoje razlike u izgledu adukta lipoksidacije u različitim tipovima raka. Na primjer, u ćelijama hepatoma pokazano je da je većina HNE pretvorena u konjugat HNE-GSH, koji se brzo i efikasno izvozi iz ćelije [41]. Međutim, kod astrocitnih i ependimalnih glijalnih tumora, adukti HNE proteina otkriveni su u mitotičkim, nekrotiziranim i apoptotičkim stanicama i bili su povezani s povećanjem stepena maligniteta [42]. Disparitet uočen u formiranju adukta epoksidacije u različitim tumorima može se objasniti: a) različitim sastavom membrane lipida u različitim tipovima ćelija raka, kao i različitim omjerima holesterol/PUFA, koji određuju različite tendencije stvaranja produkata peroksidacije lipida i , dakle, različiti elektrofilni lipidi, a time i različiti adukti epoksidacije [43]; b) veća ekspresija enzima detoksikacije i antioksidativnih proteina uočena u nekim tumorskim ćelijama, što rezultira efikasnijim i bržim metabolizmom produkata peroksidacije lipida [44]; c) različiti efekti, bilo fiziološki ili patološki, izazvani nekim produktima peroksidacije lipida, koji djeluju preko elementa antioksidativnog odgovora (ARE) kako bi potaknuli ekspresiju ključnih enzima metabolizma, kao što je GST [45], koji utječu na Keap1–Nrf2– ARE put [46,47]; d) lokalno formiranje i e) ciljani protein ili enzim koji su adukovani na elektrofilni lipid.

3.1. Učinak epoksidacije u tumorskim stanicama

Kao što je već pomenuto, nivo oksidativnog stresa, a samim tim i nivo produkata lipoksidacije varira među tipovima raka u odnosu na tip ćelije. Kod karcinoma jetre utvrđeno je da niži nivoi produkata peroksidacije lipida u ćelijama hepatoma u poređenju sa normalnim ćelijama jetre [48,49], verovatno dovode do nižih nivoa produkata epoksidacije, što se delimično može objasniti uočenim povećanjem aktivnost enzima koji metaboliziraju toksične aldehide tokom karcinogeneze jetre štakora [50], čime se stanice raka čine zaštićenijim od citotoksičnog efekta produkata epoksidacije. Nekoliko enzima koji su uključeni u otpornost tumora zbog svoje sposobnosti da metaboliziraju elektrofilne lipide su, u isto vrijeme, i same mete lipoksidacije. Ovo je slučaj AKR-a koji katalizuje redukciju ketona i aldehida [51] ili GST enzima koji su uključeni u detoksikaciju lijekova [3]. AKR1B10, član porodice AKR, prekomjerno je eksprimiran u nekoliko tipova tumora i može doprinijeti tumorigenezi kroz različite mehanizme, osim što je uključen u hemorezistenciju [52,53]. Ovaj protein je selektivna meta za lipoksidaciju i inhibiciju ciklopentenonskih prostaglandina A-klase (cyPG) i pokazalo se da niske koncentracije prostaglandina A1 (PGA1) potenciraju intracelularnu akumulaciju i efekat zaustavljanja G2/M ćelijskog ciklusa inhibitora topoizomeraze doksorubicina. u ćelijama raka pluća A549 [54,55]. Zbog svoje elektrofilne prirode, cyPG može formirati Michaelove adukte sa GSH i enzimski, kroz djelovanje GST-a, i neenzimski [56,57]. Isto tako, otkriveno je da su HNE adukti sa GST detektovani imunoprecipitacijom GST praćenom Western blot analizom upotrebom anti-HNE antitijela [58]. Povrh toga, GSTP1-1, veoma važan enzim u hemorezistentnosti tumora, može biti kovalentno vezan raznim elektrofilnim lipidima, uključujući PGA1 i PGA2, uzrokujući njegovu inaktivaciju [22,59,60]. Stoga bi lipoksidacija GSTP1-1 mogla pomoći u prevladavanju otpornosti određenih tumorskih ćelija na hemoterapiju ili zračenje [55,61]. S druge strane, adukti lipoksidacije pronađeni su u stanicama raka bubrega [62] i debelog crijeva [63], kao i u astrocitnim i ependimalnim glijalnim tumorima, kod kojih se učestalost HNE-pozitivnih tumorskih stanica povećava s povećanjem stepena maligniteta [ 42]. Iako se količina proizvoda epoksidacije u stanicama raka, kao što su adukti HNE-proteina, često ispituje kao sredstvo za procjenu nivoa oksidativnog stresa, samo u nekim slučajevima identifikacija i posljedice stvaranja adukta HNE proteina na rast stanica raka ili prijavljeno je ponašanje [14].

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Saželi smo efekat adukata HNE-proteina u različitim ćelijskim linijama raka, kao što su humani epidermoidni karcinom, leukemijske ćelije, adenokarcinom humanog alveolarnog bazalnog epitela, ćelije raka dojke ili ćelije raka debelog creva, o kojima su izveštavale različite studije [64-71], na slici 2. I endogeni i egzogeni HNE dovode do adukta lipoksidacije sa mnogim različitim proteinima kao što su receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR), -enolaza, peptidilprolil cis/trans-izomeraza A1 (Pin1), kinaza jetre B1 (LKB1), IĸB kinaza (IKK), ili glutamat cistein ligaza (GCL), pokrećući različite efekte vrlo važne za izbjegavanje progresije raka, kao što su supresija rasta stanica, smanjenje metastatskog kapaciteta ili antiproliferativni efekti, ali iu drugim slučajevima izazivajući efekte koji pogoduju raku progresija, kao modulacija tumorskog mikrookruženja da postane protumogeničniji ili citoprotektivni odgovor u ćelijama raka (slika 2). Štoviše, druge studije su pokazale da je stvaranje adukata proteina HNE u tkivima raka bubrega i debelog crijeva povezano s rastom i napredovanjem raka bubrega i debelog crijeva [30], iako progresija raka debelog crijeva rezultira gubitkom adukta lipoksidacije u maligno tkivo i povećanje reaktivnih aldehida u okolnom području [31]. U skladu sa ovim rezultatima, druga studija o raku prostate pokazala je da adukti proteina ACR mogu biti povezani s progresijom i recidivom tumora [32]. Štaviše, tumorska tkiva u karcinomu pluća pokazala su niži antioksidativni kapacitet od zdravih tkiva, što je praćeno nižim nivoom masnih kiselina i višim nivoima reaktivnih aldehida otkrivenih u nekrotičnim i stromalnim ćelijama u ovim tumorima, što je pogodovalo stvaranju produkata epoksidacije kao što su HNE-His proteinski adukti uočeni u nekrotičnim tkivima raka pluća [33].

Slika 2. Sažetak mogućih efekata adukata HNE-proteina na različite proteine ​​i različite ćelijske linije raka

Proteinski adukti su također uključeni u inaktivaciju proteasoma [72], koji je odgovoran za unutarćelijsku degradaciju proteina, bilo da su oštećeni ili više nisu potrebni za ćelijske procese [73]. Proteasom je tada neophodan za mnoge ćelijske puteve, uključujući ćelijski ciklus, regulaciju ekspresije gena i otpornost na oksidativni stres. Stoga, adukti lipoksidacije proteina mogu promijeniti kancerogenezu svojim djelovanjem na inaktivaciju proteasoma, budući da su umreženi proteini u stanju da inhibiraju proteazom i dalje ometaju promet ćelijskih proteina [74]. U stvari, postoje neke studije koje pokazuju da inhibitori proteasoma indukuju apoptozu u leukemijskim ćelijskim linijama, pretvarajući proteazom u jednu od mogućih meta sa potencijalnim terapeutskim agensima protiv raka [75–77]. Važno je napomenuti da je u nekoliko slučajeva progresija maligniteta praćena smanjenjem oksidativnog stresa, zbog povećanja antioksidativnog kapaciteta [78], i indukcije Nfr2/Keap1 puta, koji negativno reguliše intracelularni HNE. koncentracija [79]. Ovo se također poklapa s rezultatima koji pokazuju da adaptacija na intrinzični oksidativni stres u stanicama raka može stvoriti otpornost na lijekove. Stoga, lijekovi protiv raka i radioterapija mogu izazvati oksidativni stres i pokrenuti stanice raka da se podvrgnu apoptozi, međutim, neke stanice raka pobjegnu iz ovog procesa kroz adaptaciju na intrinzični oksidativni stres [34]. S druge strane, unatoč smanjenju intrinzičnog oksidativnog stresa, razina produkata lipoksidacije u stanicama raka može se povećati, zbog upalnog odgovora prisutnog u tkivima koja okružuju lezije raka [14].

Transkripcijski faktori iz porodice receptora aktiviranih proliferatorom peroksizoma (PPARs) igraju ključnu ulogu kako u biologiji tumora tako iu imunološkoj funkciji [80]. Do sada prijavljeni mehanizmi sugeriraju da je svaki PPAR izotip povezan s putevima koji se odnose na kancerogenezu zbog svog direktnog učinka na same ćelije raka budući da su uključene u kontrolu ćelijske proliferacije, diferencijacije ćelija i apoptoze [81,82]. Ali pored ovih funkcija, PPAR mogu djelovati na okruženje tumora regulacijom upalnih procesa [83-85]. Ova porodica nuklearnih receptora je također meta procesa lipoksidacije. Pokazano je da se 15-deoksiΔ12–14 PGJ2 (15dPGJ2) kovalentno vezuje za cisteinski ostatak koji se nalazi u džepu za vezivanje PPAR liganda [86–88]. Nadalje, pokazano je da 15d-PGJ2 aktivira transkripcionu aktivnost PPARδ kroz formiranje kovalentnog adukta između njegovog endocikličkog enona na C9 i Cys249 u domenu receptora za vezivanje liganda [89]. Osim toga, HNE je prijavljen kao endogeni ligand za PPAR /δ koji uzrokuje njegovu aktivaciju [90]. Dobiveni divergentni rezultati su dokumentirali da formiranje adukta lipoksidacije može imati ili anti-karcinogene ili pro-kancerogene efekte, ovisno o tipu ćelije na koju je zahvaćeno i specifičnom formiranom aduktu [14]. Obilje proteina, kao i visoka reaktivnost i dostupnost nekih nukleofilnih mjesta, mogu odrediti da li protein postaje, ili ne, meta lipoksidacije [91,92]. Štaviše, u zavisnosti od prirode/strukture proizvoda oksidacije lipida, koji može imati različite strukturne karakteristike i, takođe, različitu reaktivnost, može dovesti do stvaranja različitih tipova adukta lipoksidacije i samim tim do različitih funkcionalnih posledica u ciljanom proteinu. [22,93,94]. U stvari, pokazalo se da biotinilirani cyPG oponaša mnoge efekte cyPG u ćelijskim modelima, uključujući inhibiciju inducibilne sintaze dušikovog oksida (iNOS) i ciklooksigenaze-2 (COX-2), i indukciju Ekspresija HO-1 i Hsp70, ali oni nisu u stanju da izazovu PPAR aktivaciju in vitro ili u intaktnim ćelijama [95,96]. Stoga, dodavanjem glomaznog dijela karboksilnoj grupi cyPG-a, može biti moguće razdvojiti neka biološka djelovanja [97]. Potrebno je više studija da bi se otkrili ovi efekti u zavisnosti od vrste raka, njegovog stadijuma, impliciranog ciljanog proteina ili uključenih reaktivnih vrsta.

3.2. Utjecaj epoksidacije na imunološke stanice i njihova korelacija s rakom

Hronični upalni procesi izazivaju oksidativni/nitrozativni stres i, kao posljedicu, produkte peroksidacije lipida i procese lipoksidacije. Osim toga, opisano je da različita kronična upalna stanja predisponiraju osjetljive stanice na malignu transformaciju i progresiju raka [28], pa je procijenjeno da kronična infekcija i povezana upala doprinose otprilike jednom od četiri od svih slučajeva raka u svijetu [28]. 98]. ROS, reaktivne vrste dušika (RNS) i proizvodi lipidne peroksidacije mogu modulirati signalne molekule [99] i promijeniti funkcije proteina uključenih u upalu i karcinogenezu [100], kao što je faktor nuklearne transkripcije NFκB ili enzimi odgovora na stres, naime iNOS i COX -2 [101,102]. Nadalje, objavljeno je da neenzimska oksidativna modifikacija proteina, uključujući lipoksidaciju, čini proteine ​​imunogenim i dovodi do stvaranja antitijela protiv oksidativno modificiranih proteina [8,103]. U stvari, aldehidi imaju dvostruki učinak na signalizaciju upale, uglavnom u zavisnosti od nivoa koncentracije. S jedne strane, pri niskim koncentracijama, HNE aktivira PKC-signalizaciju, izazivajući proizvodnju i lučenje CCL2 (MCP-1) od strane makrofaga [104]. S druge strane, visoke koncentracije reaktivnih aldehida, kao što su HNE ili ACR, inhibiraju aktivaciju NFκB, bilo putem direktnog inhibitornog efekta na proteazom, bilo preko inhibicije fosforilacije inhibitora kapa B (IκB) i njegove naknadne proteoliza [105], ili modifikacija podjedinice IκB kinaze (IKK) aldehidima [106] za koju je također utvrđeno da je meta cyPG (slika 3) [107]. Štaviše, 4-HHE aktivira IKK, putem IKK/NFκB puta inducirajuće kinaze (NIK), kroz povećanje aktivnosti p38 MAPK i ERK1/2 kinaze, što rezultira aktivacijom NFκB [108]. Nasuprot tome, opisano je da cyPG može direktno modificirati NFκB podjedinice p65 i p50, što dovodi do inhibicije NFκB blokiranjem njegove sposobnosti da veže DNK, što je proučavano imunohistohemijom i Western blot analizom (slika 3) [109,110]. Štaviše, predložena je uloga 15d-PGJ2 u kontroli proliferacije i aktivacije limfocita kroz mehanizme koji se oslanjaju na inhibiciju NFκB, koji su proučavani kod nokautiranih miševa za hematopoetsku prostaglandin D2 sintazu (hPGD2s), koja metabolizira ciklooksigenazu (COX) koja se metabolizira. PGD2 i 15d-PGJ2 [111]. Nadalje, pokazano je da 15d-PGJ2 kontrolira ravnotežu protuupalnih citokina koji regulišu priliv leukocita i efluks makrofaga kroz drenirajuće limfne kanale [112]. Ovo je veoma važno za progresiju raka jer aktivacija NF-κB potiče akumulaciju proinflamatornih citokina na mestu tumora, doprinoseći protumorogenom mikrookruženju. Aktivacija ovog transkripcionog faktora povezana je sa proliferacijom tumorskih ćelija, supresijom apoptoze, angiogenezom i epitelno-mezenhimskom tranzicijom, što olakšava udaljene metastaze [113].

Slika 3. Efekti inhibicije NFκB posredovane aduktima lipoksidacije. Visoka koncentracija aldehida, kao što su HNE ili akrolein, ili visoka koncentracija ciklopentenonskih prostaglandina (cyPG) inhibira aktivnost IKK kroz stvaranje produkata lipoksidacije. Inhibicija IKK dovodi do supresije aktivnosti NFκB, ometajući efekte izazvane NFkB, kao što su proliferacija tumorskih ćelija, supresija apoptoze, angiogeneza i epitelno-mezenhimalna tranzicija, što olakšava udaljene metastaze. Štaviše, cyPG može direktno modificirati NFκB podjedinice što dovodi do inhibicije NFκB, a samim tim i supresije NFkB efekata.

Dodatno, pokazano je da PPAR-ligandi i PPAR-ligandi (15d-PGJ2) inhibiraju rast stanica i induciraju monocitnu diferencijaciju u ljudskim ćelijama promijelocitne leukemije (HL-60 ćelije), i HNE, koji sam inducira granulocitne diferencijacija HL- 60 ćelija, potencira monocitnu diferencijaciju izazvanu 15dPGJ2. Štaviše, tretman HNE značajno inhibira rast ćelija U937 (humani histiocitni limfom) i potencira inhibiciju rasta ćelija u ćelijama tretiranim PPAR ligandom [68]. Osim toga, objavljeno je da HNE može formirati adukte sa cisteinskim ostacima u ekstracelularnom domenu TLR4 peptida, što je pokazano LC-MS/MS analizom, inhibirajući njegovu aktivaciju [114]. Dakle, formiranje adukta lipoksidacije sa HNE može različito regulisati aktivaciju TLR4 i potom izazvati efekat u imunološkom odgovoru. Pokazalo se da su i MDA-adukovani mišji serumski albumin (MSA) i HNE-MSA bili u stanju značajno promovirati proliferaciju CD4+ T stanica, što je dovelo do hipoteze da adukti lipoksidacije mogu poslužiti kao imunološki okidač u aktivacija CD4+ T ćelija. Štaviše, sugerirano je da aldehidi dobijeni lipidnom peroksidacijom prvenstveno potiču diferencijaciju Th1, analizirano protočnom citometrijom i ELISA u limfocitima slezene miševa tretiranih trihloretenom [115]. U tom smislu, možemo smatrati adukte lipoksidacije pozitivnim faktorom jer su Th1 ćelije povezane sa promocijom antitumorskih odgovora: Th1 ćelije pojačavaju citotoksične funkcije NK i CD{27}} ćelija, povećavaju ekspresiju MHC klase I u tumorske ćelije, i podržavaju proliferaciju CD8+ ćelija kroz lučenje IL-2 [116].

Što se tiče funkcije monocita, sugerirano je da sintetički MDA-Lys, koji se koristi kao prototip krajnjih proizvoda napredne lipoksidacije, može promovirati aktivaciju monocita i vaskularne komplikacije putem indukcije upalnih puteva i mreža. U pristupu profilisanja kandidata, MDA-Lys je povećao ekspresiju ključnih gena zavisnih od NFκB, kao što su MCP-1, iNOS, RAGE, IP-10, CCR-2, IL{{5} }, IL-8 i COX-2 koji su povezani sa aktivacijom monocita. Profiliranje niza antitijela otkrilo je da MDA-Lys može pojačati regulaciju hemokina CCL11 (eotaksin), TNFSF14 i CCL18. Pored toga, ključni faktori za koje je uočeno da ih izaziva MDA-Lys, kao što su MCP-1, eotaksin, IL-6, IL- 8, 1- i {{17 }}integrini i COX-2 su povezani sa aktivacijom monocita, adhezijom i migracijom [117]. Neutrofili posreduju u ključnim komponentama ćelijskog imunološkog odgovora koji uključuje ćelijsku adheziju, migraciju, fagocitozu i degradaciju i promet fagocitnih metabolita [118]. Analizama masene spektrometrije pokazano je postojanje lipoksidacijskih adukata HNE s proteinima uključenim u ključne puteve oksidativnog pucanja neutrofila, fagocitoze, redoks homeostaze i metabolizma glukoze. Ista studija je također potvrdila formiranje neutrofilnog proteina-HNE adukata koristeći kandidatske proteine ​​za koje je utvrđeno da su modificirani masenom spektrometrijom. Uzeti zajedno, ovi podaci sugeriraju da HNE inducira pleiotropni mehanizam za inhibiciju funkcije neutrofila [119]. Osim toga, objavljeno je da se čini da je HNE važan faktor regulacije rasta stanica, koji djeluje kao signalni molekul u interakciji s efektima različitih citokina koji reguliraju rast [120–123]. HNE, kao drugi glasnik ROS-a, aktivira protein aktivator 1 (AP-1) koji promovira TGF sintezu i fibrogenezu. Dakle, HNE bi mogao, u isto vrijeme, podržati fibrogenezu i inhibirati rast raka. Regulacija imunološkog sistema je veoma važna u određivanju progresije raka [10]. Stoga proizvodi lipoksidacije mogu utjecati na razvoj raka utječući na imunološke komponente i modulirajući imunološki odgovor.

Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor

3.3. Pregled tumorske imunologije u tumorskom mikrookruženju i njen odnos s reaktivnim aldehidima i epoksidacijom

Postoji nekoliko studija o ulozi adukta lipoksidacije u imunologiji tumora, ali s obzirom na ono što se zna o proizvodima peroksidacije lipida, njihovom utjecaju na imunologiju, kao što je gore opisano, i utjecaju imunološkog mikrookruženja u progresiji tumora [10, 124–126], sve zajedno sugerira da je lipoksidacija vrlo važan proces u ovoj oblasti. Štoviše, nedavne studije su otkrile da imunološke stanice posjeduju različite metaboličke karakteristike koje utiču na njihove imunološke funkcije [127]. Na primjer, polarizacija makrofaga je povezana s različitim metaboličkim karakteristikama metabolizma lipida, između ostalog [128]. U tom smislu, otkriveno je da su geni uključeni u glikolizu i metabolizam fosfolipida, različito eksprimirani između M1 i M2 makrofaga, glavna odlika inflamatornih (M1) makrofaga [128]. Klinički manifestne neoplazme mogu se razviti kada tumorske ćelije mogu izbjeći imunološki nadzor [129,130]. Pored toga, efikasnost većine hemoterapeutskih i radioterapeutskih agenasa koji se obično koriste u klinici kritično zavisi od aktivacije ili reaktivacije imunoloških odgovora koji ciljaju tumor [131–133]. Podskupine leukocita koje infiltriraju tumor mogu igrati zapanjujuće antagonističke funkcije. Jedna od ključnih karakteristika upale je funkcionalni fenotip makrofaga koji zavise od aktivirajućih podražaja u njihovom mikrookruženju. Makrofagi su prototipske ćelije koje proizvode O2.-, H2O2 i NO, a oksidansi predstavljaju jedno od najmoćnijih oružja aktiviranih makrofaga u borbi protiv ćelija raka [134,135]. Osim toga, poznato je da je povećanje oksidansa povezano s većim stvaranjem produkata peroksidacije lipida i stoga to može dovesti do veće prisutnosti adukta lipoksidacije [136]. Štaviše, objavljeno je da makrofagi, kada su stimulirani, mogu proizvesti HNE preko COX-2 [124]. Inhibicija COX-2 u mišjim makrofagima bila je povezana sa smanjenjem proizvodnje HNE nakon infekcije E. faecalis (P < 0,001). U istoj studiji, korištenjem IL-10-nokaut miševa koloniziranih E. faecalis, uočen je povećan nivo ekspresije COX-2 u makrofagima debelog crijeva u vezi sa aduktima lipoksidacije HNE-proteina [124].

Prirodne ćelije ubice (NK) i CD8+ citotoksični T limfociti (CTL) pružaju visoko komplementarne antitumorske strategije. Oksidanti imaju dvostruku ulogu u regulaciji funkcije CTL i NK stanica. Uočeno je da najsnažniji inhibitor kaspaze, X-vezani inhibitor proteina apoptoze (XIAP), daje otpornost na ćelijsku citotoksičnost zavisnu od antitijela (ADCC). Dakle, XIAP je kritični modulator ADCC odziva [137]. U tom smislu, predložene su strategije za smanjenje oksidativnog stresa kako bi se poboljšala sposobnost CTL-a da ubijaju tumorske stanice. Međutim, aktivirani CTL se mogu djelimično prilagoditi oksidativnom stresu u mikrookruženju tumora regulacijom antioksidativnih proteina kao što je pokazano kod IL-2-aktiviranih NK ćelija [138] i kao što je gore opisano. S druge strane, Th17 stanice su povezane s lošom prognozom kod nekih vrsta karcinoma i njegove protumorske funkcije su usko povezane s angiogenezom i promocijom vaskularizacije tumora. Ipak, uloga Th17 ćelija je mnogo kontroverznija zbog njihove povezanosti sa boljim ukupnim preživljavanjem kod karcinoma jajnika i karcinoma pločastih ćelija jednjaka [10]. U tom smislu, proizvodi lipidne peroksidacije također mogu utjecati jer je objavljeno da aldehidi, kao što je MDA, transkripcijski povećavaju ekspresiju IL-17E u limfocitima i mijenjaju diferencijaciju limfocita prema patogenoj podskupini Th17 [68]. Konačno, akumulacija Foxp3+ regulatornih T (Treg) ćelija u mikrookruženju tumora smatra se lošim faktorom prognoze [10]. Na ovu populaciju mogu uticati i efekti lipoksidacije, kao što je uočeno kod aterosklerotskih lezija na modelu miševa, kod kojih je došlo do inhibicije stvaranja Treg ćelija izazvanih MDA-laminin aduktom [126].

Ukratko, modulacija imunoloških komponenti u tumorskom mikrookruženju ima vrlo relevantan učinak na razvoj tumora kao i na tip pacijentovog odgovora na specifičan tretman, a proizvodi epoksidacije mogu imati vrlo važnu ulogu u ovoj modulaciji. U tom smislu, kombinacija konvencionalnih terapeutika sa ROS modulatorima može povećati specifičnu tumorsku citotoksičnost.

3.4. Molekularni ciljevi i signalna svojstva epoksidacije

Adukti lipoksidacije mogu progresivno mijenjati strukturu i funkciju cirkulirajućih i tkivnih proteina, s posljedicama na upalni status, proliferaciju stanica i održivost, čime utječu na razvoj raka [5]. Studije proteina modificiranih reaktivnim aldehidima ukazale su na stotine molekularnih meta [8,139,140], stoga ćemo u ovom dijelu istaknuti ciljane proteine ​​uključene u proliferaciju stanica, apoptozu i neke protein kinaze.

3.4.1. Modifikacija receptora tirozin kinaze

Ranije je objavljeno da HNE prisutan u oxLDL-ovima ili egzogeno dodani izaziva modifikaciju i disfunkciju receptora tirozin kinaze (TKR), kao što su receptor epidermalnog faktora rasta (EGFR) i receptor faktora rasta izveden iz trombocita (PDGFR), uključujući adukte lipoksidacije, koji pokreće TKR autofosforilaciju i aktivaciju nizvodnih signalnih puteva, fosforilaciju kinaze regulisane ekstracelularnim signalom (ERK)1/2 i progresiju ćelijskog ciklusa [141,142]. Međutim, visoke koncentracije HNE inhibiraju ćelijsku proliferaciju posredovanu EGFR i PDGFR, uključujući formiranje HNE i ACR adukata sa PDGFR [64,143]. Stoga se sugerira da HNE i drugi elektrofilni lipidi mogu potencijalno poremetiti PDGFR posredovane odgovore kao što su proliferacija i migracija stanica [144].

3.4.2. Signalizacija apoptoze i druge protein kinaze

U humanim mijeloidnim HL-60 ćelijama, pokazalo se da su adukti HNE u korelaciji s indukcijom apoptoze, aktivacijom c-Jun N-terminalne kinaze (JNK) i kaspaze 3, te su povezani s aktivacijom kaspaza 3, 8 i 9 u embrionalnim fibroblastima izolovanim od miševa [145,146]. Štaviše, HNE indukuje ekspresiju antioksidativnih gena kao što su heme-oksigenaza i tioredoksin-1 putem aktivacije puta protein kinaze aktivirane mitogenom (MAPK) i transkripcionog faktora Nrf2 [147,148]. Tioredoksin i tioredoksin reduktaza su uključeni u održavanje različitih proteina u reduciranom stanju potrebnom za njihovu normalnu funkciju, a također su mete epoksidacije 15d-PGJ2, što rezultira njihovom inaktivacijom [149]. Modifikovana tioredoksin reduktaza može posredovati u konformacionom poremećaju p53 i PG-indukovanoj apoptozi putem aktivacije kaspaze 3 [150]. Štoviše, u Jurkat stanicama je objavljeno da su i Fas i Daxx proteini mete lipoksidacije od strane HNE. Fas adukti promovišu proapoptotičku signalizaciju preko ASK1, JNK i kaspaze 3. Daxx lipoksidacija promoviše njegov izvoz iz jezgra u citosol, gdje stupa u interakciju sa Fas kako bi samoograničio obim apoptoze inhibirajući nizvodnu proapoptotičku signalizaciju [151]. Osim toga, proapoptotički protein BAX je direktna meta lipoksidacije PGA2, izazivajući konformacijsku promjenu koja dovodi do aktivacije BAX i indukcije apoptoze [152]. Različite studije su prijavile direktnu modifikaciju i inaktivaciju fosfoinozitid-3-fosfataze i tumor supresora PTEN od strane nekoliko reaktivnih aldehida i ketona, kao što su ACR, HNE i ,-enoni kao što su PGA2, Δ{32}}PGJ2 i 15d -PGJ2, sa aktivacijom PKB/Akt kinaze, fosforilacijom Akt supstrata, povećanom proliferacijom ćelija i povećanim nuklearnim - catenisignalingng [153–155]. Ova kombinovana i trajna inaktivacija tumorskih supresora mogla bi značajno doprinijeti tumorigenezi povezanoj s upalom [153]. Dodatno, uočeno je da cyPG i ciklopentenonski izoprostani ciljaju na onkogene H-Ras proteine. Dok 15d-PGJ2 i Δ12-PGJ2 prvenstveno ciljaju na thC-terminalnu regiju, PG, A1 i 8-iso-PGA1 se vežu uglavnom za cistein 118, koji se nalazi u GTP-vezujućem motivu koji je u korelaciji sa H-Ras aktivacijom [156]. U ljudskim zvjezdastim ćelijama jetre, p46 i p54 izoforme JNK identificirane su kao HNE mete i aktivirane su ovim aldehidom. Ovo dovodi do JNK nuklearne translokacije, kao i do c-jun i AP{60}} indukcije [157]. Nadalje, pokazalo se da 15d-PGJ2 može kovalentno modificirati c-Jun na cisteinu 269, koji se nalazi u cJun DNK vezujućem domenu, i direktno inhibirati aktivnost vezivanja DNK AP-1, kako in vitro tako i in intaktne ćelije [59,158].

4. Završne napomene i buduće perspectives

Mnoge od prethodno opisanih studija pružaju nove molekularne dokaze o važnosti lipoksidacije u kancerogenezi, gdje upala predstavlja jednu od osnovnih karika. Postoji velika složenost u mogućim ulogama proizvoda lipoksidacije u patologiji raka. Prijavljeni su kontradiktorni rezultati u kojima se čini da su proizvodi epoksidacije toksične tumorske ćelije [159], ali također, ali druge studije izvještavaju o povezanosti s povećanjem razine maligniteta u tumorima [31]. Stoga proizvodi epoksidacije mogu imati ključnu ulogu ne samo u kancerogenezi, već iu odbrani domaćina od raka, kroz njihov učinak na tumorske ćelije i kroz njihove interakcije sa imunološkim komponentama.

Buduće studije će biti neophodne da bi se razlikovale fiziološke i patološke uloge procesa lipoksidacije koji se javljaju tokom kancerogeneze, sa posebnom pažnjom na prooksidantne antikancerogene agense i mehanizme rezistentne na lekove, koji bi se mogli modulirati kako bi se dobio bolji odgovor na terapiju raka [34 ].

Reference

[1] H. Esterbauer, RJ Schaur, H. Zollner, Hemija i biohemija 4-hidroksinonenala, malonaldehida i srodnih aldehida, Slobodni radikal. Biol. Med. 11 (1991) 81–128.

[2] K. Žarković, A. Jakovčević, N. Žarković, Doprinos HNE-im imunohistohemije modernim patološkim konceptima glavnih ljudskih bolesti, Slobodni Radič. Biol. Med. 111 (2017) 110–126, https://doi.org/10.1016/j. freeradbiomed.2016.12.009.

[3] G. Aldini, MR Domingues, CM Spickett, P. Domingues, A. Altomare, FJ Sánchez-Gómez, CL Oeste, D. Pérez-Sala, Protein lipoxidation: detection strategies and challenges, Redox Biol. 5 (2015) 253–266, https://doi.org/10. 1016/j.redox.2015.05.003.

[4] C. Hegedűs, K. Kovács, Z. Polgár, Z. Regdon, É. Szabó, A. Robaszkiewicz, HJ Forman, A. Martner, L. Virág, Redox kontrola uništavanja ćelija raka, Redox Biol. 16 (2018) 59–74, https://doi.org/10.1016/J.REDOX.2018.01.015.

[5] DR Petersen, JA Doorn, Reakcije 4-hidroksinonenala sa proteinima i ćelijskim ciljevima, Slobodni radikali. Biol. Med. 37 (2004) 937–945, https://doi.org/10.1016/ J.FREERADBIOMED.2004.06.012.

[6] JD Chavez, J. Wu, W. Bisson, CS Maier, Site-specific proteomska analiza epoksidacijskih adukta u srčanim mitohondrijama otkriva hemijsku raznolikost 2-alkenil adukcije, J. Proteome. 74 (2011) 2417–2429, https://doi.org/10.1016/j.jprot. 2011.03.031.

[7] M. Karin, T. Lawrence, V. Nizet, Urođeni imunitet je pošao naopako: povezivanje mikrobnih infekcija sa hroničnom upalom i rakom, Cell 124 (2006) 823–835, https:// doi.org/10.1016/J. CELL.2006.02.016.

[8] BT Kurien, K. Hensley, M. Bachmann, RH Scofield, Oksidativno modificirani autoantigeni u autoimunim bolestima, Slobodni radikali. Biol. Med. 41 (2006) 549–556, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2006.05.020.

[9] JP Castro, T. Jung, T. Grune, W. Siems, 4-Hydroxynonenal (HNE) modificirani proteini u metaboličkim bolestima, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 309–315, https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.497.

[10] T. Lança, B. Silva-Santos, Podijeljena priroda leukocita koji infiltriraju tumor: implikacije za nadzor raka i imunoterapiju, Oncoimmunology 1 (2012) 717–725, https://doi.org/10.4161/onci. 20068.

[11] A. Reis, Oksidativna fosfolipidomika u zdravlju i bolesti: dostignuća, izazovi i nade, Free Radic. Biol. Med. 111 (2017) 25–37, https://doi.org/10. 1016/j.freeradbiomed.2017.01.014.

[12] G. Barrera, Oksidativni stres i proizvodi lipidne peroksidacije u progresiji i terapiji raka, ISRN Oncol. 2012 (2012) 137289, https://doi.org/10.5402/2012/ 137289.

[13] S. Pizzimenti, C. Toaldo, P. Pettazzoni, MU Dianzani, G. Barrera, "dvolični" efekti reaktivnih vrsta kiseonika i produkta peroksidacije lipida 4-hidroksinonenal u obilježjima raka, Cancers 2 (2010) 338–363, https://doi.org/ 10.3390/cancers2020338.

[14] G. Barrera, S. Pizzimenti, ES Ciamporcero, M. Daga, C. Ullio, A. Arcaro, GP Cetrangolo, C. Ferretti, C. Dianzani, A. Lepore, F. Gentile, Uloga {{1 }}Adukti hidroksinonenal-proteina u ljudskim bolestima, Antioksid. Redox Signal. 22 (2015) 1681–1702, https://doi.org/10.1089/ars.2014.6166.

[15] JP Thomas, M. Maiorino, F. Ursini, AW Girotti, Zaštitno djelovanje fosfolipid hidroperoksid glutation peroksidaze protiv peroksidacije lipida koja oštećuje membranu. In situ redukcija fosfolipida i hidroperoksida holesterola, J. Biol. Chem. 265 (1990) 454–461.

[16] SS Singhal, SP Singh, P. Singhal, D. Horne, J. Singhal, S. Awasthi, Antioksidativna uloga glutation S-transferaza: 4-hidroksinonenal, ključni molekul u signalizaciji posredovanoj stresom, Toxicol . Appl. Pharmacol. 289 (2015) 361–370, https://doi. org/10.1016/j.taap.2015.10.006.

[17] M. Spite, SP Baba, Y. Ahmed, OA Barski, K. Nijhawan, JM Petrash, A. Bhatnagar, S. Srivastava, Specifičnost supstrata i katalitička efikasnost aldoketo reduktaza sa fosfolipidnim aldehidima, Biochem. J. 405 (2007) 95–105, https://doi.org/10.1042/BJ20061743.

[18] D. Méndez, ML Hernáez, A. Diez, A. Puyet, JM Bautista, Kombinirani proteomski pristupi za identifikaciju specifičnih aminokiselinskih ostataka modificiranih 4- hidroksi-2-nominalnim u fiziološkim uslovima, J. Proteome Res. 9 (2010) 5770–5781, https://doi.org/10.1021/pr100555v.

[19] AG Madian, FE Regnier, Proteomska identifikacija karboniliranih proteina i njihovih oksidacijskih mjesta, J. Proteome Res. 9 (2010) 3766–3780, https://doi.org/10. 1021/pr1002609.

[20] A.-L. Levonen, A. Landar, A. Ramachandran, EK Ceaser, DA Dickinson, G. Zanoni, JD Morrow, VM Darley-Usmar, Ćelijski mehanizmi redoks stanične signalizacije: uloga modifikacije cisteina u kontroli antioksidativne odbrane kao odgovor na proizvode elektrofilne oksidacije lipida , Biochem. J. 378 (2004) 373–382, https://doi.org/10.1042/BJ20031049. [21] J. Prakash, R. Bansal, E. Post, A. de Jager-Krikken, MN Lub-de Hooge, K. Poelstra, Vezivanje albumina i vaskulatura tumora određuju antitumorski efekat 15- deoksi- Δ12,14-prostaglandin-J2in vivo, Neoplasia 11 (2009) 1348–1358, https://doi.org/10.1593/neo.91188.

[22] FJ Sánchez-Gómez, B. Díez-Dacal, MA Pajares, O. Llorca, D. Pérez-Sala, Ciklopentenonski prostaglandini sa dienonskom strukturom promovišu umrežavanje enzima glutation transferaze P{6}} koji indukuje hemorezistenciju , Mol. Pharmacol. 78 (2010) 723–733, https://doi.org/10.1124/mol.110.065391.

[23] SE Lee, YS Park, Uloga nezasićenih aldehida izvedenih iz peroksidacije lipida u vaskularnoj disfunkciji, Oxid. Med. Cell. Longev. 2013 (2013) 629028, https://doi.org/10.1155/2013/629028.

[24] RE McDowell, JG McGeown, AW Stitt, TM Curtis, Terapeutski potencijal ciljanja lipidnih aldehida i krajnjih proizvoda lipoksidacije u liječenju očnih bolesti, Future Med. Chem. 5 (2013) 189–211, https://doi.org/10.4155/fmc.12. 202.

[25] G. Aldini, M. Orioli, M. Carini, Modifikacija proteina akroleinom: relevantnost za patološka stanja i inhibicija agensima za izdvajanje aldehida, Mol. Nutr. Food Res. 55 (2011) 1301–1319, https://doi.org/10.1002/mnfr.201100182.

[26] R. Pamplona, ​​Krajnji proizvodi napredne lipoksidacije, Chem. Biol. Interakcija. 192 (2011) 14–20, https://doi.org/10.1016/j.cbi.2011.01.007.

[27] F. Guéraud, 4-Metaboliti hidroksinonena i adukti u pre-karcinogenim stanjima i raku, Slobodni radikali. Biol. Med. 111 (2017) 196–208, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2016.12.025.

[28] A. Negre-Salvayre, N. Auge, V. Ayala, H. Basaga, J. Boada, R. Brenke, S. Chapple, G. Cohen, J. Feher, T. Grune, G. Lengyel, GE Mann, R. Pamplona, ​​G. Poli, M. Portero-Otin, Y. Riahi, R. Salvayre, S. Sasson, J. Serrano, O. Shamni, W. Siems, RCM Siow, I. Wiswedel, K. Zarković , N. Žarković, Patološki aspekti lipidne peroksidacije, Slobodni radikal. Res. 44 (2010) 1125–1171, https://doi.org/10.3109/10715762.2010.498478.

[29] E. Niki, Lipidna peroksidacija: fiziološki nivoi i dvostruki biološki efekti, Slobodni radikali. Biol. Med. 47 (2009) 469–484, https://doi.org/10.1016/J. FREERADBIOMED.2009.05.032.

[30] M. Shoeb, NH Ansari, SK Srivastava, KV Ramana, 4-Hydroxynonenal u patogenezi i progresiji ljudskih bolesti, Curr. Med. Chem. 21 (2014) 230–237.

[31] K. Zarković, K. Uchida, D. Kolenc, L. Hlupić, N. Žarković, Raspodjela tkiva produkta peroksidacije lipida akroleina u humanoj karcinogenezi debelog crijeva, Free Radic. Res. 40 (2006) 543–552, https://doi.org/10.1080/10715760500370048.

[32] Z. Čustović, K. Žarković, M. Cindrić, A. Cipak, I. Jurković, Z. Sonicki, K. Uchida, N. Žarković, Produkt lipidne peroksidacije akrolein kao prediktivni biomarker relapsa karcinoma prostate nakon radikalne operacije , Slobodan Radic. Res. 44 (2010) 497–504, https://doi.org/10.3109/10715761003636831.

[33] A. Gęgotek, J. Nikliński, N. Žarković, K. Žarković, G. Waeg, W. Łuczaj, R. Charkiewicz, E. Skrzydlewska, Lipidni posrednici uključeni u oksidativni stres i antioksidantnu odbranu ćelija raka pluća kod ljudi , Redox Biol. 9 (2016) 210–219, https://doi.org/10.1016/j.redox.2016.08.010.

[34] M. Csala, T. Kardon, B. Legeza, B. Lizák, J. Mandl, É. Margittai, F. Puskás, P. Száraz, P. Szelényi, G. Bánhegyi, O ulozi 4-hidroksinonenala u zdravlju i bolesti, Biochim. Biophys. Acta - Mol. Basis Dis. 1852 (2015) 826–838, https:// doi.org/10.1016/J.BBADIS.2015.01.015

[35] G. Barrera, S. Pizzimenti, MU Dianzani, Lipidna peroksidacija: kontrola ćelijske proliferacije, ćelijske diferencijacije i ćelijske smrti, Mol. Asp. Med. 29 (2008) 1–8, https://doi.org/10.1016/j.mam.2007.09.012.

[36] H. Bur, K.-M. Haapasaari, T. Turpeenniemi-Hujanen, O. Kuittinen, P. Auvinen, K. Marin, P. Koivunen, R. Sormunen, Y. Soini, P. Karihtala, Markeri oksidativnog stresa i ekspresija mitohondrijalnog antioksidativnog enzima povećani su kod agresivnog Hodgkina limfomi, Histopatologija 65 (2014) 319–327, https://doi. org/10.1111/his.12389.

[37] P. Karihtala, S. Kauppila, U. Puistola, A. Jukkola-Vuorinen, Divergentno ponašanje markera oksidativnog stresa 8-hidroksideoksiguanozina (8-OHdG) i 4-hidroksi{{ 5}} nominalni (HNE) u karcinogenezi dojke, Histopatologija 58 (2011) 854–862, https://doi.org/10.1111/j.1365-2559.2011.03835.x.

[38] O. Young, T. Crotty, R. O'Connell, J. O'Sullivan, AJ Curran, Nivoi oksidativnog oštećenja i lipidne peroksidacije kod neoplazije štitnjače, Head Neck (2009), https:// doi.org /10.1002/hed.21247.

[39] E. Skrzydlewska, A. Stankiewicz, M. Sulkowska, S. Sulkowski, I. Kasacka, Antioksidativni status i lipidna peroksidacija u kolorektalnom karcinomu, J. Toxicol. Environ. Ozdravi. Dio A 64 (2001) 213–222, https://doi.org/10.1080/15287390152543690.

[40] L. Milković, A. Cipak Gašparović, N. Žarković, Pregled glavnog bioaktivnog faktora peroksidacije lipida 4-hidroksinonenal kao pluripotentnog faktora regulacije rasta, Slobodni radikal. Res. 49 (2015) 850–860, https://doi.org/10.3109/10715762.2014. 999056.

[41] RB Tjalkens, LW Cook, DR Petersen, Formiranje i izvoz konjugata glutationa 4-hidroksi-2,3-e-nonenala (4-HNE) u hepatomu ćelije, arh. Biochem. Biophys. 361 (1999) 113–119, https://doi.org/10.1006/ABBI.1998.0946.

[42] G. Jurić-Sekhar, K. Zarković, G. Waeg, A. Cipak, N. Zarković, Distribucija 4- hidroksinonenal-proteinskih konjugata kao marker peroksidacije lipida i parametar maligniteta kod astrocita i ependima tumori mozga, Tumori. 95 (nd) 762–8.

[43] MU Dianzani, Lipidna peroksidacija i rak: kritičko preispitivanje, Tumor. J. 75 (1989) 351–357, https://doi.org/10.1177/030089168907500410.

[44] GM DeNicola, FA Karreth, TJ Humpton, A. Gopinathan, C. Wei, K. Frese, D. Mangal, KH Yu, CJ Yeo, ES Calhoun, F. Scrimieri, JM Winter, RH Hruban, C. Iacobuzio -Donahue, SE Kern, IA Blair, DA Tuveson, Onkogenom indukovana Nrf2 transkripcija promovira detoksikaciju ROS-a i tumorigenezu, Nature 475 (2011) 106–109, https://doi.org/10.1038/nature10189.

[45] HM Leinonen, E. Kansanen, P. Pölönen, M. Heinäniemi, A.-L. Levonen, Uloga Keap1-Nrf2 puta u raku, Adv. Cancer Res. 122 (2014) 281–320, https://doi.org/10.1016/B978-0-12-420117-0.00008-6.

[46] Y. Huang, W. Li, A.-N. Kong, regulator antioksidativnog stresa NF-E2-faktor 2 posreduje u adaptivnoj indukciji antioksidativnih i detoksikacijskih enzima putem metabolita peroksidacije lipida 4-hydroxynonenal, Cell Biosci. 2 (2012) 40, https://doi. org/10.1186/2045-3701-2-40.

[47] M. Tanito, M.-P. Agbaga, RE Anderson, Upregulacija tioredoksinskog sistema putem Nrf2- antioksidativnog odgovornog elementa u adaptivno-retinalnoj neuroprotekciji in vivo i in vitro, Free Radic. Biol. Med. 42 (2007) 1838–1850, https://doi.org/ 10.1016/J.FREERADBIOMED.2007.03.018.

[48] ​​TJ Player, DJ Mills, AA Horton, Lipidna peroksidacija mikrozomalne frakcije i ekstrahovani mikrosomalni lipidi iz hepatoma izazvanih DAB-om, Br. J. Cancer 39 (1979) 773–778.

[49] A. Hammer, M. Ferro, HM Tillian, F. Tatzber, H. Zollner, E. Schauenstein, RJ Schaur, Utjecaj oksidativnog stresa gvožđa na 4-formiranje hidroksinonenala i proliferativnu aktivnost u hepatomima različitih stepeni diferencijacije, Slobodni Radic. Biol. Med. 23 (1997) 26–33.

[50] RA Canuto, G. Muzio, M. Maggiora, ME Biocca, MU Dianzani, glutation-stransferaza, aktivnosti alkohol dehidrogenaze i aldehid reduktaze tokom dietilnitrozamin-karcinogeneze u jetri pacova, Cancer Lett. 68 (1993) 177–183.

[51] JM Petrash, Sve u porodici: aldoza reduktaza i blisko povezane aldo-keto reduktaze, Cell. Mol. Life Sci. 61 (2004) 737–749, https://doi.org/10.1007/ s00018-003-3402-3.

[52] R. Yan, X. Zu, J. Ma, Z. Liu, M. Adeyanju, D. Cao, Aldo-keto reduktaza familija 1 B10 utišavanja gena rezultira inhibicijom rasta ćelija raka debelog crijeva: implikacija za intervenciju raka, Int. J. Cancer 121 (2007) 2301–2306, https://doi.org/10.1002/ijc.22933.

[53] H.-J. Martin, U. Breyer-Pfaff, V. Wsol, S. Venz, S. Block, E. Maser, Prečišćavanje i karakterizacija AKR1B10 iz ljudske jetre: uloga u karbonilnoj redukciji ksenobiotika, Drug Metab. Dispos. 34 (2006) 464–470, https://doi.org/10.1124/dmd.105.007971.

[54] B. Díez-Dacal, J. Gayarre, S. Gharbi, JF Timms, C. Coderch, F. Gago, D. PérezSala, Identifikacija aldo-keto reduktaze AKR1B10 kao selektivne mete za modifikaciju i inhibiciju prostaglandinom A1 : implikacije na antitumorsko djelovanje, Cancer Res. 71 (2011) 4161–4171, https://doi.org/10.1158/0008-5472. MOŽE-10-3816.

[55] B. Díez-Dacal, D. Pérez-Sala, prostaglandini A-klase: rani nalazi i nove perspektive za prevazilaženje tumorske hemorezistencije, Cancer Lett. 320 (2012) 150–157, https://doi.org/10.1016/J.CANLET.2012.03.003.

[56] LM Cagen, JJ Pisano, JN Ketley, WH Habig, WB Jakoby, Konjugacija prostaglandina A1 i glutationa katalizirana homogenim glutation transferazama iz jetre ljudi i pacova, Biochim. Biophys. Acta 398 (1975) 205–208.

[57] ML van Iersel, NH Cnubben, N. Smink, JH Koeman, PJ van Bladeren, Interakcije prostaglandina A2 sa glutation-posredovanim biotransformacijskim sistemom, Biochem. Pharmacol. 57 (1999) 1383–1390.

[58] R. Sultana, DA Butterfield, Oksidativno modificirani GST i MRP1 u mozgu Alchajmerove bolesti: implikacije na akumulaciju proizvoda reaktivne peroksidacije lipida, Neurochem. Res. 29 (2004) 2215–2220.

[59] J. Gayarre, M. Isabel Avellano, FJ Sanchez-Gomez, MJ Carrasco, FJ Canada, D. Perez-Sala, Modifikacija proteina ciklopentenonskim prostaglandinima su različito modulirani GSH in vitro, Ann. NY Acad. Sci. 1096 (2007) 78–85, https://doi.org/10.1196/annals.1397.072.

[60] FJ Sánchez-Gómez, J. Gayarre, MI Avellano, D. Pérez-Sala, Direktni dokazi za kovalentnu modifikaciju glutation-S-transferaze P1-1 elektrofilnim prostaglandinima: implikacije na inaktivaciju enzima i preživljavanje stanica , Arch. Biochem. Biophys. 457 (2007) 150–159, https://doi.org/10.1016/j.abb.2006.10.032.

[61] F. Su, X. Hu, W. Jia, C. Gong, E. Song, P. Hamar, Glutation S transferaza pi ukazuje na otpornost na hemoterapiju kod raka dojke, J. Surg. Res. 113 (2003) 102–108.

[62] TD Oberley, S. Toyokuni, LI Szweda, Lokalizacija adukta hidroksinonenalnog proteina u normalnom ljudskom bubregu i odabranim karcinomima bubrega kod ljudi, Free Radic. Biol. Med. 27 (1999) 695–703.

[63] K.-A. Jung, M.-K. Kwak, Pojačana 4-hidroksinonenalna rezistencija u KEAP1 utišanim ljudskim ćelijama raka debelog crijeva, Oxid. Med. Cell. Longev. 2013 (2013) 423965, https://doi.org/10.1155/2013/423965.

[64] W. Liu, AA Akhand, M. Kato, I. Yokoyama, T. Miyata, K. Kurokawa, K. Uchida, I. Nakashima, 4-hidroksinonenal pokreće signalni put za rast povezan s epidermalnim faktorom rasta inhibicije, J. Cell Sci. 112 (Pt 14) (1999) 2409–2417.

[65] NM Andronicos, M. Ranson, J. Bognacki, MS Baker, Proizvod humanog ENO1 gena (rekombinantna ljudska alfa-enolaza) pokazuje karakteristike potrebne za protein koji se vezuje za plazminogen, Biochim. Biophys. Acta 1337 (1997) 27–39.

[66] CD Aluise, K. Rose, M. Boiani, ML Reyzer, JD Manna, K. Tallman, NA Porter, LJ Marnett, Peptidil-prolil cis/trans-izomeraza A1 (Pin1) je meta za modifikaciju lipidnih elektrofila , Chem. Res. Toxicol. 26 (2013) 270–279, https://doi.org/10.1021/tx300449g.