Lipidi i lipidne kapljice, jedni od krivaca koji dovode do CKD, kako ih uhvatiti?
Aug 04, 2023
Prethodne studije sugerirale su da je tubulointersticijska fibroza glavni patološki mehanizam progresije kronične bubrežne bolesti (CKD) i zatajenja bubrega. Međutim, postojeće studije su otkrile da su smrt podocita i gubitak funkcije također neodvojivi od progresije CKD. Ove patologije su povezane s dijabetesom i hipertenzijom, ali također uključuju zanemareni mehanizam nakupljanja masti u bubrežnom parenhima i pojavu lipidnih kapljica (LD) u bubrežnim stanicama.
Click to ekstrakt cistanche tubulosa za bolest bubrega
Dana 23. jula 2023., Nature Reviews Nephrology objavila je recenziju iz Sjedinjenih Država. Ovaj pregled daje detaljno objašnjenje akumulacije lipida, cirkulirajućih lipida i oštećenja bubrega od LD, te pojašnjava odnos između lipida i različitih bubrežnih bolesti, kao i odgovarajuće metode liječenja.
Patofiziološki mehanizmi lipida
01 Fiziološki mehanizam
Bubrezi imaju veliku potražnju za energijom i ne postoji tabu na izvor energije. Glukoza (šećer u krvi) i lipidi mogu biti izvor energije za bubrege. Trigliceridi se lipolizom pretvaraju u masne kiseline, koja zauzvrat proizvodi slobodne masne kiseline i ketonska tijela. Kada je nivo šećera u krvi nizak, ketonska tijela će se dalje razgraditi u adenozin trifosfat (ATP) pod katalizom acetil koenzima. Ovaj korak se naziva oksidacija mitohondrijske masne kiseline (FAO); kada su nivoi šećera u krvi visoki, ketonska tijela će se pretvoriti u trigliceride i uskladištiti u LD (slika 1 - Mitohondrije normalnih ćelija bubrega). Ukratko, lipidi su energetski dodatak za bubrege, koji može efikasno ublažiti problem nedovoljnog snabdijevanja bubrega energijom kada je nivo šećera u krvi nizak.
Slika 1 Korištenje lipida u mitohondrijama bubrega u zdravim stanjima ili stanjima s kroničnom bolesti bubrega
Napomene: plava je mitohondrija zdravih ćelija bubrega; crvena je mitohondrija ćelija bubrega u bolesnom stanju.
02 Tri glavna patološka mehanizma
① Cirkulirajući lipidi i lipidne kapljice
Rana karakteristika CKD-a je abnormalni metabolizam lipida, sa visokim trigliceridima kao glavnom karakteristikom. Osim toga, mnoge studije su potvrdile da drugi cirkulirajući lipidi imaju visok stepen interakcije sa bubrezima, lipoprotein niske gustine (LDL), lipoprotein visoke gustine (HDL) može uticati na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, proinflamatorne citokine , inzulinska signalizacija i adipokini. Gore navedeni signali su usko povezani sa dijabetičkom bolešću bubrega (DKD), fokalnom segmentnom glomerulosklerozom (FSGS), nefrotskim sindromom i Alportovim sindromom.
Na ćelijskom nivou, zbog viška cirkulirajućih triglicerida i slobodnih masnih kiselina (FFA), ćelije bubrega takođe imaju povećan unos FFA preko proteina koji vezuju masne kiseline (FABP). U ovom slučaju, prvo će se povećati LD, što će uzrokovati lipotoksičnost za stanice bubrega; drugo, mitohondrije će unositi više FFA, što može dovesti do inhibicije gena povezanih s FAO, što će dovesti do smanjenja proizvodnje ATP-a i na kraju do zatajenja mitohondrija. Poremećaj funkcije/funkcije, nemogućnost normalnog snabdijevanja energijom stanica bubrega; konačno, inhibicija FAO-a će dovesti do nestabilnosti mitohondrijalne DNK (mtDNA), koja curi u citoplazmu, čime se potiče nastanak upale. Navedeni mehanizam je jedan od važnih razloga za nastanak CKD (slika 1-mitohondrije bubrega u bolesnom stanju).
②Salo oko bubrega i sinusa
Za osobe s gojaznošću ili dugotrajnim abnormalnim metabolizmom lipida, rizik od prekomjernog nakupljanja masti u perirenalnim i bubrežnim sinusima je veći. Niz dokaza je pokazao da prekomjerna perirenalna i bubrežna sinusna mast također može utjecati na endokrinu, imunološku i vazokonstriktivnu funkciju bubrega pacijenta, izazivajući tako CKD (Slika 2).
Slika 2. Uticaj perirenalne i sinusne masti na bubrege
Napomene: Gore navedene masti će uticati na normalnu endokrinu regulaciju, parakrinu regulaciju i autokrinu regulaciju bubrega, kao i na oslobađanje faktora perivaskularne relaksacije, faktora vazokonstrikcije, faktora imunološke regulacije i citokina
Klinički podaci su otkrili da su perirenalna i sinusna mast, pa čak i masno tkivo u bubrežnom parenhima, povezani s CKD. Volumen perirenalne masti bio je u negativnoj korelaciji sa nivoom eGFR pacijenata i u korelaciji sa mikroalbuminurijom. Veliki broj studija je potvrdio da su bubrežni sinus i bubrežna parenhimska mast faktori rizika za razvoj CKD kod dijabetičara. Kod pacijenata koji nemaju CKD, pokazano je da je masnoća bubrežnog sinusa povezana sa ekspresijom faktora rasta renalnog fibroblasta 21 (FGF-21), jednim od obilježja oštećenja bubrega.
③Efekti neravnoteže holesterola na bubrege
Kod normalnih ljudi, sterol-regulirani vezni proteini 1 (SREBP1) i 2 (SREBP2) se transportuju iz endoplazmatskog retikuluma do Golgijevog aparata, gdje se cijepaju i zatim transportuju u jezgro kako bi započeli sintezu holesterola. Novosintetizovani holesterol se pretvara u esterifikovani holesterol (CE) pomoću sterol O-aciltransferaze 1 (SOAT1) ili se transportuje izvan plazma membrane transporterom ATP-vezujuće kasete A1 (ABCA1) i članom podfamilije G 1 (ABCG1), eventualno, LDL i HDL se formira u krvi. LDL i HDL u krvi se vezuju za PCSK9 na ćelijskoj membrani i regulišu intracelularnu proizvodnju holesterola (Slika 3).
Slika 3 Mehanizam metabolizma holesterola u ćelijama bubrega kod zdravih ljudi
Međutim, kod pacijenata sa CKD, ključni regulatori porodice PPAR, PPAR- i PGC-1, su smanjeni i smanjuju ekspresiju gena povezanih s FAO, što rezultira X receptorom jetre (LXR) i Farnesoid X receptorom u jetra pacijenata. (FXR) se pojačano reguliše da proizvodi više holesterola. Povišen holesterol povećava nivo slobodnog holesterola i akumulira se kao LD u ćelijama bubrega. Istovremeno, zbog smanjene ekspresije ABCA1 i ABCG1, ćelije ne bi izlučile višak holesterola, što bi rezultiralo hiperholesterolskim ćelijama. Hiperholesterolacija je toksična za ćelije i dovodi do apoptoze (slika 4). Istraživanja su pokazala da će prekomjerni kolesterol uglavnom dovesti do apoptoze podocita, što rezultira nizom bubrežnih bolesti.
Slika 4 Mehanizam metabolizma holesterola u ćelijama bubrega pacijenata sa bubrežnom bolešću
Veza između lipida i raznih bolesti bubrega
Iako je tradicionalni faktor rizika i čest komorbiditet bubrežne bolesti abnormalni metabolizam lipida, koji se klinički manifestira kao dislipidemija, kao što su povišeni trigliceridi. Međutim, liječnici moraju razumjeti da različiti uzroci bolesti bubrega uzrokuju različite mehanizme dislipidemije. Ako možete liječiti uzrok, možete postići dvostruko veći rezultat uz pola truda. Trenutno, stručnjaci dijele bolesti bubrega u dvije kategorije kako bi olakšali ljekarima da ih liječe.
01 Dijabetička nefropatija
Dijabetes karakterizira povećanje šećera u krvi, što povećava nakupljanje masti u bubrezima, truje stanice bubrega i dovodi do apoptoze. Stoga, za pacijente s DKD, glavni plan liječenja uzroka je hipoglikemija i kontrola glukoze.
02 Glomerularna bolest
Glomerularna bolest uzrokuje upalu glomerula, što može dovesti do abnormalnog metabolizma lipida. U srodnim istraživanjima na ljudskim podocitima, funkcija i lokalizacija APOL1 u podocitima normalnih ljudi su normalni, koji mogu normalno izlučivati kolesterol LD i činiti normalnom koncentraciju unutarćelijskog kolesterola. Međutim, APOL1 u podocitima osoba s glomerularnim oboljenjima uglavnom je raspoređen u endoplazmatskom retikulumu, a njegova ekspresija je abnormalna, pa ne može pomoći podocitima da izluče kolesterol LD, što rezultira nakupljanjem kolesterola u podocitima. Osim toga, apolipoprotein M (APOM) je također bio vrlo varijabilan kod pacijenata s bubrežnom bolešću. Iako je potrebno dodatno razjasniti ulogu APOM-a na metabolizam lipida, kliničke studije su pokazale da su kod pacijenata s glomerularnim bolestima ekspresija APOM-a u bubrezima i nivo APOM-a u plazmi značajno niži od onih u zdravih kontrola, te su neovisno vezano za eGFR. Pretpostavlja se da APOM u plazmi može biti novi biomarker progresije glomerularne bolesti.
Sve gore navedene studije sugeriraju da je abnormalni metabolizam lipida kod pacijenata s glomerularnim bolestima usko povezan s glomerularnom upalom. Stručnjaci smatraju da je suprotan uzrok dislipidemije/abnormalnog metabolizma lipida kod glomerularnih bolesti upala glomerula. Tek nakon što se glomerularna upala efikasno kontroliše, pacijentova dislipidemija/abnormalni metabolizam lipida može se potpuno vratiti u normalu.
tretman
Trenutno se terapija za snižavanje lipida za bubrežnu bolest proučava već dugi niz godina, a neki lijekovi se klinički koriste, kao što su statini, fibrati i ezetimib. U prošlosti se vjerovalo da lijekovi za snižavanje/regulaciju lipida ne mogu odgoditi progresiju CKD, ali mogu smanjiti rizik od kardiovaskularnih događaja/smrti kod pacijenata. Uzimajući statine kao primjer, oni mogu smanjiti LDL i povećati nivoe HDL-a kod pacijenata sa CKD, čime se smanjuje rizik od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata, ali ne mogu odgoditi progresiju CKD. Međutim, nedavna pojava serije novih lijekova za snižavanje lipida/lipida može dovesti u pitanje gornji koncept.
01 Niacin
Niacin je vitamin koji igra važnu ulogu u ćelijskom metabolizmu, regulišući metabolizam holesterola i triglicerida. Kod pacijenata sa stadijumom CKD 2-4, dijabetesom i dislipidemijom, niacin je smanjio ukupni holesterol, trigliceride, nivoe LDL-a i fosfata i povećao nivoe HDL-a. Zanimljivo je da je u japanskoj populacijskoj studiji, unos niacina bio obrnuto povezan sa napredovanjem CKD.
02 Fibrati
Uobičajena mudrost smatra da se fibrati mogu koristiti samo za terapiju snižavanja lipida. Međutim, meta-analiza 20.176 pacijenata pokazala je poboljšanje proteinurije, ali ne i eGFR i kreatinina u serumu kod pacijenata liječenih fibratima. Osim toga, pemafibrat, novi fibrat, poboljšao je oštećenje bubrežnih tubula i smanjio nivoe FFA i oksidativnog stresa kod miševa.
03 -dekstrinski prsten
Ciklodekstrini su velike molekule koje zajedno drže polisaharidni prstenovi različitih veličina. In vitro, studije -ciklodekstrina su pokazale da smanjuje nakupljanje kolesterola u podocitima i sprječava apoptozu podocita. U mišjem modelu DKD, -ciklodekstrin smanjuje rizik od progresije bolesti bubrega. Nadalje, -ciklodekstrin je imao slične efekte kod miševa sa FSGS i Alportovim sindromom.
04 ABC induktor
Trenutno, ABC induktori se mogu podijeliti na ABCA1 induktori i ABCG1 induktori prema različitim ciljevima. ABCA1 induktori mogu potaknuti efluks kolesterola iz stanica bubrega kod različitih bubrežnih bolesti, a u DKD mišjim modelima, ABCA1 induktori mogu smanjiti oksidativni stres, smanjiti proteinuriju i obnoviti procese stopala podocita. Osim toga, studije su pokazale da ABCA1 induktori sprječavaju CKD kod miševa. Međutim, postoji nekoliko postojećih studija o induktorima ABCG1, samo su otkrili da on može izazvati efluks holesterola iz ćelija bubrega.
05 Ezetimib i SSO
Prethodne studije su pokazale da kombinacija ezetimiba i statina može smanjiti rizik od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa CKD. Međutim, nedavna studija je pokazala da ezetimib može smanjiti sadržaj masti u bubrežnom parenhima. Osim toga, čini se da sulfonil-n-sukcinil oleat (SSO) u kombinaciji s ezetimibom djeluje renoprotektivno i smanjuje nefrolipotoksičnost.
06 Afereza
Afereza je tretman bez lijekova koji brzo odvaja lipide u krvi kao što su LDL, lipoprotein vrlo niske gustine (VLDL) i drugi inflamatorni faktori. Kada terapija lijekovima ne može kontrolirati lipide u krvi, afereza može brzo i učinkovito smanjiti lipide u krvi, što je korisno za pacijente s CKD. Čini se da afereza usporava rizik od progresije bolesti bubrega posredovane lipidima, prema nedavnoj studiji.
Konačno, hipoglikemijski agensi kao što su inhibitori kotransportera natrijum-glukoze 2 (SGLT-2i), metformin i agonisti receptora peptida sličnih glukagonu-1 (GLP-1RA).
referenca:
1. Mitrofanova A, Merscher S, Fornoni A. Dismetabolizam lipida u bubrezima i akumulacija lipidnih kapljica kod kronične bolesti bubrega. Nat Rev Nephrol. 2023 27. jul.
