Veze između pretilosti u detinjstvu, ishrane bogate mastima i centralnog preranog puberteta

Abstract: Posljednjih godina zabilježena je postojeća veza između prekomjerne težine i centralnog preranog puberteta (CPP), posebno kod djevojčica. Različiti izbori ishrane povezani su s različitim obrascima puberteta. Posebno je opisano uključivanje promijenjenih biohemijskih i neuroendokrinih puteva i proinflamatornog statusa u vezi s ishranom s visokim udjelom masti (HFD). U ovom narativnom pregledu predstavljamo pregled odnosa između gojaznosti i preranog pubertetskog razvoja, fokusirajući se na ulogu HFD-a kao doprinosa aktivaciji osovine hipotalamus–hipofiza–gonada. Iako su dokazi oskudni, a studije ograničene, posebno u pedijatrijskoj oblasti, šteta od HFD-a na PP je relevantan problem koji se ne može zanemariti. Povećano znanje o efektima HFD će biti korisno u razvoju strategija za sprečavanje preranog puberteta kod djece sa gojaznošću. Promoviranje ponašanja izbjegavanja HFD može biti korisno u očuvanju fiziološkog razvoja djece i zaštiti reproduktivnog zdravlja. Kontrola HFD-a može predstavljati cilj za djelovanje politike za poboljšanje globalnog zdravlja.

Prednosti cistanche tubulosa

Ključne riječi: dječja gojaznost; dijeta bogata mastima; centralni prerani pubertet; pedijatrija; djeca

1. Uvod

Gojaznost kod dece je jedan od najtežih zdravstvenih izazova 21. veka [1]. Gojaznost ima dubok uticaj na decu i adolescente. Prvo, djeca s gojaznošću su izložena srodnim komplikacijama kao što su metaboličke promjene, kardiovaskularne bolesti, ortopedske komplikacije i psihosocijalni poremećaji; drugo, pogođena djeca imaju pet puta povećan rizik da ostanu gojazna kao odrasla osoba, što utiče na dugovječnost odraslih [2–6]. Patogeni mehanizam gojaznosti je multifaktorski; međutim, glavni uzrok pretilosti u djetinjstvu je pozitivan energetski bilans zbog povećanog unosa kalorija i smanjene potrošnje energije, tipično za sjedilački način života. Budući da je glavni uzrok ovih globalnih zdravstvenih problema potencijalno reverzibilan, uloženi su veliki istraživački napori da se analiziraju faktori koji dovode do pozitivnog energetskog bilansa i definiraju potencijalne strategije za djecu i njihove porodice za održavanje zdravog načina života [7]. Posljednjih godina zabilježena je postojeća veza između prekomjerne težine i centralnog preranog puberteta (CPP), posebno kod djevojčica. Ova pretpostavka se zasniva na zapažanju da je rani pubertet često povezan sa viškom telesne težine i da je prevalencija oba stanja porasla u proteklim decenijama [8]. Iako su mehanizmi koji su u osnovi ove povezanosti i dalje neuhvatljivi, uloga prehrane je proučavana. Različiti izbori ishrane povezani su s različitim obrascima puberteta. Posebno je opisano uključivanje izmijenjenih biohemijskih i neuroendokrinih puteva i proinflamatornog statusa u vezi s ishranom s visokim udjelom masti (HFD) [9–14]. Nekoliko studija je naglasilo povezanost između prekomjerne težine/gojaznosti i razvoja PP. Nedavni dokazi sugeriraju da su dijete sa sadržajem HF i viškom tjelesne težine faktori koji utječu na vrijeme puberteta [15–22]. Iako uloga koju ima nutritivni status u pubertetskoj aktivaciji dobija sve više pažnje u posljednjih nekoliko godina, studije koje se bave procesom iza ove delikatne teme su rijetke [18–21]. Nedavni radovi predlažu različite mehanizme za objašnjenje ove asocijacije, kao što je kasnije objavljeno u tekstu. U svakom slučaju, još uvijek je nejasno koji od opisanih mehanizama imaju glavnu ulogu u razvoju PP kod gojazne djece [17–19]. Većina studija svoju pažnju usmjerava na ulogu visokog ektopičnog taloženja masti, što izgleda pospješuje upalu hipotalamusa, mijenjajući GnRH mrežu kako djelovanjem feniksina tako i aktivacijom hipotalamskih mikroglijalnih stanica [18,23–25]. Prema ovoj teoriji, neuravnotežena ishrana bogata mastima potiče gojaznost, a zatim i aktivaciju PP na način koji zavisi od težine [17–19]. Ne slažu se svi autori oko ovog pitanja, a aktivacija PP-a je također prijavljena kroz mehanizme neovisne o statusu težine; uzročno-posledična veza i dalje nije u potpunosti razjašnjena. U ovom narativnom pregledu predstavljamo pregled odnosa između gojaznosti i preranog pubertetskog razvoja, fokusirajući se na ulogu HFD-a kao doprinosa aktivaciji osovine hipotalamus–hipofiza–gonada. Povećano znanje o efektima HFD će biti korisno u razvoju strategija za sprečavanje preranog puberteta kod djece sa gojaznošću.

Cistanche deserticola ma

2. Metode

Napravili smo narativni pregled, sumirajući literaturu kako bismo odgovorili na naše istraživačko pitanje o ulozi HFD u razvoju preranog puberteta kod djece s gojaznošću. Relevantnu literaturu na engleskom jeziku u posljednjih 15 godina, uključujući originalne radove, meta-analize, klinička ispitivanja i preglede, neovisno su pregledali i uključili autori VCM, FS, CH, AM i EC. Izvještaji o slučajevima ili serije i pisma su nije razmatrano. PubMed, Scopus, EMBASE i Web of Science usvojeni su kao elektronske baze podataka za istraživanje. Za istraživanje su korištene sljedeće ključne riječi (samostalno i/ili u kombinaciji): prerani pubertet, rani pubertet, vrijeme puberteta, ishrana, dijeta, gojaznost i višak kilograma. Priloge su prikupili VC, VCM, FS, CH, AM, EC i VF i kritički pregledali VC, VF i GZ. Dobiveni nacrt je razmatran sa svim koautorima, a konačnu verziju su svi odobrili.

3. Gojaznost i prerani pubertet

3.1. Dječja gojaznost

Obesity is characterized by increased adipose tissue (AT) mass, leading to severe health problems. It is often defined by the body mass index (BMI), measured by dividing the body weight in kilograms by height in meters squared (kg/m2 ). According to the European Society for Paediatric Endocrinology, children and adolescents > 2 years of age are defined as overweight if the BMI is >85. percentil ali<95th percentile and obese if the BMI is ≥95th percentile for age and gender on the CDC charts. Children < 2 years of age are diagnosed as obese if the weight/length ratio is ≥97th percentile of the WHO growth standards [26]. Worryingly, estimates show that about 38.5 million children aged <5 years and more than 340 million children aged 5–19 were overweight or obese in 2019, indicating a dramatic increase in the prevalence of excess body weight in the last four decades [1,27]. Furthermore, although once considered high-income country problems, overweight and obesity are now on the rise in low- and middle-income countries, especially in urban settings. In Africa, the number of overweight children has increased by 25% in the last two decades, and almost half of the overweight children live in Asia [1]. Researchers acknowledge that the main driver of the current overweight epidemic is excess energy intake, mainly due to the expanding 'obesogenic' environment, influencing children's propensity to consume energy-dense foods and drinks and promoting sedentary lifestyles [28]. Nevertheless, obesity results from a complex interplay between environmental, behavioral, biological, and genetic factors [29]. Genome-wide association studies have reported the connection between multiple gene variants and the predisposition to weight gain in an obesogenic environment [30,31]. In addition, single-gene mutations, such as abnormalities of the leptin pathways or the melanocortin-4 receptor, are responsible for early-onset severe obesity associated with hyperphagia, physical dysmorphisms, and other possible endocrine dysfunctions [32,33]. Rising interest in the interaction between genes and the environment has also pointed out the role of epigenetics in obesity pathogenesis. Intrauterine life and early life events can affect gene expression and activity mostly by DNA methylation or histone modification, causing an inheritable risk of weight gain. Factors such as maternal and paternal dietary habits and weight status, maternal smoking during pregnancy, birth weight, breastfeeding, and exposure to air pollutants are mostly examined [34–40]. However, genetic obesities account for less than 1%. Additionally, rare syndromic and endocrine disorders such as the Prader–Willi, Bardet–Biedl, Alström, and WAGR syndromes, as well as growth hormone (GH) deficiency, primary hypothyroidism, cortisol excess, polycystic ovarian syndrome, and pseudohypoparathyroidism, can present with obesity, usually associated with additional signs and symptoms. With the increasing prevalence of pediatric obesity, complications usually seen in adults have also been identified in the pediatric age. Obesity is a pro-inflammatory state that affects nearly every organ and leads to severe comorbidities encompassing, but not limited to, hypertension, dyslipidemia, insulin resistance, diabetes, fatty liver disease, cardiovascular disease, asthma, sleep apnea, and osteoarthritis [41]. In addition, psychological complications associated with pediatric obesity include low self-esteem, depression, body dysmorphic disorder, impaired social relationships, bullying, social stigma, and decreased health-related quality of life. Lifestyle interventions are feasible and effective in preventing and treating childhood obesity. Medical treatment and/or bariatric surgery are available for a selected pediatric population who fail to achieve their weight loss goals with lifestyle modification therapy alone [42].

3.2. Precocious Puberty

Pubertet aktivira osovinu hipotalamus–hipofiza–gonada (HPG), što dovodi do psihičkog i fizičkog sazrijevanja, ubrzanog linearnog rasta, razvoja sekundarnih polnih karakteristika i sazrijevanja gonada uz sticanje reproduktivnog kapaciteta [43]. Prvi znak pubertetne aktivacije je telarhija kod žena i povećanje testisa kod muškaraca, praćeno ubrzanim linearnim rastom i razvojem sekundarnih polnih karakteristika. Menarha obično slijedi nakon 2,5 godine (srednja starost 12,5 godina). Klinička procjena puberteta se obično vrši prema Tannerovim fazama puberteta [44,45]. Preuranjeni pubertet (PP) definira se kao seksualni razvoj kod žena i muškaraca prije 8 i 9 godina života [44], respektivno. Očekivanje menarhe opisano je od ranog 19. do sredine{11}} stoljeća zbog značajnog poboljšanja ekonomskih i higijenskih uslova. Ovaj trend je usporen poslednjih decenija [46]. Nekoliko studija bi, međutim, moglo pokazati značajan pad starosti larve u posljednje 20 godine, što je izazvalo zabrinutost među naučnom zajednicom oko toga da li treba sniziti starosnu granicu procjene preranog puberteta. Iščekivanje puberteta kod muškaraca je takođe opisano poslednjih godina, ali sa manje izraženim trendom [47,48]. PP je kategoriziran u centralnom i perifernom pubertetu na osnovu osnovnog patogenetskog mehanizma. Centralni prerani pubertet (CPP) uzrokovan je aktivacijom osovine hipotalamus-hipofiza-gonada i stoga je ovisan o gonadotropinu. Ovaj oblik PP je najčešći i čini 80% slučajeva. U velikoj većini pacijenata, uzrok je idiopatski, ali pacijenti bi trebali biti podvrgnuti potpunoj evaluaciji za sekundarni PP s posebnom pažnjom na neurološke znakove koji ukazuju na osnovni tumor mozga. Periferni prerani pubertet (PPP) je daleko rjeđi i uzrokovan je povećanjem nivoa polnih hormona (estradiola i testosterona) iz egzogenih i endogenih izvora [49]. Zlatni standard za diferencijalnu dijagnozu između ova dva stanja je GnRH stimulacijski test, koji procjenjuje LH pik i omjer LH-FSH nakon stimulusa. Povišeni bazalni nivoi LH mogu dijagnosticirati CPP bez stimulacijskih testova, s predloženim graničnim vrijednostima od 0,2 mUI/L. Međutim, stimulacijski test je i dalje potreban kod pacijenata sa nižim bazalnim nivoom LH i kliničkim znacima pubertetskog sazrijevanja [50]. Posljednjih godina uložen je napor da se razviju manje invazivni dijagnostički testovi koji zahtijevaju vrijeme, kao što je mjerenje LH u urinu; međutim, potrebna su dalja istraživanja kako bi se bolje procijenila dijagnostička tačnost ovih novih metoda [51]. Mjerenje estradiola, testosterona i adrenalnih androgena može biti korisno [52]. Dijagnostička procjena pacijenata sa PP također uključuje procjenu koštane dobi putem nedominantne radiografije šake zbog sazrijevanja skeleta izazvanog polnim hormonima. Starost skeleta od dva ili više SD u poređenju sa hronološkom starošću smatra se patološkom [53]. Inicijalna evaluacija ultrazvukom zdjelice za identifikaciju pacijenata sa tekućim sazrijevanjem gonada (tj. povećanje materice i jajnika) se također preporučuje i može zahtijevati daljnje ispitivanje GnRH stimulacijskim testom [53]. Visoki nivoi estradiola i testosterona sa bazalnim ili stimulisanim LH ili LH/FSH ispod granične vrednosti kod dece sa znacima pubertetne aktivacije snažno sugerišu PPP. Procjena tumorskih markera također može biti potrebna kako bi se isključila osnovna onkološka bolest [43,52]. Lečenje CPP se zasniva na redovnoj primeni analoga GnRH, koji izbegavaju pulsirajuću sekreciju od strane CNS-a, kao što se obično dešava u pubertetu. Među naučnom zajednicom ne postoji konsenzus o vremenu obustave liječenja, iako se to može smatrati u dobi kostiju od 12-12,5 godina za žene i 13-13,5 godina za muškarce [54]. Liječenje PPP zavisi od osnovne etiologije [52].

Kineska trava cistanche

3.3. Preuranjeni pubertet kod djece sa gojaznošću

Nekoliko studija je naglasilo povezanost između prekomjerne težine i gojaznosti i ranog razvoja grudi i menarhe kod djevojčica. Situacija je manje definisana kod dječaka: gojazni dječaci sazrijevaju ranije, dok gojazni dječaci sazrijevaju kasnije [8,20,55]. Nedavna studija poprečnog presjeka procijenila je prevalenciju PP među kineskom djecom s različitim BMI. Analiza je pokazala pozitivnu korelaciju između pubertetskih znakova i BMI kod oba spola, uz izraženiju korelaciju kod djevojčica uprkos tome što muška populacija ima veći BMI. Srednja dob u Tannerovoj fazi 2 bila je značajno viša za djevojčice sa nižim BMI, što sugerira da ozbiljna mršavost utječe na seksualni razvoj [55]. U velikoj longitudinalnoj kohortnoj studiji koju su objavili Li i saradnici, BMI, obim struka (WC) i indikatori tjelesne kompozicije mjereni su bioelektričnom impedansom i povezani s ranim početkom puberteta i kod dječaka i kod djevojčica. Analize su konstatovale da što je veći nivo akumulacije masnoće, veći je rizik od ranijeg puberteta kod oba pola, osim manjih veličina kod dečaka. Nadalje, sastav tijela, umjesto BMI i WC, imao je veći utjecaj na rizik od ranijeg početka puberteta. Razmatranje distribucije tjelesne masti prije nego BMI može biti relevantno jer profil adipokina ovisi o distribuciji tjelesne masti, a BMI može biti lažno povišen kod djece s visokim stepenom mišićne mase. Razmatrali smo i putanju antropometrijskih parametara. U skladu s prethodnim studijama, povećanje putanje akumulacije masti povećalo je rizik od ranijeg početka puberteta i kod dječaka i kod djevojčica [56]. Za razliku od prijavljenih dokaza, longitudinalna studija Zhai et al. a neke poprečne ankete sugerirale su da prekomjerna težina u prepubertetskoj dobi može odgoditi seksualni razvoj kod dječaka [51]. Potrebna su dalja istraživanja kako bi se bolje razumjela veza između puberteta i gojaznosti kod muškaraca. Hipotezu da je ciljni BMI potreban za početak puberteta razvili su ranih 1970-ih Frisch et al. Danas se to ne smatra vjerojatnim [57]. Istraživači pokušavaju da identifikuju osnovne mehanizme adipocita u pubertetskoj aktivaciji, a najvjerovatnije teorije se zasnivaju na endokrinom efektu masnog tkiva, istražujući sekreciju adipokina, insulinsku rezistenciju i delovanje periferne aromataze [58]. Bijele masne stanice mogu djelovati kao endokrini organ koji luči adipokine koji reguliraju primarno ponašanje pri hranjenju. Plastičnost adipocita i njihova interakcija sa centralnim nervnim sistemom poznata je kao 'mozak-masnoća osa' [59]. Iznenađujuće, nekoliko studija je pokazalo neurotrofičnu i neuroprotektivnu ulogu masnog tkiva uprkos tome što uglavnom reguliše apetit i energetski metabolizam [51]. Što se tiče konteksta reproduktivnog zdravlja, višestruki metabolički signali reguliraju HPG os. Interakcija leptin-kisspeptin je najviše proučavana. Hormon koji inhibira apetit leptin deluje kao dugoročni regulator nivoa telesne mase, potiskujući aktivnost takozvanih „neurona gladi“ [60]. Vezivanjem na receptor leptina, aktivira put kisspeptina, koji saopštava sekretoru pulsa hipotalamusa GnRH da postoje dovoljne zalihe energije za početak plodnosti. Ovaj proces je neophodan, ali nije deo dovoljnih kriterijuma za seksualni razvoj [61,62]. Dokazano je da koncentracije leptina rastu prije početka puberteta kod djevojčica, a vrhovi koncentracije leptina prethode onima gonadotropina [63,64]. Dodatno, negativna korelacija između koncentracije leptina i starosti menarhe pronađena je kod djevojčica [65]. Nasuprot tome, ove korelacije nisu dokazane kod dječaka [63]. Poznato je da je hipotalamusna ekspresija kisspeptina seksualno dimorfna kod ljudi: hipotalamus ženki je programiran da ispoljava značajno veće nivoe kisspeptina od njihovih muških kolega [66]. Nakon toga, razlike između dječaka i djevojčica mogu se nazvati diferencijalnom kontrolom hipotalamusa koja je već prisutna prije puberteta. Drugi metabolički signal je grelin, koji se aktivira kada je želudac prazan i ima negativan energetski bilans. U lučnom jezgru hipotalamusa (ARC) potiskuje ekspresiju kisspeptina. Dodatno, receptori drugih adipokina, kao što su adiponektin i rezistin, eksprimirani su u hipotalamusu, hipofizi i gonadama. Adiponektin inhibira GnRH neurone putem puteva AMP kinaze [67]. Niže koncentracije adiponektina u cirkulaciji pronađene kod djece s viškom tjelesne težine u odnosu na djecu zdrave tjelesne težine mogu biti dodatni faktor u unaprjeđenju puberteta [68]. Adipokini su takođe povezani sa insulinskom rezistencijom, što je jedno od obeležja gojaznosti. Uočena je i linearna veza između sekrecije inzulina i ekspresije leptina. Adiponektin, smanjen kod gojazne djece, ima aktivnost senzibiliziranja na inzulin [58]. Hiperinzulinemija rezultira smanjenom koncentracijom globulina koji veže polne hormone, povećanjem bioraspoloživosti polnih steroida kod djece sa prekomjernom težinom i potencijalnom promjenom vremena puberteta [69]. Konačno, uloga masnog tkiva u reproduktivnom zdravlju se obavlja centralno i periferno: masne ćelije imaju aromatazno djelovanje pretvarajući androgene u estrogene. Na slici 1 shematizirana je veza između gojaznosti i PP. Procjena i dijagnoza CPP-a kod pacijenata sa prekomjernom težinom predstavlja izazov za kliničara zbog poteškoća u kliničkoj procjeni puberteta i direktnog efekta masnog tkiva na nivoe gonadotropina i sazrijevanje kostiju. Faze razvoja mliječne žlijezde kod žena mogu dovesti do prekomjerne varijabilnosti među promatračima zbog obilnog masnog tkiva koje okružuje žlijezde [55]. Masnoća može spriječiti kliničara da palpira malu dojku u najranijim fazama razvoja i može u suprotnom uzrokovati da grudi izgledaju obilnije i dovesti do prekomjernog stadija, prema Tannerovoj metodologiji. Iako je manje brz i ekonomičan od kliničke procjene, ultrazvuk može biti potreban kod pacijenata s gojaznošću [57,70]. Viši BMI, u poređenju sa pacijentima normalne težine, utiče na lučenje LH i FSH kroz regulaciju HPG ose zbog viška nivoa estrogena i androgena u cirkulaciji. Niži bazalni nivoi LH kod pubertetskih devojčica sa gojaznošću prijavljeni su u prethodnim decenijama [71]. Bazalni i poststimulativni nivoi LH imali su inferiorne rezultate kod prekomjerne težine u poređenju sa pacijentima s normalnim BMI. Izraženije smanjenje je uočeno kod djevojčica s gojaznošću nego kod gojaznih [71,72]. Štaviše, odavno je priznato da tjelesna mast inducira linearni rast i sazrijevanje kostiju čak i bez aktivacije HPG ose [72–74]. Ovaj nalaz je još jedan zbunjujući faktor u dijagnosticiranju CPP-a kod pacijenata sa gojaznošću: sazrijevanje kostiju izaziva sumnju na pravi PP više nego razvoj sekundarnih seksualnih karakteristika [72]. Kod gojaznih pacijenata sa poodmaklom koštanom dobi, predviđena visina odrasle osobe može biti očuvana zbog bržeg linearnog rasta u ranom djetinjstvu, kompenzirajući ranije zatvaranje epifize tokom adolescencije [75,76]. Čini se da je terapija GnRH efikasna u povećanju visine odraslih pacijenata bez gojaznosti [72].

Slika 1. Veza između pretilosti i aktivacije hipotalamus-hipofizno-gonadalne (HPG)

4. Ishrana bogata mastima kod dece sa gojaznošću

Dijeta bogata mastima i gojaznost

Zabrinjavajući porast pedijatrijske gojaznosti zabilježen u posljednje četiri decenije prati duboke promjene u načinu ishrane i načina života u mnogim zemljama [1,77]. Američko istraživanje provedeno krajem prošlog stoljeća pokazalo je da se u SAD-u udio kalorija dobivenih iz masti postepeno povećavao sa 32 na 43%, dok su se kalorije dobivene iz ugljikohidrata smanjile sa 57 na 45% [78]. U evropskim i mediteranskim zemljama, odrasli, djeca i adolescenti manje se pridržavaju mediteranske prehrane, a njihov režim ishrane sada liči na zapadnjačku ishranu s visokim udjelom masti [79,80]. Kod djece, ponašanje u ishrani i posljedični rizik od pretilosti povezani su s različitim faktorima, u rasponu od stilova hranjenja roditelja i stresa do perinatalnih faktora kao što su veličina rođenja i status dojenja [81]. Gojaznost roditelja je snažan prediktor povećanja telesne težine kod dece, odražavajući genetsku predispoziciju za povećanje telesne težine i uticaje okoline [82]. Štoviše, više studija provedenih na pedijatrijskoj populaciji otkrilo je povezanost između nedostatka sna ili neadekvatnih navika spavanja i nezdravih obrazaca ishrane, uključujući HFD [83–85]. Povećana konzumacija energetski guste hrane i HF hrane povezana je sa gojaznošću u djetinjstvu i povećanom adipozom [86–89]. Utjecaj HFD-a na gojaznost i komplikacije povezane s gojaznošću nije ograničen na pretjerani unos kalorija. HFD imaju ključnu ulogu u razvoju i održavanju gojaznosti zbog složenih biohemijskih i neuroendokrinih puteva koje pokreću. Veza između nezdrave prehrane i srodnih bolesti je opširno proučavana prethodnih godina. Posebno se fokusiraju na promjene signalnih puteva i neuroendokrine promjene uzrokovane nutritivnim viškom. Nadalje, nizak nivo upale je povezan sa HFD, između ostalih nalaza (9-14). Konkretno, zasićene masne kiseline sadržane u mesu, mliječnim proizvodima i prerađenoj hrani imaju proinflamatorno djelovanje, dok nezasićene masne kiseline imaju tendenciju da smanje upalu [89,90]. Metabolička upala je definirana kao trajna aktivacija niskog stupnja različitih upalnih molekula, uključujući interleukin, C-reaktivni protein (CRP), faktor nekroze tumora-alfa (TNF), fibrinogen i druge, registrovane u patologijama povezanih s prekomjernom ishranom. kao što su gojaznost i dijabetes tipa 2 [91–93]. Adipokini su biološki aktivni molekuli koje luči masno tkivo, a koji učestvuju u različitim homeostatskim procesima, uključujući energetski metabolizam, regulaciju gladi i sitosti, osjetljivost na inzulin i upalu [94]. Disregulacija masnog tkiva, kao što je ona izazvana ishranom bogatom masnoćom, može uticati na sve ove fiziološke funkcije kroz poremećeno lučenje adipokina. Istraživanja u neuroendokrinologiji sugeriraju da aktivirani cirkulirajući citokini i adipokini tipični za metaboličku upalu nisu samo pasivni učinak pogrešnih režima ishrane, već imaju i aktivnu ulogu u razvoju gojaznosti i komplikacija povezanih s gojaznošću [13,14,95–97]. Poseban naglasak stavljen je na upalu hipotalamusa jer energetsku homeostazu uglavnom reguliše hipotalamus [98–100]. Energetska homeostaza je fiziološki uravnotežena kroz melanokortinski sistem, koji se sastoji od dvije funkcionalno antagonističke populacije neurona: neurona koji eksprimiraju oreksigene neuropeptide peptid povezan s agouti (AgRP) i neuropeptid Y (NPY) i neurona koji eksprimiraju anoreksigene peptide proopiomelanokakortin (proopiomelanokakortin). i amfetamin-regulisani transkript (CART) [101–103]. Cirkulirajući nivoi leptina i inzulina, koji variraju u zavisnosti od nutritivnog statusa, aktiviraju POMC neurone i inhibiraju AgRP neurone, utičući na apetit i unos energije [104]. HFD je povezan s upalom hipotalamusa kroz različite mehanizme. Prvo, obroci s visokim udjelom masti indukuju proizvodnju proinflamatornih citokina kao što su TNF, IL-4 i TGF u plazmi i crijevnom tkivu [105–109]. Drugo, HFD potiče proliferaciju mikroglije i astrocita u hipotalamusu, što, ako je previše zastupljeno, može povećati oslobađanje inflamatornih citokina i narušiti djelovanje leptina na POMC neurone. Zanimljivo, Fujioka et al. izvijestili su o postojanju intracelularne komunikacije posredovane prostaglandinima od mikroglije do GnRH, povezujući HFD i gojaznost sa preranim pubertetom [23,110,111]. Osim toga, signali s receptora sličnih Tollu (TLR) aktiviraju inhibitor κB-kinaze- (IKK)/nuklearnog faktora-κB (NF-κB) i druge intracelularne upalne signale kao odgovor na stimulaciju cirkulirajućim zasićenim masnim kiselinama, pogoršavajući upalni odgovor i povezana inzulinska rezistencija [112]. HFD i posljedična upala hipotalamusa na kraju dovode do određenog stepena otpornosti na leptin, što je znak gojaznosti [113,114]. HFD-inducirana upala negativno utječe na višestruke fiziološke funkcije i često se preklapa s HFD-induciranom disbiozom. Mikrobiota je pod velikim utjecajem promjena u ishrani, a njen sastav može varirati ovisno o nutritivnim sadržajima [115]. Crijevne bakterije prilagođavaju svoj metabolizam prema interakciji s drugim mikrobima i opskrbi hranjivim tvarima; stoga, nezdrave promjene u ishrani mijenjaju mikrobiotu i utiču na metaboličke i upalne puteve [116]. Postoje značajni dokazi koji povezuju HFD, sastav mikrobiote i upalu [95,117–119]. Disbioza izazvana HFD uključuje različite promjene crijevne flore, uključujući ukupni smanjeni broj bakterija, povećan omjer Firmicutes/Bacteroidetes i povećanu propusnost crijeva [117,120–123]. Posljednja promjena, također poznata kao sindrom curenja crijeva, ima multifaktorsku etiologiju, koja se sastoji od smanjenog broja bakterija koje potiču crijevnu barijeru, paralelnog povećanja broja bakterija sa štetnim djelovanjem na barijeru, izmijenjenog sloja sluzi zbog proliferacije mucina koji degradira bakterije i povećane vrste bakterija, koje smanjuju ekspresiju proteina uskih spojeva [124–129]. Direktna posljedica sindroma curenja crijeva je pojačana translokacija u krvotok bakterijskih lipopolisaharida (LPS), koji djeluje kao ključni faktor u pokretanju sistemske metaboličke upale niskog stupnja citirane gore [130]. LPS ima direktan inflamatorni efekat, jer potiče intestinalnu upalu i odvajanje epitelnih ćelija sa oštećenjem čvrstog spoja i indirektnim efektom kroz aktivaciju TLR4, stvarajući signalnu kaskadu koja rezultira otpuštanjem inflamatornih citokina [121]. Međutim, povećani nivoi LPS-a u plazmi subjekata izloženih HFD-u nisu samo posljedica sindroma curenja crijeva jer sam HFD potiče proizvodnju endogenih LPS-a kroz proliferaciju bakterija koje proizvode LPS [130,131].

Prednosti suplemenata cistanche-kako ojačati imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Tražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

5. Dijeta bogata mastima i prerano pubertet

5.1. Epidemiološki dokazi

Dokazi upućuju na to da su ishrana sa sadržajem HF, snažno povezana sa gojaznošću, i viškom telesne težine poznati faktori koji utiču na vreme puberteta [15–18,127]. Chen et al. uočeno je kroz studiju poprečnog presjeka da je 13.86% djevojaka iz Šangaja sa PP bilo gojazno [132], a nekoliko studija je naglasilo blisku korelaciju između indeksa tjelesne mase (BMI) i PP [21,22,24,133,134] . Rosenfield et al. izvijestili su da su djevojčice s visokim BMI dostigle menarhu i pubarhe ranije od djevojčica s nižim BMI [135], potvrđujući ključnu ulogu nutritivnog statusa u aktivaciji puberteta. Iako je neuroendokrini mehanizam još uvijek nejasan, čini se da visoko ektopično taloženje masti potiče upalu hipotalamusa i da inflamatorni medijatori proizvedeni prekomjernom tjelesnom težinom mijenjaju GnRH mrežu [23–25]. Zanimljivo je da HFD utječe na početak puberteta nezavisno od tjelesne težine [136]. Pažljiva procjena različitih nutritivnih izbora dovela je do brojnih otkrića. Prospektivna opservaciona studija provedena među djevojkama iz SAD-a pokazala je da su one s većim pridržavanjem mediteranske dijete u pubertet stigle kasnije od djevojčica s nižim pridržavanjem [137]. Visok unos biljnih proteina i vlakana korelira sa odgođenim menarhom kod djevojčica [138,139]. Berkey et al. prijavile su da su djevojčice u dobi od 3-5 godina s unosom biljnih proteina od približno 3 g/dan postigle menarhu oko 0.87 godina kasnije od njihovih vršnjaka sa manjim unosom [140]. Isti rezultat se postiže kroz fitoestrogene, lignin i flavanol kada se uvedu uz dobru konzumaciju voća i povrća [141]. Suprotno tome, prekomjerna konzumacija životinjskih proteina je u korelaciji s mlađom dobi u menarhi [142,143]. U kohortnoj studiji, Jansen et al. prijavile su da su djevojčice koje su konzumirale crveno meso jednako ili više od dva puta dnevno doživjele menarhu ranije od onih koje su konzumirale crveno meso manje od četiri puta sedmično [143]. Nadalje, uobičajena konzumacija bezalkoholnih pića zaslađenih šećerom pozitivno je povezana s rizikom od ranijeg puberteta [144], dok procjene provedene na mliječnim proizvodima pokazuju oprečne rezultate [145–147]. Visok unos ukupnih masti i polinezasićenih masnih kiselina takođe je povezan sa ranijom menarhom [148,149]. Međutim, potrebno je precizirati da dijete uključuje kombinacije različitih namirnica, a nijedna nije samo dovoljna da značajno utiče na početak puberteta. U Tabeli 1 sumirali smo analizirane rukopise kako bismo razgovarali o epidemiološkim dokazima.

Tabela 1. Analizirani rukopisi radi razmatranja epidemioloških dokaza o odnosu između sadržaja HF, gojaznosti i vremena puberteta.

Tabela 1. Nast.

Tabela 1. Nast.

5.2. Uključeni mehanizmi

Prethodnih godina, gojaznost kod dece i PP su porasli [15]. Ova dva uslova – glavni izazovi u našim društvima – su međusobno povezani i povezani sa prehrambenim navikama [16]. Različite molekularne i životinjske studije su pokazale blisku vezu između prehrane i plodnosti, posebno između HFD i PP aktivacije [17–19]. Podaci opservatorije pokazuju da su nezdravi obrasci prehrane značajno povezani s PP kod djece [17]. Studije o procesu iza ove delikatne teme su rijetke, ali nedavni dokazi predlažu različite mehanizme za objašnjenje ove povezanosti. Detaljno (slika 2), glavni mehanizmi pomoću kojih HFD promovira PP su sljedeći:

1. Aktivacija GnRH preko hipotalamskih mikroglijalnih ćelija [18];

2. Aktivacija GnRH djelovanjem feniksina izazvanog prehranom [18];

3. Modifikacija crijevne mikrobiote i hormona [19,20];

4. Prekomjerna ekspresija p53 kroz Lin28/let-7 sistem [21].

Slika 2. Mehanizmi pomoću kojih ishrana bogata mastima potiče dragoceni pubertet

5.2.1. Aktivacija GnRH preko hipotalamskih mikroglijalnih ćelija

HFD uzrokuje upalu hipotalamusa i aktivaciju mikroglijalnih stanica. Valdearcos et al. utvrđeno je da je mikroglija hipotalamusa osjetljiva na masne kiseline (FA) u mišjim modelima [22]. Istraživači su pokazali da mikroglijalne ćelije miševa prolaze kroz inflamatornu aktivaciju uz ishranu bogatu zasićenim FA [18,24]. Zanimljivo je da FA (a ne gojaznost sama po sebi) izazivaju mikroglijalnu aktivaciju, kao što su pokazali Gao i saradnici, koji su pokazali da genetski gojazni miševi ne pokazuju aktivaciju hipotalamusa mikroglije kada nisu hranjeni HFD [133,134]. Mikroglijalne ćelije igraju ključnu ulogu u PP, jer te ćelije komuniciraju sa GnRH ćelijama. Ovu međućelijsku komunikaciju posredovali su prostaglandini [23]. GnRH, koji se luči po pulsirajućem uzorku iz hipotalamusa, dovodi do lučenja LH i FSH iz prednje hipofize. Zajedno sa estradiolom i testosteronom, ovi hormoni podstiču oogenezu, odnosno spermatogenezu [23,24]. Osim toga, mikroglijalne stanice također povećavaju proizvodnju neurotrofnih faktora iz mozga (BDNF) za nekoliko neurona, među kojima su gonadotrofna os u preoptičkom području i hipofiza [25].

5.2.2. Aktivacija GnRH putem djelovanja feniksina izazvanog prehranom

Centralna kontrola puberteta se vrši preko GnRH [151]; međutim, mehanizam po kojem GnRH varira, prema razvojnim i metaboličkim faktorima, nije jasno shvaćen. Signalni put kisspeptina i njegova aktivacija feniksinom igraju ulogu u neuronskoj regulaciji GnRH [152]. Phoenix, neuropeptid za koji se pokazalo da posreduje u funkciji prednje hipofize u plodnosti, inducira lučenje gonadotropina putem GnRH stimulacije posredovane kisspeptinom, koji snažno stimulira oslobađanje GnRH [153–155]. Kisspeptinova ključna uloga u pubertetu dokazana je od strane Seminara et al. i Roux et al., koji su genetskom analizom pokazali da inaktivirane mutacije receptora kisspeptina ne uspijevaju napredovati kroz pubertet i na ljudskim i na životinjskim modelima [136,156]. Štaviše, Nguyen et al. evaluirali su uzorke hirurški uklonjenih tkiva jajnika od osam žena reproduktivne dobi (19-32 godine) i pokazali direktan stimulativni efekat feniksina i njegovog receptora, GPR173, na ljudske folikule jajnika [157]. U istoj studiji, pokazalo se da feniksin inducira proizvodnju estradiola na način ovisan o dozi [157]. Istraživanja su također pokazala moguću regulaciju ekspresije feniksina pomoću masnih kiselina [158]. Konkretno, McIlwraith et al. pokazalo je da masne kiseline palmitat, dokozaheksaenska kiselina (DHA) i oleat stimulišu ekspresiju gena za feniksin. Međutim, mehanizmi ovog procesa tek treba da budu razjašnjeni [158]. FA mogu proći krvno-moždanu barijeru i pokazati se da regulišu ekspresiju hipotalamusa peptida. U istoj studiji, pokazalo se da besmrtni neuroni hipotalamusa povećavaju nivoe mRNA feniksina (mjereno RT-qPCR) kada su tretirani palmitatom, DHA i oleatom [158]. Ovaj rezultat naglašava važan koncept da prehrambeni signali u hipotalamusu igraju ulogu u kontroli reprodukcije [18,158,159].

5.2.3. Modifikacija crijevne mikrobiote i hormona

Budući da je mikrobiota crijeva povezana sa lučenjem hormona i gojaznošću, istraživači su se fokusirali na mogući odnos između mikrobiote i PP [19,20,160]. Li et al. procijenili su 73 djevojčice (27 djevojčica sa centralnim PP, 24 djevojčice sa prekomjernom težinom i 22 zdrave kontrole) i istražili karakteristike njihove crijevne mikrobiote putem sekvenciranja 16S rRNA na uzorcima fekalija [20]. Istraživači su identificirali nekoliko bakterija povezanih s PP i naglasili važnost bakterijski sintetiziranih neurotransmitera (kao što su acetat, sinteza dopamina i dušikov oksid) na PP [20]. Štaviše, mnoge studije su naglasile kako se crijevni mikroorganizmi povezuju i obezbjeđuju energiju domaćinu putem kratkolančanih masnih kiselina (SCFA) [161–163]. Takođe su pokazali da su slobodni FA receptori eksprimirani u enteroendokrinim ćelijama uključeni u skladištenje masnog tkiva i hormonsku ravnotežu i utiču na vrijeme puberteta [164,165]. Kako bi otkrili mehanizme pomoću kojih mikrobiota crijeva pokreće PP, Bo i sur. kreirali su PP model hranjenjem ženki miševa HFD od 21 dana [19]. Nakon puberteta, prikupljeni su nivoi hormona u serumu, sekvenciranje crijevnog mikrobioma i metabolomika [19]. Autori su otkrili da je HFD nakon odbijanja doveo do PP i povećanja serumskog estradiola, leptina, deoksiholne kiseline i GnRH u hipotalamusu [19]. Štaviše, putem korelacijske analize, GnRH je pozitivno korelirao sa specifičnim bakterijama (Desulfovibrio, Lachnoclostridium, GCA-900066575, Streptococcus, Anaerotruncus i Bifidobacterium), što sugerira da ove bakterije mogu promovirati razvoj puberteta [19]. U istoj studiji, istraživači su pokazali da transplantacija takozvane "HFD-mikrobiote" promovira PP kod miševa [19]. Prema ovim rezultatima, učinak HFD-a na PP reguliran je interakcijom crijevne mikrobiote i hormona [19].

5.2.4. Prekomjerna ekspresija p53 kroz Lin28/let{5}} sistem

Transkripcijski faktor p53 je centralno središte genskih mreža u kontroli pubertetskog početka [166]. Ovaj transkripcijski faktor također igra ključnu ulogu u metabolizmu [166]. U svjetlu ovih pretpostavki, Chen et al. ispitali nivoe ekspresije komponenata ose p53 i Lin28/let-7 u hipotalamu miševa hranjenih HFD [21]. Autori su uočili vaginalni otvor (VO), marker puberteta, kod normalno hranjenih (kontrola) i miševa hranjenih HFD i procijenili i nivoe ekspresije p53 specifične za hipotalamus i moguće osnovne mehanizme putem Lin28/let{{13 }} osa [21]. Konkretno, istraživači su pokazali da HFD pospješuje VO kod glodara i da su miševi hranjeni HFD-om imali viši nivo ekspresije p53 u hipotalamu od kontrola [21]. Važno je da je kod miševa hranjenih HFD, hiperekspresija p53 specifična za hipotalamus inducirala raniji VO, dok je inhibicija ekspresije p53 odložila VO [21]. Ovi rezultati sugeriraju da je p53 važan regulator metaboličke kontrole u početku puberteta. Osim toga, osovina Lin28/let{25}} se smatra dijelom genske mreže koja kontrolira početak puberteta, jer je njen potencijalni utjecaj na pubertetsku regulaciju već otkriven nizom GWAS studija [167,168]. Chen i saradnici, u istoj studiji, pronašli su više nivoe ekspresije c-Myc i Lin28b i niže nivoe let{30}}a u hipotalamu HFD miševa [21]. Autori su predložili da bi povišenje nivoa c-Myc i Lin28b moglo biti samozaštitna mjera za kompenzaciju negativnih efekata HFD na metabolizam glukoze [166]. Štaviše, prekomerna ekspresija p53 inhibirala je nivoe c-Myc i Lin28b, dok je inhibicija p53 povisila nivoe hipotalamusa c-Myc i Lin28b kod miševa hranjenih HFD [21]. Ovi nalazi dalje sugeriraju da je uloga p53 u kontroli puberteta djelimično posredovana osom Lin28/let{46}} [21].

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

6. Zaključci

Nakon odbijanja, HFD može uzrokovati PP. Iako su dokazi oskudni, a studije ograničene, posebno u pedijatrijskoj oblasti, šteta od HFD-a na PP je relevantan problem koji se ne može zanemariti. Ovi prvi dokazi naglašavaju važne implikacije HFD-a na pubertet; stoga bi dalje studije na ljudima bile korisne i neophodne za rješavanje ovog problema, posebno kod dječaka. Zapravo, uprkos činjenici da kod muških subjekata postoje ograničene studije o povezanosti između ranog spolnog sazrijevanja, gojaznosti i HFD-a, čini se da je veza manje očita nego kod žena. Ovo zapažanje bi se moglo objasniti čestom negativnom vezom između ranog seksualnog sazrijevanja i gojaznosti kod muškaraca [132,169] i većom osjetljivošću na centralne regulatorne efekte nekih metaboličkih signala kod žena u odnosu na muškarce [170,171]. Međutim, potrebni su dodatni naučni dokazi za pojašnjenje. Promoviranje ponašanja izbjegavanja HFD može biti korisno u očuvanju fiziološkog razvoja djece i zaštiti reproduktivnog zdravlja. Kontrola HFD-a može predstavljati cilj za djelovanje politike za poboljšanje globalnog zdravlja.

Reference

1. UNICEF/WHO/Grupa Svjetske banke Zajedničke procjene pothranjenosti djece: Nivoi i trendovi pothranjenosti djece: Ključni nalazi izdanja za 2020. [Internet]. Dostupno na mreži: https://www.who.int/publications-detail-redirect/jme-2020-izdanje (pristupljeno 15. septembra 2021.).

2. Giordano, P.; Del Vecchio, GC; Cecinati, V.; Delvecchio, M.; Altomare, M.; De Palma, F.; De Mattia, D.; Cavallo, L.; Faienza, MF Metabolički, inflamatorni, endotelni i hemostatski markeri u grupi talijanske gojazne djece i adolescenata. EUR. J. Pediatr. 2011, 170, 845–850. [CrossRef] [PubMed]

3. Simmonds, M.; Burch, J.; Llewellyn, A.; Griffiths, C.; Yang, H.; Owen, C.; Duffy, S.; Woolacott, N. Upotreba mjera gojaznosti u djetinjstvu za predviđanje gojaznosti i razvoja bolesti povezanih s gojaznošću u odrasloj dobi: sistematski pregled i meta-analiza. Health Technol. Procijenite. 2015, 19, 1–336. [CrossRef] [PubMed]

4. Faienza, MF; Francavilla, R.; Goffredo, R.; Ventura, A.; Marzano, F.; Panzarino, G.; Marinelli, G.; Cavallo, L.; Di Bitonto, G. Oksidativni stres u gojaznosti i metaboličkom sindromu kod djece i adolescenata. Horm. Res. Paediatr. 2012, 78, 158–164. [CrossRef]

5. Faienza, MF; Acquafredda, A.; Tesse, R.; Luce, V.; Ventura, A.; Maggialetti, N.; Monteduro, M.; Giordano, P.; Cavallo, L. Faktori rizika za subkliničku aterosklerozu kod dijabetičke i gojazne djece. Int. J. Med. Sci. 2013, 10, 338–343. [CrossRef]

6. Daniels, SR; Arnett, DK; Eckel, RH; Gidding, SS; Hayman, LL; Kumanyika, S.; Robinson, TN; Scott, BJ; Jeor, SS; Williams, CL Prekomjerna težina kod djece i adolescenata: patofiziologija, posljedice, prevencija i liječenje. Tiraž 2005, 111, 1999–2012. [CrossRef] [PubMed]

7. Plachta-Danielzik, S.; Kehden, B.; Landsberg, B.; Schaffrath Rosario, A.; Kurth, B.-M.; Arnold, C.; Graf, C.; Hense, S.; Ahrens, W.; Müller, MJ Rizici koji se mogu pripisati prekomjernoj težini u djetinjstvu: Dokazi o ograničenoj djelotvornosti prevencije. Pedijatrija 2012, 130, e865–e871. [CrossRef]

8. Shi, L.; Jiang, Z.; Zhang, L. Gojaznost u djetinjstvu i centralni prerani pubertet. Front. Endocrinol. 2022, 13, 1056871. [CrossRef]

9. Lehrke, M.; mr Lazar Upaljeni zbog gojaznosti. Nat. Med. 2004, 10, 126–127. [CrossRef]

10. Hotamisligil, GS Upala i metabolički poremećaji. Nature 2006, 444, 860–867. [CrossRef]

11. Petersen, KF; Shulman, G. Etiologija insulinske rezistencije. Am. J. Med. 2006, 119 (Suppl. S1), S10–S16. [CrossRef]

12. Sutherland, JP; McKinley, B.; Eckel, RH Metabolički sindrom i upala. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2004, 2, 82–104. [CrossRef]

13. Posey, KA; Clegg, DJ; Printz, RL; Byun, J.; Morton, GJ; Vivekanandan-Giri, A.; Pennathur, S.; Baskin, DG; Heinecke, JW; Woods, SC; et al. Hipotalamusna proinflamatorna akumulacija lipida, upala i inzulinska rezistencija kod pacova hranjenih hranom s visokim udjelom masti. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009, 296, E1003–E1012. [CrossRef] [PubMed]

14. Cai, D. NFkappaB-posredovana metabolička upala u perifernim tkivima u odnosu na centralni nervni sistem. Cell Cycle 2009, 8, 2542–2548. [CrossRef] [PubMed]

15. Sandhu, J.; Ben-Shlomo, Y.; Cole, TJ; Holly, J.; Davey Smith, G. Uticaj indeksa tjelesne mase u djetinjstvu na vrijeme puberteta, stas odrasle osobe i gojaznost: Studija praćenja zasnovana na antropometriji adolescenata snimljena u Christ's Hospital (1936–1964). Int. J. Obes. 2006, 30, 14–22. [CrossRef] [PubMed]

16. Calcaterra, V.; Verduci, E.; Magenes, VC; Pascuzzi, MC; Rossi, V.; Sangiorgio, A.; Bosetti, A.; Zuccotti, G.; Mameli, C. Uloga pedijatrijske prehrane kao promjenjivog faktora rizika za prerani pubertet. Život 2021, 11, 1353. [CrossRef]

17. Euling, SY; Herman-Giddens, ME; Lee, PA; Selevan, SG; Juul, A.; Sørensen, TIA; Dunkel, L.; Himes, JH; Teilmann, G.; Swan, SH Ispitivanje američkih podataka o vremenu puberteta od 1940. do 1994. za sekularne trendove: rezultati panela. Pedijatrija 2008, 121 (Suppl. S3), S172–S191. [CrossRef]

18. Valsamakis, G.; Arapaki, A.; Balafoutas, D.; Charmandari, E.; Vlahos, NF Upala hipotalamusa izazvana ishranom, feniksin i kasniji prerani pubertet. Nutrients 2021, 13, 3460. [CrossRef]

19. Bo, T.; Liu, M.; Tang, L.; Lv, J.; Wen, J.; Wang, D. Efekti ishrane bogate mastima tokom detinjstva na prerani pubertet i crevnu mikrobiotu kod miševa. Front. Microbiol. 2022, 13, 930747. [CrossRef]

20. Li, Y.; Shen, L.; Huang, C.; Li, X.; Chen, J.; Li, SC; Shen, B. Izmijenjeni dušikov oksid izazvan crijevnom mikrobiotom otkriva vezu između centralnog preranog puberteta i gojaznosti. Clin. Transl. Med. 2021, 11, e299. [CrossRef]

21. Chen, T.; Chen, C.; Wu, H.; Chen, X.; Xie, R.; Wang, F.; Sun, H.; Chen, L. Prekomjerna ekspresija p53 ubrzava pubertet kod miševa koji su hranjeni hranom s visokim udjelom masti kroz sistem Lin28/let{4}}. Exp. Biol. Med. 2021, 246, 66–71. [CrossRef]

22. Valdearcos, M.; Robblee, MM; Benjamin, DI; Nomura, DK; Xu, AW; Koliwad, SK Microglia diktiraju utjecaj potrošnje zasićenih masti na upalu hipotalamusa i neuronsku funkciju. Cell Rep. 2014, 9, 2124–2138. [CrossRef] [PubMed]

23. Fujioka, H.; Kakehashi, C.; Funabashi, T.; Akema, T. Imunohistohemijski dokazi za odnos između mikroglije i GnRH neurona u preoptičkom području štakora sa ovariektomijom sa i bez zamjene steroida. Endocr. J. 2013, 60, 191–196. [CrossRef]

24. Kiess, W.; Hoppmann, J.; Gesing, J.; Penke, M.; Körner, A.; Kratzsch, J.; Pfaeffle, R. Pubertet—geni, okoliš i klinička pitanja. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2016, 29, 1229–1231. [CrossRef]

25. Przybył, BJ; Szlis, M.; Wójcik-Gładysz, A. Neurotrofni faktor iz mozga (BDNF) utiče na aktivnost gonadotrofne ose kod ovaca. Horm. Behav. 2021, 131, 104980. [CrossRef]

26. Styne, DM; Arslanian, SA; Connor, EL; Farooqi, IS; Murad, MH; Silverstein, JH; Yanovski, JA Pedijatrijska gojaznost — Procjena, liječenje i prevencija: Smjernica za kliničku praksu Endokrine društva. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017, 102, 709–757. [CrossRef]

27. Di Cesare, M.; Sorić, M.; Bovet, P.; Miranda, JJ; Bhutta, Z.; Stevens, GA; Laxmaiah, A.; Kengne, AP; Bentham, J. Epidemiološki teret gojaznosti u djetinjstvu: Epidemija širom svijeta koja zahtijeva hitnu akciju. BMC Med. 2019, 17, 212. [CrossRef]

28. Dollman, J.; Norton, K.; Norton, L. Dokazi za sekularne trendove u ponašanju djece u fizičkoj aktivnosti. Br. J. Sports Med. 2005, 39, 892–897, rasprava 897. [CrossRef] [PubMed]

29. Güngör, NK Prekomjerna težina i gojaznost kod djece i adolescenata. J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2014, 6, 129–143. [CrossRef] [PubMed]

30. Littleton, S.; Berkowitz, RI; Grant, SFA Genetske determinante pretilosti u djetinjstvu. Mol. Dijagn. Ther. 2020, 24, 653. [CrossRef] [PubMed]

31. Morales Camacho, WJ; Molina Díaz, JM; Plata Ortiz, S.; Plata Ortiz, JE; Morales Camacho, MA; Calderón, BP Gojaznost u djetinjstvu: etiologija, komorbiditeti i liječenje. Dijabetes/Metab. Res. Rev. 2019, 35, e3203. [CrossRef]

32. Obradović, M.; Sudar-Milovanović, E.; Šoškić, S.; Essack, M.; Arya, S.; Stewart, AJ; Gojobori, T.; Isenović, ER Leptin i gojaznost: uloga i kliničke implikacije. Front. Endocrinol. 2021, 12, 585887. [CrossRef]

33. Yeo, GS; Chao, DHM; Siegert, AM; Koerperich, ZM; Ericson, MD; Simonds, SE; Larson, CM; Luquet, S.; Clarke, I.; Sharma, S.; et al. Put melanokortina i energetska homeostaza: od otkrića do terapije gojaznosti. Mol. Metab. 2021, 48, 101206. [CrossRef] [PubMed]

34. Hutny, M.; Hofman, J.; Zachurzok, A.; Matusik, P. MikroRNA kao obećavajući markeri komorbiditeta u dečjoj gojaznosti—sistematski pregled. Pediatr. Gojaznosti. 2022, 17, e12880. [CrossRef] [PubMed]

35. Voerman, E.; Santos, S.; Golab, BP; Amiano, P.; Ballester, F.; Barros, H.; Bergström, A.; Charles, M.-A.; Chatzi, L.; Chevrier, C.; et al. Indeks tjelesne mase majke, gestacijski dobitak i rizik od prekomjerne težine i gojaznosti u djetinjstvu: meta-analiza podataka pojedinačnih sudionika. PLoS Med. 2019, 16, e1002744. [CrossRef] [PubMed]

36. Alfano, R.; Robinson, O.; Handakas, E.; Nawrot, TS; Vineis, P.; Plusquin, M. Perspektive i izazovi epigenetskih determinanti pretilosti u detinjstvu: sistematski pregled. Gojaznosti. Rev. 2022, 23 (Suppl. S1), e13389. [CrossRef] [PubMed]

37. Sharp, GC; Lawlor, DA; Richmond, RC; Fraser, A.; Simpkin, A.; Suderman, M.; Shihab, HA; Lyttleton, O.; McArdle, W.; Prsten, SM; et al. BMI majke prije trudnoće i gestacijski dobitak, metilacija DNK potomstva i kasnija adipoznost potomstva: nalazi iz Avon longitudinalne studije roditelja i djece. Int. J. Epidemiol. 2015, 44, 1288–1304. [CrossRef]

38. Rhee, KE; Phelan, S.; McCaffery, J. Rane determinante gojaznosti: genetski, epigenetski i in utero uticaji. Int. J. Pediatr. 2012, 2012, 463850. [CrossRef]

39. Altaba, II; Larqué, E.; Mesa, MD; Blanco-Carnero, JE; Gomez-Llorente, C.; Rodríguez-Martínez, G.; Moreno, LA Rana ishrana i kasniji višak masnoće tokom detinjstva: Narativni pregled. Horm. Res. Paediatr. 2022, 95, 112–119. [CrossRef] 40. Trandafir, LM; Temneanu, OR Pre i postnatalni rizik i određivanje faktora gojaznosti kod dece. J. Med. Život 2016, 9, 386–391.

41. Marcus, C.; Danielsson, P.; Hagman, E. Pedijatrijska gojaznost—dugoročne posljedice i učinak gubitka težine. J. Intern. Med. 2022, 292, 870–891. [CrossRef]

42. Calcaterra, V.; Rossi, V.; Mari, A.; Casini, F.; Bergamaschi, F.; Zuccotti, GV; Fabiano, V. Medicinski tretman mršavljenja kod djece i adolescenata sa gojaznošću. Pharmacol. Res. 2022, 185, 106471. [CrossRef] [PubMed] 43. Cheuiche, AV; da Silveira, LG; de Paula, LCP; Lucena, IRS; Silveiro, SP Dijagnoza i liječenje preranog seksualnog sazrijevanja: ažurirani pregled. EUR. J. Pediatr. 2021, 180, 3073–3087. [CrossRef] [PubMed]

44. Klein, DA; Emerik, JE; Sylvester, J.; Vogt, KS Poremećaji puberteta: pristup dijagnostici i upravljanju. Am. Fam. Physician 2017, 96, 590–599. [PubMed]

45. Tanner, JM Trend ka ranijoj menarhi u Londonu, Olsou, Kopenhagenu, Holandiji i Mađarskoj. Nature 1973, 243, 95–96. [CrossRef]

47. Bordini, B.; Rosenfield, RL Normalan pubertalni razvoj: Dio II: Klinički aspekti puberteta. Pediatr. Rev. 2011, 32, 281–292. [CrossRef]

47. Sun, SS; Schubert, CM; Chumlea, WC; Roche, AF; Kulin, HE; Lee, PA; Himes, JH; Ryan, AS Nacionalne procjene vremena seksualnog sazrijevanja i rasnih razlika među djecom u SAD-u. Pediatrics 2002, 110, 911–919. [CrossRef]

48. Sørensen, K.; Mouritsen, A.; Aksglaede, L.; Hagen, CP; Mogensen, SS; Juul, A. Nedavni sekularni trendovi u vremenu puberteta: Implikacije za evaluaciju i dijagnozu preranog puberteta. Horm. Res. Paediatr. 2012, 77, 137–145. [CrossRef]

49. Brito, VN; Spinola-Castro, AM; Kochi, C.; Kopaček, C.; da Silva, PCA; Guerra-Júnior, G. Centralni prerani pubertet: Ponovno razmatranje dijagnoze i terapijsko upravljanje. Arch. Endocrinol. Metab. 2016, 60, 163–172. [CrossRef]

50. Cao, R.; Liu, J.; Fu, P.; Zhou, Y.; Li, Z.; Liu, P. Dijagnostička korisnost nivoa bazalnog luteinizirajućeg hormona i stimulacije jednog minuta nakon 60-minuta nakon GnRH agonista za idiopatski centralni prerani pubertet kod djevojčica. Front. Endocrinol. 2021, 12, 713880. [CrossRef]

51. Lee, SY; Kim, JM; Kim, YM; Lim, HH Jednostruko nasumično mjerenje koncentracije gonadotropina u urinu za skrining i praćenje djevojčica sa centralnim preranim pubertetom. Ann. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2021, 26, 178–184. [CrossRef]

52. Wei, C.; Davis, N.; Honour, J.; Crowne, E. Istraživanje djece i adolescenata sa abnormalnostima vremena puberteta. Ann. Clin. Biochem. 2017, 54, 20–32. [CrossRef] 53. Kliegman, R.; Nelson, WE Nelson Textbook of Pediatrics [Internet], 19. izdanje; Elsevier/Saunders: Philadelphia, PA, SAD, 2011; str. 2610.

54. Eugster, EA Treatment of Central Precocious Puberty. J. Endocr. Soc. 2019, 3, 965–972. [CrossRef] [PubMed]

55. Liu, M.; Cao, B.; Luo, Q.; Wang, Q.; Liu, M.; Liang, X.; Wu, D.; Li, W.; Su, C.; Chen, J.; et al. Kritična hipoteza BMI za početak puberteta i razlika među polovima: dokazi iz epidemiološkog istraživanja u Pekingu, Kina. Front. Endocrinol. 2022, 13, 1009133. [CrossRef] [PubMed]

56. Li, Y.; Ma, T.; Ma, Y.; Gao, D.; Chen, L.; Chen, M.; Liu, J.; Dong, B.; Dong, Y.; Ma, J. Status masnoće, putanje i raniji početak puberteta: rezultati longitudinalne kohortne studije. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2022, 107, 2462–2472. [CrossRef] [PubMed]

57. Frisch, RE; Revelle, R. Visina i težina kod menarhe i hipoteza menarhe. Arch. Dis. Dijete. 1971, 46, 695–701. [CrossRef]

58. Bruno, C.; Vergani, E.; Giusti, M.; Oliva, A.; Cipolla, C.; Pitocco, D.; Mancini, A. "Adipo-cerebralni" dijalog u dečjoj gojaznosti: fokus na rast i pubertet. Physiopathol. Nutr. Aspekti. Nutr. 2021, 13, 3434.

59. Shimizu, H.; Mori, M. Osa mozak-masnoća: Pregled uključenosti molekula. Nutr. Neurosci. 2005, 8, 7–20. [CrossRef]

60. de Luis, DA; Perez Castrillón, JL; Dueñas, A. Leptin i gojaznost. Minerva Med. 2009, 100, 229–236.

61. Tng, E. Kisspeptin signalizacija i njena uloga kod ljudi. Singap. Med. J. 2015, 56, 649–656. [CrossRef]

62. Casanueva, FF; Dieguez, C. Neuroendokrina regulacija i djelovanje leptina. Front. Neuroendocrinol. 1999, 20, 317–363. [CrossRef]

64. Roemmich, JN; Clark, PA; Berr, SS; Mai, V.; Mantzoros, CS; Flier, JS; Weltman, A.; Rogol, A. Rodne razlike u nivoima leptina tokom puberteta povezane su sa potkožnim depoom masti i seksualnim steroidima. Am. J. Physiol. 1998, 275, E543–E551. [CrossRef]

64. Rutters, F.; Nieuwenhuizen, AG; Verhoef, SPM; Lemmens, SGT; Vogels, N.; Westerterp-Plantenga, MS Odnos između leptina, gonadotropnih hormona i tjelesne građe tokom puberteta u holandskoj kohorti djece. EUR. J. Endocrinol. 2009, 160, 973–978. [CrossRef]

65. Matković, V.; Ilich, JZ; Skugor, M.; Badenhop, NE; Goel, P.; Clairmont, A.; Klisović, D.; Nahhas, RW; Landoll, JD Leptin je u obrnutoj vezi sa godinama menarhe kod žena. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997, 82, 3239–3245.

66. Bianco, SDC Potencijalni mehanizam za seksualni dimorfizam na početku puberteta i incidencu idiopatskog centralnog preranog puberteta kod djece: kisspeptin specifičan za pol kao integrator pubertetskih signala. Front. Endocrinol. 2012, 3, 149. [CrossRef]

67. Mathew, H.; Castracane, VD; Mantzoros, C. Masno tkivo i reproduktivno zdravlje. Metabolizam 2018, 86, 18–32. [CrossRef]

68. Arita, Y.; Kihara, S.; Ouchi, N.; Takahashi, M.; Maeda, K.; Miyagawa, JI; Hotta, K.; Shimomura, I.; Nakamura, T.; Miyaoka, K.; et al. Paradoksalno smanjenje proteina specifičnog za masnoće, adiponektina, kod gojaznosti. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999, 257, 79–83. [CrossRef]

69. Sørensen, K.; Aksglaede, L.; Munch-Andersen, T.; Aachmann-Andersen, NJ; Petersen, JH; Hilsted, L.; Helge, JW; Juul, A. Nivoi globulina koji vezuju spolne hormone predviđaju osjetljivost na inzulin, indeks dispozicije i kardiovaskularni rizik tokom puberteta. Diabetes Care 2009, 32, 909–914. [CrossRef]

70. Yüce, Ö.; Sevinç, D. Ultrasonografska procjena pubertetskog razvoja dojki kod gojazne djece: Usklađenost sa klinikom. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2018, 31, 137–141. [CrossRef]

71. Zhao, C.; Tang, Y.; Cheng, L. Dijagnostička vrijednost LH vršne vrijednosti GnRH stimulacijskog testa za djevojčice s preranim pubertetom i njegova korelacija s indeksom tjelesne mase. Račun. Math. Metode Med. 2022, 2022, 4118911. [CrossRef] [PubMed] 72. Tenedero, CB; Oei, K.; Palmert, MR Pristup evaluaciji i upravljanju gojaznom djetetom u ranom pubertetu. J. Endocr. Soc. 2022, 6, bvab173. [CrossRef]

73. Klein, KO; Newfield, RS; Hassink, SG Sazrijevanje kostiju duž spektra od normalne težine do gojaznosti: Složena interakcija spola, faktora rasta i debljanja. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2016, 29, 311–318. [CrossRef]

74. Reinehr, T.; de Sousa, G.; Wabitsch, M. Odnos IGF-I i androgena prema sazrijevanju skeleta kod gojazne djece i adolescenata. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2006, 19, 1133–1140. [CrossRef]

75. Aris, IM; Rifas-Shiman, SL; Zhang, X.; Yang, S.; Switkowski, K.; Fleisch, AF; Hivert, M.; Martin, RM; Kramer, MS; Oken, E. Povezanost BMI s linearnim rastom i pubertetskim razvojem. Gojaznost 2019, 27, 1661–1670. [CrossRef]

76. De Leonibus, C.; Marcovecchio, ML; Chiarelli, F. Ažuriranje prirodnog rasta i pubertetskog razvoja kod gojazne djece. Pediatr. Rep. 2012, 4, e35. [CrossRef]

77. Imamura, F.; Micha, R.; Khatibzadeh, S.; Fahimi, S.; Brod.; Powles, J.; Mozaffarian, D. Kvalitet ishrane među muškarcima i ženama u 187 zemalja 1990. i 2010.: Sistematska procjena. Lancet Glob. Zdravlje 2015, 3, e132–e142. [CrossRef]

78. Odbor Nacionalnog istraživačkog vijeća (SAD) za ishranu i zdravlje. Ishrana i zdravlje: implikacije za smanjenje rizika od hroničnih bolesti; National Academie Press: Washington, DC, SAD, 1989.

79. Obeid, CA; Gubbels, JS; Jaalouk, D.; Kremers, SPJ; Oenema, A. Pridržavanje mediteranske prehrane kod odraslih u mediteranskim zemljama: sistematski pregled literature. EUR. J. Nutr. 2022, 61, 3327–3344. [CrossRef]

80. García Cabrera, S.; Herrera Fernández, N.; Rodríguez Hernández, C.; Nissensohn, M.; Roman-Viñas, B.; Serra-Majem, L. Kidmed test; prevalencija slabog pridržavanja mediteranske prehrane kod djece i mladih; sistematski pregled. Nutr. Hosp. 2015, 32, 2390–2399.