Nove uloge limfnih organa u akutnoj ozljedi bubrega: korisna ili štetna?

sažetak: Akutna povreda bubrega, nagli pad bubrežne filtracije, iznenađujuće je česta patologijarezultat ishemijskih događaja, lokalne ili sistemske infekcije ili toksičnosti uzrokovane lijekovimabubrega. Nekontrolisana, akutna povreda bubrega može napredovati do zatajenja bubrega, pa čak i oporaviti sepacijenti s akutnom ozljedom bubrega su pod povećanim rizikom za razvoj budućeg kroničnog bubregabolest. Početni stepen upale, specifičan imunološki odgovor i koliko dobropovlačenje upale su vjerovatno determinante u akutnoj ozljedi bubrega do kronične bolesti bubregaprogresija. Limfne žile i njihova uloga u tečnosti, rastvoru, antigenu i imunostićelijski transport čini da oni imaju ulogu u odgovoru na akutnu ozljedu bubrega.Limfati su se pokazali kao atraktivna meta u regulaciji upale i imunomodulacijikod drugih patologija: da li se ove strategije mogu primijeniti kod akutne ozljede bubrega?Studije akutnog oštećenja bubrega su identifikovale povišene nivoe limfangiogenih liganada nakonakutna ozljeda bubrega, s ekspanzijom limfnih kanala kod nekoliko modela nakon ozljede. Manipulacija limfnim tijelima kod akutne ozljede bubrega, povećanjem ili inhibicijom njihovograst ili kroz ciljanje limfatičko-imunih interakcija, naišao je na niz pozitivnih, negativni, a ponekad i neuvjerljivi rezultati. Ovaj mini pregled ukratko rezimiranalazi limfnih promjena i uloga limfe u upalnom odgovoru u bubregu nakon akutne ozljede bubregaraspravljati o tome da li su bubrežni limfni kanali koristan, štetan ili pasivan doprinos oporavku od akutne ozljede bubrega.

Ključne riječi: Akutna povreda bubrega, VEGF-C, VEGF-D, upala, limfangiogeneza

Uvod: AKI je upalna bolest koja je povezana sapovećan mortalitet, štetni kardiovaskularni događaji irastući troškovi hospitalizacije.1–3 Akutna povreda bubrega (AKI),kako je definisano u Bubrežna bolest: poboljšanje globalnih ishoda(KDIGO), karakterizira a
0.3 mg/dL povećanjekreatinin u serumu u roku od 48 h ili povećanje od 1,5 odosnovni serumski kreatinin koji se javlja unutar prethodnogsedam dana ili a<0.5 mL/kg/h smanjenje izlučivanja urinatokom perioda od 6-h.4 U Sjedinjenim Državama uobičajeni uzrociAKI uključuju nefrotoksične ozljede, deficit volumena tekućine,i ishemija, a studije procjenjuju da 50 posto pacijenataprimljeni na intenzivnu negu pokazaće AKI.5,6 Druge osnovnezdravstvene probleme kao što su bolesti srca, starenje, dijabetes,i hipertenzija povećavaju rizik od razvoja AKI.1 Dok se mnogi pacijenti uspješno oporavljaju od AKI,klinička istraživanja su pokazala snažnu korelaciju izmeđuUčestalost AKI za budući razvoj hroničnog bubregabolest (CKD).6–8 CKD je povezan s progresivnim gubitkomu funkciji bubrega, što povećava kardiovaskularne bolestirizik i može dovesti do eventualnog zatajenja bubrega. Promjene ububrežni protok krvi i biologija krvnog endotelau AKI su dobro proučeni - razumljivo kao krvprotok i filtracija su kliničke determinante bubrežne funkcije—dok ulogu limfne žile imajubio uglavnom necijenjen. Kontrola limfnih sudovahomeostaza tkiva kroz ravnotežu tečnosti i elektrolita,imunološka regulacija i trgovina, i antigen i stvaranjetransporta. Ove uloge čine limfe potencijalnimkritični dio bubrežne funkcije i upaleodgovor na AKI. Sve veći broj dokaza iz osnovnih istraživanjaukazuje da limfatika i limfangiogeneza, anproširenje limfne mreže, dio su AKIodgovor.9–11 Ovaj mini pregled stoga ima za cilj da sumiratrenutna istraživanja o korisnim ili štetnim ulogamalimfatika kod AKI i kako bubrežna limfangiogenezamože biti potencijalna meta za promjenu inflamatornog okruženjanakon AKI kako bi se spriječila progresija CKD. CistancheUtvrđeno je da je efikasan u liječenju hroničnog nefritisa. Pod doctoIspravnim vođenjem, kroz nekoliko kurseva uzimanja, pacijentov kronični nefritis ima određeni efekat ublažavanja.

Slika: Faw Cistanche

Uloge limfe i fiziologije limfnih bubrega: Uopšteno govoreći, limfna vaskulatura je ključni regulator unutartijelo odgovorno za olakšavanje apsorpcije lipida ishranomi klirens intersticijskih makromolekula iza održavanje homeostaze tkivne tečnosti, ravnoteže elektrolitai imunološki nadzor. Limfni transportimune ćelije i antigene na limfne čvorove, pri čemulimfociti se tada mogu programirati za adaptivneimune reakcije.12,13 Na osnovu kritičnih uloga kojeidentificirani su za limfatiku u drugim patologijama,kao što su rak, autoimune bolesti, zacjeljivanje rana iodbacivanje transplantata, vjerovatno je da će limfatici igratidio u inflamatornom odgovoru AKI.14 U normalnim fiziološkim uslovima, bubrežna limfanalaze se u korteksu i prate bubrežne arterijeprema unutra prema većim sabirnim limfnim kanalima na hilumu iliteče prema van kako bi se pridružio kapsularnoj limfnoj mreži. Renallimfna anatomija i fiziologija su nedavno ielegantno recenzirao Russell15 i Jafree.16 Inicijalna limfaje približno jednaka sastavu međuprostoratečnost. Bubrežni korteks se sastoji od očitane tečnostisorbira se i iz kapilarnog filtrata i iz tubula. Većinabubrežna limfa se zatim drenira kroz hilarnu limfufatične bubrežnim limfnim čvorovima za imunološki nadzorprije nego što se vrati u krvotok preko grudnog košaduct.16,17 Tokom patogeneze bolesti, upalnistanja mijenjaju vaskularnu perfuziju ipermeabilnost, mijenjanje hidrostatskog i osmotskog tlakakoji upravljaju stvaranjem intersticijske tečnosti i limfomupijanje i protok; nastaje disregulacija ovih ravnotežakod edema tkiva.13 Limfna funkcija bubrega ili disfunkcija, stoga je kritično uključen u homeostazu tkivau patofiziološkim uslovima.15,18 Širenje mreže limfnih sudova, limfangiogeneza, obično je povezana sa upalom tkiva.19 Limfangiogeneza je pretežno vođenakroz vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF)-Ci VEGF-D signalizacija faktora rasta preko VEGF receptora(VEGFR)-3. VEGFR-3 se prvenstveno izražava na limfnim mjestimaendotelnih ćelija kod odraslih, ali se nalazi i naneke populacije makrofaga i drugih endotelnih stanica uupala i razvoj.8,20 VEGFR-3 signalizacijapromoviše vaskularni obrazac u bubrezima tokom razvojai, tokom upale bubrega, povišenEkspresija VEGF-C/D potiče upalulimfangiogeneza.Cistanche može povećati aktivnost limfe, poboljšati imunitet, a time i povećati imunološki otpor ljudskog tijela.

Slika: Kliknite ovdje da izgradite svoj otpor

AKI i limfni sistem:Dok su se limfne promjene kod AKI povećalepozornost posljednjih godina, trenutni nalazi istraživanja supodijeljeno jesu li renalne limfne i limfnegenesis su korisni u saniranju upale ili akooni propagiraju zlonamjerni imunološki odgovor. Ispodnormalna fiziološka stanja, VEGF-D i VEGF-Cprisutni su u bubrežnim tubulima u malim količinama.23 Napovreda bubrega, kako tubularnog epitela tako i infiltrirajućihmakrofagi luče VEGF-C i VEGF-D i promovirajulimfangiogeneza.23–27 Neka istraživanja su otkrilapromocija renalne limfangiogeneze koja bi bila korisnapromicanje povećane trgovine imunološkim ćelijama, uklanjanjedebris i uklanjanje viška tečnosti iz intersticija(Slika 1)9,17,18,20 Drugi objavljeni nalazi ukazuju na tolimfni kanali mogu negativno regulirati upalu bubrega.28–30 Moraju se provesti dalja istraživanja da bi se utvrdiloako oprečni nalazi ukazuju na različite limfne funkcijereakcije na određene ozljede ili ako je to pasivna reakcijana upaljenu bubrežnu sredinu. Jasno je limfnovaskulatura potencijalno ispunjava mnoge uloge u bubrežnom okruženjukoji reguliše homeostazu. Na primjer, naša laboratorijaje pokazao da povećanje bubrežne limfepreko mišjeg genetskog modela smanjen krvni pritisak,povećano izlučivanje natrijuma i smanjena bubrežna proinflamatornaimune ćelije u modelima povezane hipertenzijesa upalom bubrega.31,32 Bilo sličnoMehanizmi su u igri u patogenezi ostataka AKIda se u potpunosti razjasni.

Slika: poboljšajte funkciju bubrega

Limfna regulacija renalnog imunološkog okruženja Nakon AKI-ja, različiti tipovi imunih ćelija uključeni su u patogenezu i propagaciju upalnog odgovora.42,43 Dve funkcije bubrega u regulaciji sistemske tečnosti i homeostaze citokina su izmenjene kod AKI, ali na njih mogu uticati i promene u renalnoj limfnoj vaskulaturi.44 Limfne kapilare sa slijepim krajevima djeluju kao pristupne točke za imunološke stanice da uđu u limfnu mrežu i putuju do drenirajućih limfnih čvorova. Limfne endotelne ćelije (LEC) su također pokazale lokalne imunomodulatorne uloge u modelima raka kroz unakrsnu prezentaciju antigena i ekspresiju MHC I, MHC II i PD-L145,46 Na primjer, IFNc objavljeno sa CD8þ T ćelije pokreću povećanu ekspresiju PD-L1 na LEC-ovima i ometaju IFNc vodi do lokalnog CD8þ Akumulacija T-ćelija unutar kože tokom melanoma.47 Iako ova imunomodulatorna funkcija LEC nije posebno istražena u AKI, PD-1 signalizacija je pokazala zaštitu od I/R-indukovanog AKI.48 Kod AKI, faze inicijacije, održavanja i rješavanja su posredovane upalom i odgovorima imunoloških stanica koji uključuju inflamatorne monocite, neutrofile, limfocite i T stanice prirodne ubice (NK).49–51 Mnogi od ovih tipova ćelija potencijalno signaliziraju i regulišu ih LEC.9,50 U bubrežnom inflamatornom okruženju, limfangiogeneza je identificirana prije fibroznog remodeliranja, što sugerira da limfatika može igrati ranu imunomodulatornu ulogu.37 Više studija je pokazalo da aktivirani makrofagi, dendritične ćelije (DC), limfociti i neutrofili mogu promovirati limfangiogenezu.42,51,52 Na primjer, makrofagi se akumuliraju odmah nakon pojave AKI i izvor su povećanog VEGF-C koji može pokrenuti limfangiogenezu.24,52,53 Istraživanje na modelima UUO pokazalo je da VEGF-C oslobođen iz makrofaga pokreće limfangiogenezu dijelom kroz CCR2-posredovanu aktivaciju PI3K-AKT-mTOR signalnog puta.24,27,28 Konkretno, pokazalo se da protuupalni M2 makrofagi oslobađaju više razine VEGF-C u UUO modelima u poređenju s proinflamatornim M1 makrofagima.27 Sekrecija VEGF-C makrofaga i limfangiogeneza povećani su u UUO modelu putem signalizacije ovisnog o hijaluronanu i receptoru sličnom tollu 4-.26 Neke populacije T-ćelija su također pokazale sposobnost da inhibiraju rast limfe.54,55 Utvrđeno je da tokom upale citokini oslobođeni iz Th2 ćelija inhibiraju limfangiogenezu, dok regulatorne T ćelije promovišu limfangiogenezu povećanjem limfotoksina.b signalizacija receptora u limfnim endotelnim ćelijama.56 Nedavno je studija profilisanja ćelija u modelu I/R ozljede otkrila povećani TGF-b i limfotoksin-b ekspresija koja možda povezuje ove inflamatorne puteve sa limfangiogenim odgovorom u AKI.57 Nakon lipopolisaharidnog ili ishemijskog inzulta bubrega, bubrežni DC povećavaju promet u RDLN gdje je antigen-specifičan CD4þ ćelije potiču dalju proliferaciju T-ćelija.58 DC mobilizaciju promovira limfna vaskulatura kroz povećanu limfnu ekspresiju hemokina CCL21.59 Zajedno, ove studije ukazuju na to da se DC odgovor u AKI može regulisati kroz limfnu ekspresiju CCL21, koji promovira vraćanje imunih ćelija u limfni čvor i preživljavanje T ćelija.60,61 LEC su demonstrirali ekspresiju MHC I, MHC II i unakrsnu prezentaciju antigena dobijenih iz okoline koji zauzvrat primaju CD8þ T ćelije.45 Nadalje, signalizacija sfingozin{0}} fosfatnog receptora (S1PR1) reguliše CD8þ izlazak ćelije iz drenirajućeg limfnog čvora62; Čini se da je ciljanje S1P signalizacije korisno u nekoliko modela AKI i transplantacije.63,64 Kod AKI, T regulatorne ćelije izvedene iz limfnog čvora izgleda da štite od ishemijsko-reperfuzijskih povreda koje zavise od ekspresije IL-10.65 Zanimljivo je da se T regulatorne ćelije također oslanjaju na IL-10 i TGF-b signaliziranje za promociju proizvodnje antitijela. Povećan TGF-b nivoi u modelima opstruktivne nefropatije potiču i fibrozu i limfangiogenezu kroz povećani faktor rasta vezivnog tkiva (CTFG) i proizvodnju VEGF-C.30 Nadalje, TGF-b signalizacija kod hronične bubrežne bolesti aktivira nekanonski put kroz povećan Sonic hedgehog za koji je pokazano da promoviše LEC proliferaciju.66 LEC interakcije sa T-ćelijama i njihovim citokinima definišu ulogu LEC-a kao ćelija koje predstavljaju antigen i pružaju potencijalni mehanizam kroz koji se posreduje sistemska periferna tolerancija T-ćelija.45 Jasno je da limfni putevi komuniciraju direktno sa imunološkim okruženjem bubrega i sistemski kroz interakcije sa antigenima i imunim ćelijama. Ove studije predstavljaju mnoštvo potencijalnih mehanizama putem kojih limfni čvorovi u bubrezima mogu utjecati na imunološku homeostazu bubrega prije, za vrijeme i nakon AKI.

Zaključci Sve veća istraživanja koja se fokusiraju na limfatiku kod AKI-a su utvrdila da limfni sistem igra ključnu ulogu u regulaciji patofizioloških ishoda nakon ozljede. Na osnovu postojeće literature, ostaje nejasno da li su ove uloge korisne ili uglavnom štetne. Moguće je da su limfne promjene u AKI jednostavno odgovor na upalu, a ne doprinos. Nefrotoksične, imunološke i hidrostatske povrede bubrega iniciraju se različitim uvredama i pokreću različite mehaničke reakcije. Stoga, vrijeme i vrsta ozljede mogu izazvati jedinstvene limfne odgovore koji određuju konfliktne uloge uočene u pregledanim studijama. Na primjer, glomerularna ozljeda ne izaziva istu tubulointersticijsku ozljedu, limfno remodeliranje iupalni odgovor kao I/R ili UUO izazvan AKI. Vrijeme nastanka ozljede, u odnosu na stepen limfangiogeneze, također može promijeniti koliko je korisna limfna vaskulatura unutar bubrežnog tkiva. Promoviranje limfangiogeneze u ranijim fazama inflamatornog odgovora može pomoći u čišćenju imunoloških stanica, dok povećana limfangiogeneza u uspostavljenoj kroničnoj inflamatornoj sredini može dalje promovirati fibrozno remodeliranje. Limfna vaskulatura ima različite uloge u održavanju homeostaze tkivne tečnosti, aktivnoj regulaciji protoka rastvorenih supstanci i transportu antigena i imunih ćelija kroz telo što ga čini intrigantnim sistemom za proučavanje u kontekstu povrede tkiva. Razumijevanje kako limfne funkcije i limfangiogeneza utječu na AKI će odrediti da li renalna limfa može biti dijagnostički ili terapeutski cilj za upravljanje AKI u budućnosti.

Slika: Cistanche pogodnosti

REFERENCE

1. Legrand M, Rossignol P. Kardiovaskularne posljedice akutne ozljede bubrega.N Engl J Med2020;382:2238–47

2. Pavkov ME, Harding JL, Burrows NR. Trendovi u hospitalizacijama zbog akutne ozljede bubrega – Sjedinjene Američke Države, 2000-2014.MMWR Morb Mortal Wkly Rep2018;67:289–93

3. Ikizler TA, Parikh CR, Himmelfarb J, Chinchilli VM, Liu KD, Coca SG, Garg AX, Hsu CY, Siew ED, Wurfel MM, Ware LB, Faulkner GB, Tan TC, Kaufman JS, Kimmel PL, Go AS. Istražitelji A-as. Prospektivna kohortna studija koja je ispitivala akutnu ozljedu bubrega i ishode bubrega, kardiovaskularne događaje i smrt daje informacije o dugoročnim kliničkim ishodima.Kidney Int2020;30826–7

4. Machado MN, Nakazone MA, Maia LN. Akutna ozljeda bubrega na temelju KDIGO kriterija (bolest bubrega koja poboljšava globalne ishode) kod pacijenata s povišenim početnim serumskim kreatininom koji su podvrgnuti operaciji srca.Rev Bras Cir Cardiovasc2014;29:299–307

5. Mohsenin V. Praktični pristup otkrivanju i liječenju akutne ozljede bubrega kod kritično bolesnog pacijenta.J Intenzivna njega2017;16:57

6. Chertow GM, Burdick E, Honor M, Bonventre JV, Bates DW. Akutna ozljeda bubrega, smrtnost, dužina boravka i troškovi hospitaliziranih pacijenata.J Am Soc Nephrol2005;16:3365–70

7. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R, Nangaku M, Unwin R, Rosner MH, Kellum JA, Ronco C, Group AXW. Progresija nakon AKI-ja: razumijevanje neprilagođenih procesa popravljanja radi predviđanja i identifikacije terapijskih tretmana.J Am Soc Nephrol2016;27:687–97

8. Di Lullo L, Ronco C. Kardio-renalna osovina: patofiziološki dokazi i kliničke implikacije.G Ital Nefrol2017;34:4–10.

9. Maisel K, Sasso MS, Potin L, Swartz MA. Iskorištavanje limfnih žila za imunomodulaciju: obrazloženje, mogućnosti i izazovi.Adv Drug Deliv Rev2017;114:43–59

10. Aspelund A, Robciuc MR, Karaman S, Makinen T, Alitalo K. Limfni sistem u kardiovaskularnoj medicini.Circ Res2016;118:515–30

11. Huggenberger R, Siddiqui SS, Brander D, Ullmann S, Zimmermann K, Antsiferova M, Werner S, Alitalo K, Detmar M. Važna uloga aktivacije limfnih žila u ograničavanju akutne upale.Krv2011;117:4667–78

12. Randolph GJ, Ivanov S, Zinselmeyer BH, Scallan JP. Limfni sistem: integralna uloga u imunitetu.Annu Rev Immunol2017;35:31–52

13. Sequeira Lopez MLS. Postanak i regulacija bubrežne vaskulature. U: Little MH, ed Razvoj bubrega, bolest, popravak i regeneracija. San Diego: Academic Press, 2016, str. 147–62

14. Oliver G, Kipnis J, Randolph GJ, Harvey NL. Limfna vaskulatura u 21. stoljeću: nove funkcionalne uloge u homeostazi i bolesti.Cell2020;182:270–96

15. Russell PS, Hong J, Windsor JA, Itkin M, Phillips ARJ. Bubrežna limfa: anatomija, fiziologija i kliničke implikacije.Front Physiol2019;10:251

16. Jafree DJ, Long DA. Izvan pasivnog kanala: implikacije limfne biologije za bolesti bubrega.J Am Soc Nephrol2020;31:1178–90

17. Seeger H, Bonani M, Segerer S. Uloga limfnih kanala u bubrežnoj upali.Transplantacija Nephrol Dial2012;27:2634–41

18. Sato Y, Yanagita M. Imune ćelije i upala u progresiji AKI do CKD.Am J Physiol Renal Physiol2018;315:F1501–F12

19. Abouelkheir GR, Upchurch BD, Rutkowski JM. Limfangiogeneza: gorivo, dim ili sredstvo za gašenje upale?Exp Biol Med2017;242:884–95

20. Petrova TV, Koh GY. Biološke funkcije limfnih sudova.Nauka2020;369:eaax4063

21. Huang JL, Woolf AS, Kolatsi-Joannou M, Baluk P, Sandford RN, Peters DJ, McDonald DM, Price KL, Winyard PJ, Long DA. Faktor rasta vaskularnog endotela C za policistične bolesti bubrega.J Am Soc Nephrol2016;27:69–77

22. Balasubbramanian D, Lopez Gelston CA, Rutkowski JM, Mitchell BM. Trgovina imunim ćelijama, limfatika i hipertenzija.Br J Pharmacol2019;176:1978–88

23. Zarjou A, Black LM, Bolisetty S, Traylor AM, Bowhay SA, Zhang MZ, Harris RC, Agarwal A. Dinamički potpis limfangiogeneze tokom akutne povrede bubrega i hronične bolesti bubrega.Lab Invest2019;99:1376–88

24. Guo YC, Zhang M, Wang FX, Pei GC, Sun F, Zhang Y, He X, Wang Y, Song J, Zhu FM, Pandupuspitasari NS, Liu J, Huang K, Yang P, Xiong F, Zhang S, Yu Q, Yao Y, Wang CY. Makrofagi regulišu unilateralnu bubrežnu limfangiogenezu izazvanu opstrukcijom uretera preko CC motiva hemokinskog receptora 2-zavisnog od fosfatidilinozitola 3-kinaze-AKT mehaničke mete signalizacije rapamicinom i faktora rasta koji je induciran hipoksijom{7}}alfa/valikularni faktor rasta -C izraz.Am J Pathol2017;187:1736–49

25. Hasegawa S, Nakano T, Torisu K, Tsuchimoto A, Eriguchi M, Haruyama N, Masutani K, Tsuruya K, Kitazono T. Faktor rasta vaskularnog endotela-C poboljšava intersticijalnu fibrozu bubrega kroz limfangiogenezu u ureteralnoj opstrukciji miša.Lab Invest2017;97:1439–52

26. Jung YJ, Lee AS, Nguyen-Thanh T, Kang KP, Lee S, Jang KY, Kim MK, Kim SH, Park SK, Kim W. VEGF-C izazvan hijaluronanom promovira limfangiogenezu izazvanu fibrozom putem receptora nalik na toll 4-ovisni signalni put.Biochem Biophys Res Commun2015;466:339–45

27. Lee AS, Lee JE, Jung YJ, Kim DH, Kang KP, Lee S, Park SK, Lee SY, Kang MJ, Moon WS, Kim HJ, Jeong YB, Sung MJ, Kim W. Faktor rasta vaskularnog endotela-C i -D su uključeni u limfangiogenezu kod jednostrane opstrukcije uretera miša.Kidney Int2013;83:50–62

28. Pei G, Yao Y, Yang Q, Wang M, Wang Y, Wu J, Wang P, Li Y, Zhu F, YangJ, Zhang Y, Yang W, Deng X, Zhao Z, Zhu H, Ge S, Han M, Zeng R, XuG. Limfangiogeneza u bubrezima i limfnim čvorovima posreduje bubrežnoupala i fibroza.Sci Adv2019;5:eaaw5075

29. Kasinath V, Yilmam OA, Uehara M, Jiang L, Ordikhani F, Li X, SalantDJ, Abdi R. Aktivacija fibroblastičnih retikularnih ćelija u limfi bubregačvor tokom polumjesecnog glomerulonefritisa.Kidney Int2019;95:310–20

30. Kinashi H, Falke LL, Nguyen TQ, Bovenschen N, Aten J, Leask A, Ito Y,Goldschmeding R. Faktor rasta vezivnog tkiva reguliše fibrozupovezana bubrežna limfangiogeneza.Kidney Int2017;92:850–63

31. Lopez Gelston CA, Balasubramanian D, Abouelkheir GR, Lopez AH,Hudson KR, Johnson ER, Muthuchamy M, Mitchell BM, Rutkowski JM.Povećanje renalne limfne ekspanzije sprečava hipertenziju kod miševa.Circ Res2018;122:1094–101

32. Balasubbramanian D, Baranwal G, Clark MC, Goodlett BL, MitchellBM, Rutkowski JM. Povećava se limfangiogeneza specifična za bubregeizlučivanje natrijuma i snižava krvni pritisak kod miševa.J Hypertens2020;38:874–85

33. Bao YW, Yuan Y, Chen JH, Lin WQ. Modeli bolesti bubrega: alati zaidentificirati mehanizme i potencijalne terapijske ciljeve.Zool Res2018;39:72–86

34. Rutkowski JM, Wang ZV, Park AS, Zhang J, Zhang D, Hu MC, MoeOW, Susztak K, Scherer PE. Adiponektin potiče funkcionalni oporavaknakon ablacije podocita.J Am Soc Nephrol2013;24:268–82

35. Zhang T, Guan G, Liu G, Sun J, Chen B, Li X, Hou X, Wang H.Poremećaj cirkulacije limfe razvija renalnu fibrozu kod pacova saili bez kontralateralne nefrektomije.Nefrologija2008;13:128–38

36. Kim KW, Song JH. Nove uloge limfne vaskulature u imunity.Immune Netw2017;17:68–76

37. Yazdani S, Poosti F, Kramer AB, Mirković K, Kwakernaak AJ, HovinghM, Slagman MC, Sjollema KA, de Borst MH, Navis G, van Goor H, vanden Born J. Proteinurija pokreće bubrežnu limfangiogenezu prijerazvoj intersticijske fibroze.PLoS One2012;7:e50209

38. Yazdani S, Hijmans RS, Poosti F, Dam W, Navis G, van Goor H, van denBorn J. Ciljanje tubulointersticijalnog remodeliranja u proteinurskoj nefropatijikod pacova.Dis Model Mech2015;8:919–30

39. Kitching AR, Holdsworth SR. Bubrežni drenažni limfni čvorovi u akutnom oblikuinflamatorna bolest bubrega.Kidney Int2019;95:254–6