Abstract

Otrov biljnog porijekla aristolohična kiselina (AA) je uzročnik biljne nefropatije i balkanske nefropatije. Gutanje visokih doza AA može uzrokovati akutnu ozljedu bubrega, dok kronično uzimanje malih doza AA može dovesti do progresivne bolesti bubrega. Progutani AA preuzimaju epitelne stanice bubrežnih tubula, što dovodi do oštećenja DNK i smrti stanice. Prociklin D (CypD) je uključen u ćelijsku smrt zavisnu od mitohondrija, ali nije jasno da li ovaj mehanizam igra ulogu u akutnoj ili hroničnoj ozljedi bubrega izazvanoj AA. Ovo pitanje smo riješili izlažući CypD-/- i miševe divljeg tipa (WT) akutnim visokim dozama ili kroničnim niskim dozama AA. 5 mg/kg AA gavaža tokom 3 dana kod WT miševa je izazvala akutnu ozljedu bubrega, što je dokazano gubitkom bubrežne funkcije, ozljedom i smrću tubularnih stanica i infiltracijom neutrofila. Svi ovi parametri su značajno smanjeni kod CypD-/- miševa. hronična primjena niskih doza (2 mg/kg AA) kod WT miševa je rezultirala kroničnom bubrežnom bolešću s oštećenom funkcijom bubrega i bubrežnom fibrozom za 28 dana. Međutim, CypD-/- miševi nisu bili zaštićeni od hronične bolesti bubrega izazvane AA. Zaključno, CypD promoviše akutnu ozljedu bubrega izazvanu AA, ali CypD ne promoviše prijelaz sa akutne ozljede bubrega na kroničnu bolest bubrega tokom dugotrajne izloženosti AA.

Ključne riječi

akutna povreda bubrega; aristolohična kiselina; smrt ćelije; hronična bolest bubrega; ciklofilin D; upala; fibroza bubrega;Cistanche tubulosa

Kliknite ovdje za kupovinuEkstrakt Cistanche

Uvod

Aristolohična kiselina (AA) je nitrofenantren karboksilna kiselina koja se nalazi u porodici Aristolochiaceae, koja uključuje skoro 500 vrsta biljaka. AA se uglavnom sastoji od mješavine dva metabolita, 8-metoksi-6-nekrofilnog-(3) ,4-d)-1,3-deoksi-5-karboksilna kiselina (AAI) i 6-nekrofilna-(3,4-d){{ 13}},3-deoksi-5-karboksilna kiselina (AAII) [1]. Istraživanje endemske bolesti bubrega na Balkanu identifikovalo je AA kao nefrotoksin odgovoran za ovu bolest vezanu za životnu sredinu [2]. Vrste Aristolochia koje rastu na poljima žitarica u regiji zagađuju brašno za pečenje, a dugotrajna konzumacija AA uzrokuje hronične bolesti bubrega, kamen u bubregu i rak mokraćne bešike [1]. Aristolochia spp. se također koristi u pripremi raznih biljnih lijekova u kojima je AA identificiran kao uzročnik toksina u biljnoj nefropatiji [3]. U studiji na 300 pacijenata sa biljnom nefropatijom, akutna ozljeda bubrega i kronična bolest bubrega koja sporije napreduje bili su povezani s visokim ili niskim nivoom unosa AA, respektivno [4]. Identifikacija AA kao uobičajenog toksina u ovim bolestima dovodi do izraza nefropatija aristolohične kiseline (AAN). Ne postoji tretman za AAN, tako da je ključno razumjeti mehanizme pomoću kojih AA izaziva akutnu i kroničnu ozljedu bubrega.

Bubrežne tubularne epitelne ćelije su vrlo osjetljive na toksičnost AA jer eksprimiraju organski anionski transporter protein OAT1/3, koji je u stanju da efikasno preuzme AA u ćelije [5]. Intracelularno, AA reaguje sa DNK bazama kako bi proizveo DNK adukte koji mogu dovesti do: T → T: transformacije, što rezultira oštećenjem DNK i mogućim razvojem raka [1]. Osim toga, AA inducira smrt kultiviranih tubularnih epitelnih stanica indukcijom visokih razina reaktivnih vrsta kisika (ROS) [6]. I miševi i pacovi su osjetljivi na toksične efekte AA i stoga se mehanizam nefrotoksičnosti izazvane AA može istražiti in vivo. Jedna visoka doza akutnog zatajenja bubrega izazvanog AA s tubularnom nekrozom kod životinja, dok ponovljene niske doze kronične bubrežne bolesti izazvane AA s tubularnom atrofijom i fibrozom [7,8].

Prociklini su grupa široko izraženih enzima sa aktivnošću peptidil cis-trans izomeraze (PPIase) koji su uključeni u savijanje proteina. Ciklofilin D (CypD), također poznat kao Peptidilprolil izomeraza F (PPIF), komponenta je prelaznih pora permeabilnosti mitohondrijske membrane (mPTP). Nakon ozljede stanice, mPTP se otvara zbog viška ROS-a ili drugih stresora, što dovodi do oslobađanja citokroma c u citoplazmu i kasnije smrti stanice [9]. Miševi sa delecijom CypD gena su fenotipski normalni, ali CypD-/- miševi su otporni na bubrežnu ishemiju/reperfuzijsku ozljedu ili tubularnu nekrozu uzrokovanu toksičnošću cisplatinom i akutno zatajenje bubrega [10-13]. Osim toga, CypD-/- miševi su zaštićeni od modela renalne fibroze unilateralne ureteralne opstrukcije (UUO) [14]. Međutim, nije jasno da li CypD igra ulogu u TEC ozljedi izazvanoj AA. U ovoj studiji, istraživali smo ulogu CypD u akutnoj ozljedi bubrega izazvanoj visokim dozama AA i kroničnoj fibrozi bubrega induciranoj malim dozama AA.

Herbal Cistanche

Rezultati

Delecija ciklofilina D štiti od akutne ozljede bubrega uzrokovane aristolohijskom kiselinom

Nivoi kreatinina u plazmi kod zdravih C57BL6/J miševa divljeg tipa (WT) kretali su se od 8 do 16 μmol/L. Davanje 5 mg/kg AA miševima WT rezultiralo je akutnim smanjenjem bubrežne funkcije 3. dana, definisanim kao 3- puta povećanje nivoa kreatinina u plazmi (raspon 30 do 53 μmol/L). U poređenju sa WT kontrolnim miševima, tubularne epitelne ćelije WT miševa su značajno i histološki oštećene 3. dan nakon davanja AA. Izgubljen je apikalni rub četkice, ćelije su otečene, jezgra su izgubljena, ćelije su izlivene u tubularni lumen, a u tubularnom lumenu su formirane izlive. Tubularna nekroza je bila vidljiva pod velikim uvećanjem. Također smo procijenili ćelijsku smrt bojenjem za cijepanu kaspazu 3. WT kontrolnim miševima nedostajalo je bojenje cijepanom kaspazom 3, ali 3. dana nakon primjene AA, veliki broj tubularnih epitelnih ćelija pokazao je cijepanje kaspaze 3. U skladu sa ovim histološkim karakteristikama ćelijske povrede i ćelijske smrti, nivoi mRNA tubularnog markera povrede Kim1 su bili značajno povišeni, dok su nivoi mRNA zaštitnog proteina -Klotho značajno smanjeni.

Struktura i funkcija bubrega bili su normalni kod miševa sa delecijom CypD gena (CypD-/-). Jednokratna primjena 5 mg/kg AA značajno je zaštitila CypD-/- miševe od akutne povrede bubrega. Iako su nivoi kreatinina u plazmi bili blago povišeni kod 5/10 CypD-/- miševa, srednji nivoi kreatinina u plazmi su bili značajno niži nego u WT AA grupi i nisu se značajno razlikovali od onih kod CypD-/- koji nije liječen AA. Slična slika je bila evidentna u analizi ozljede bubrežnih tubulara, pri čemu je grupa CypD-/- dan 3 AA pokazala značajno smanjenje histološke ozljede tubula, broja stanica obojenih cijepanom kaspazom-3- i nivoa Kim1 mRNA, kao i značajna zaštita od smanjenih nivoa -Klotho mRNA.

Delecija ciklofilina D štiti od akutne infiltracije leukocita izazvane aristolohijskom kiselinom

Neutrofili su uglavnom bili odsutni u bubrezima kontrolne grupe WT i CypD-/-. Međutim, veliki broj Ly6G plus neutrofilnih infiltrata bio je evidentan u području tubularne ozljede kod WT miševa 3. dana nakon primjene AA. infiltracija neutrofila je značajno smanjena u CypD-/- grupi. Za razliku od neutrofila, postojao je veliki broj rezidentnih F4/80 plus makrofaga u WT i CypD-/- kontrolnim bubrezima. Iako su makrofagi povećani u području tubularne ozljede, oni nisu postigli statističku značajnost ni u WT AA grupi ni u CypD-/- AA grupi. t ćelije su uglavnom bile odsutne u WT i CypD-/- kontrolnim bubrezima. Mali, ali značajan infiltrat T-ćelija uočen je u bubrezima i WT i CypD-A miševa 3. dana AA, iako nije bilo razlika između WT i CypD-/- miševa.

Delecija ciklofilina D ne štiti od kronične bolesti bubrega uzrokovane aristolohijskom kiselinom

WT miševima koji su davani 2 mg/kg AA svaka 2 dana tokom 28 dana rezultirali su hroničnom bolešću bubrega sa 26-strukim povećanjem nivoa kreatinina u plazmi. Histološki pregled otkrio je istaknutu tubulnu atrofiju i dilataciju, djelomično formiranje tubularnog odljevka i suštinski normalne glomerule. 28. dan AA WT nije pokazao značajnu tubularnu nekrozu, ali je došlo do značajne lize velikog broja ćelija obojenih kaspazom 3- (vjerovatno apoptotičkih ćelija), iako je to smanjeno za 66 posto u poređenju sa 3. danom WT AA (P < 0.001). Nivoi Kim1 mRNA su se povećali, a nivoi a-Klotho mRNA su smanjeni u WT AA grupi 28. dana; ove promjene su bile veće nego u WT AA grupi 3. dana (;p < 0,001). CypD-/- miševi nisu bili zaštićeni od hronične bolesti bubrega izazvane AA. Pokazali su nivoe kreatinina u plazmi, histološka oštećenja, nivoe Kiml i a-Klotho mRNK, i broj cijepanih ćelija 3- obojenih kaspazom uporedivim sa onima kod miševa AA WT 28. dana.

Delecija ciklofilina D ne štiti od kronične bubrežne fibroze izazvane aristolohijskom kiselinom

Intersticijska fibroza je znak kronične bolesti bubrega i karakterizira je taloženje kolagena, agregacija -SMA plus miofibroblasta, infiltracija makrofaga i gubitak peritubularnih kapilara [15]. U poređenju sa WT i CypD-/- kontrolnim bubrezima, gdje je kolagen tipa IV bio lokaliziran na glomerularne i tubularne bazalne membrane (kao i na zid krvnih žila), difuzno taloženje kolagena tipa IV je povećano u intersticijskoj regiji od 28- dan AA WT miševi. 2-putostruko povećanje taloženja intersticijalnog kolagena tipa IV povezano je sa značajnim povećanjem nivoa mRNK kolagena tipa I u bubrezima. uočeno je 35-struko povećanje nivoa A - SMA mRNA sa značajnom akumulacijom miofibroblasta. Kod WT miševa je također postojala značajna infiltracija makrofaga 28. dana AA, što je dokazano povišenim nivoima mRNA CD68 i značajno povišenom ekspresijom CD206 - alternativno aktiviranog makrofagnog markera povezanog sa promocijom renalne fibroze [15]. Dodatno, AA WT miševi su pokazali značajno odsustvo CD31 plus peritubularnih kapilara 28. dana u poređenju sa WT kontrolnim miševima.

Herbal Cistanche

Diskusija

Tubularna nekroza je karakteristika akutnog oštećenja bubrega kada toksične kemikalije, kao što su lijekovi (npr. cisplatin, vankomicin, gentamicin i mucin) i fitonefrotoksini (npr. aristolohična kiselina i cinarin) prvenstveno preuzimaju bubrežne tubularne epitelne stanice [16] . Zajednička karakteristika ove smrti tubularne ćelije izazvane toksinom je oštećenje mitohondrija. Na primjer, osim što uzrokuje oštećenje DNK, akutna ozljeda bubrega izazvana visokim dozama cisplatina ili aa direktno je povezana s teškim oštećenjem mitohondrija u bubrežnim tubularnim epitelnim stanicama [17,18].

CypD igra važnu ulogu u mitohondrija-ovisnoj ćelijskoj smrti izazvanoj toksinom kroz otvaranje mPTP [9]. Ova studija po prvi put pokazuje da je CypD neophodan kod smrti tubularnih epitelnih ćelija izazvanih visokim dozama i akutne povrede bubrega. Ovaj zaključak se zasniva na CypD-/- miševima koji pokazuju značajno bolju bubrežnu funkciju, smanjenu tubulnu ozljedu tkiva i smrt stanica tubula (što je prikazano bojenjem cijepane kaspaze 3), smanjenu ekspresiju markera tubularne ozljede Kim-1 i zaštitni efekat protiv gubitka a-Klotho ekspresije. Ovi nalazi su u skladu s prethodnim in vitro studijama da AA inducira smrt stanica tubularnog epitela putem indukcije reaktivnih vrsta kisika dobivenih iz mitohondrija [19] i da je CypD neophodan za ćelijsku smrt uzrokovanu reaktivnim vrstama kisika u kultiviranim tubularnim epitelnim stanicama [14]. Nadalje, u modelu akutnog AA, akumulacija neutrofila je značajno smanjena kod CypD-/- miševa. Malo se zna o funkciji CypD u neutrofilima; međutim, smanjenje infiltracije neutrofila može biti samo indirektan učinak smanjene ozljede tubularnih stanica i stanične smrti, pri čemu smanjeno oslobađanje molekularnih obrazaca povezanih s rizikom dovodi do smanjenog regrutovanja neutrofila.10 Iako neutrofili promiču "drugi val" tubularnih ćelijska smrt u modelima bubrežne ishemije/reperfuzijske ozljede "[20-22], uloga samih neutrofila u akutnoj AA-induciranoj akutnoj ozljedi bubrega nije utvrđena. Također je postojala blaga, ali značajna infiltracija T stanica na dan 3 od AA, ali nije bilo razlika između WT i CypD-/- miševa Nije bilo značajne razlike u broju bubrežnih makrofaga 3. dana AA modela u poređenju sa kontrolom.

CypD-/- miševi su zaštićeni od akutne ozljede bubrega izazvane visokim dozama AA, što je u skladu s studijama da su CypD-/- miševi zaštićeni od smrti epitelnih stanica tubula i gubitka bubrežne funkcije nakon cisplatina ili renalne ishemije/reperfuzijske ozljede ( IRI) [10-12], te da liječenje inhibitorima prociklidina štiti od akutne ozljede bubrega izazvane IRI [23].

Nakon što smo utvrdili da su CypD-/- miševi zaštićeni od akutne ozljede bubrega izazvane visokim dozama AA, pretpostavili smo da će ovi miševi također biti zaštićeni od dugotrajne izloženosti niskim dozama indukovane AA tubularne ćelijske smrti i progresivne bolesti bubrega. Međutim, to nije bio slučaj, a CypD-/- miševi su pokazali nivoe oštećenja tubularnih ćelija (na osnovu Kim-1 i -Klotho), zatajenja bubrega i fibroze bubrega nakon kronične primjene niskih doza AA koja nije razlikuju od WT miševa.

Može postojati nekoliko razloga za nedostatak zaštite kod CypD-/- miševa tokom hroničnog izlaganja malim dozama AA. Histološka analiza pokazala je tubularnu nekrozu u akutnom modelu visoke doze AA, ali ne i u modelu kronične niske doze AA nakon 28 dana, kada je oštećenje bilo evidentno u obliku atrofije i apoptotske smrti stanica (kao što je prikazano bojenjem lizom kaspazom 3) . Ovo sugerira da visoke doze AA izazivaju tubularnu nekrozu, ali ne i niske doze AA. To može biti zbog razlika u indukciji reaktivnih vrsta kisika uzrokovanih niskim i visokim dozama AA, ili zbog toga što su preživjele tubularne stanice otporne na nekrozu izazvanu AA. Potrebne su daljnje detaljne studije kako bi se izolirali ovi mogući mehanizmi ili kako bi se identificiralo drugo potencijalno objašnjenje, kao što je oštećenje tubularnih stanica uzrokovano akumuliranim oštećenjem DNK u modelu kronične izloženosti AA. Međutim, jasno je da delecija CypD gena ne štiti tubule od ponovljenih oštećenja niskim dozama AA. Zaista, slični nalazi su pronađeni u ovim modelima akutne i kronične izloženosti AA [24] korištenjem inhibitora JUN amino-terminalne kinaze (JNK). i JNK i CypD su uključeni u ROS-indukovanu smrt ćelija tubula zavisnu od mitohondrija [14,24]. Tretman jNK inhibitorom inhibira smrt stanica tubula u akutnim modelima s visokim dozama AA, ali u modelima kroničnih niskih doza AA [24] nije imao efekta na smrt stanica tubula ili razvoj renalne fibroze.

Cistanche dodatak

Specifična uloga CypD-a u bubrežnoj fibrozi opisana je u tri prethodne studije. U modelu unilateralne ureteralne opstrukcije (UUO), sistemska primjena inhibitora prociklidina ili korištenje CypD-/- miševa spriječila je smrt tubularne ćelije, akumulaciju miofibroblasta, taloženje kolagena i gubitak peritubularnih kapilara [14,23]. Međutim, kultivirani renalni fibroblasti WT i CypD-/- nisu se razlikovali u proliferaciji stanica izazvanoj PDG i TGF- 1-induciranoj aktivaciji i proizvodnji kolagena [14], što sugerira da CypD ne utječe direktno na miofibroblaste koji proizvode kolagen u razvoju. fibroze bubrega. Dakle, u UUO modelu, zaštitni efekat CypD-/- na renalnu fibrozu kod miševa se pripisuje smanjenju smrti tubularnih epitelnih ćelija i gubitku peritubularnih kapilara [14]. Nasuprot tome, druga studija je otkrila da CypD-/- miševi pokazuju težu glomerulosklerozu u modelu dijabetičke nefropatije tipa 1 izazvane streptozotocinom, dok liječenje inhibitorom prociklidina nije uspjelo promijeniti razvoj glomeruloskleroze u DB/DB modelu dijabetičara tipa 2. nefropatija [25]. Trenutna studija je otkrila da nedostatak CypD nema efekta na razvoj renalne fibroze u modelu kronične izloženosti niskim dozama AA, niti na smrt tubularnih epitelnih stanica ili gubitak peritubularnih kapilara. Ovi uporedni rezultati u tri različita modela bolesti sugeriraju da uloga CypD-a u razvoju renalne fibroze u velikoj mjeri ovisi o prirodi osnovne ozljede bubrega i možda nije od općeg značaja za bubrežnu fibrozu.

Zaključci

Ova studija potvrđuje uključenost CypD u akutnu tubularnu nekrozu i akutnu ozljedu bubrega uzrokovanu izlaganjem visokim dozama AA. Nasuprot tome, CypD ne doprinosi toksičnim efektima hronične hronične bolesti bubrega izazvane niskim dozama AA.

REFERENCE

1. Jadot, II; Declèves, A.-E.; Nortier, J.; Caron, N. Integrirani pogled na nefropatiju aristolohijske kiseline: ažuriranje literature. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 297.

2. Debelle, FD; Vanherweghem, JL; Nortier, JL Aristolohijska kiselina nefropatija: svjetski problem. Kidney Int. 2008, 74, 158–169.

3. Yang, B.; Xie, Y.; Guo, M.; Rosner, MH; Yang, H.; Ronco, C. Nefrotoksičnost i kineska herbalna medicina. Clin. J. Am. Soc. Nefrol. 2018, 13, 1605–1611.

4. Yang, L.; Su, T.; Li, X.-M.; Wang, X.; Cai, S.-Q.; Meng, L.-Q.; Zou, W.-Z.; Wang, H.-Y. Nefropatija aristolohične kiseline: Varijacije u prezentaciji i prognozi. Nefrol. Dial. Transplant. 2011, 27, 292–298.

5. Bakhiya, N.; Arlt, VM; Bahn, A.; Burckhardt, G.; Phillips, D.; Glatt, H. Molekularni dokazi za uključenost transportera organskih aniona (OAT) u nefropatiju aristolohične kiseline. Toxicology 2009, 264, 74–79.

6. Yu, FY; Wu, TS; Chen, TW; Liu, BH Aristolohična kiselina I izazvala je oksidativno oštećenje DNK povezano s deplecijom glutationa i aktivacijom ERK1/2 u ljudskim stanicama. Toxicol. In Vitro 2011, 25, 810–816.

7. Zhou, L.; Fu, P.; Huang, XR; Liu, F.; Chung, ACK; Lai, KN; Lan, HY Mehanizam kronične nefropatije aristolohične kiseline: uloga Smad3. Am. J. Physiol. Physiol. 2010, 298, F1006–F1017.

8. Zhou, L.; Fu, P.; Huang, XR; Liu, F.; Lai, KN; Lan, HY Aktivacija p53 promoviše oštećenje bubrega kod akutne nefropatije aristolohijske kiseline. J. Am. Soc. Nefrol. 2009, 21, 31–41.

9. Elrod, JW; Molkentin, JD Physiologic Functions of Cyclophilin D and the Mitochondrial Permeability Transition Pore. Circ. J. 2013, 77, 1111–1122.

10. Devalaraja-Narashimha, K.; Diener, AM; Padanilam, BJ Cyclophilin D ablacija gena štiti miševe od ishemijske ozljede bubrega. Am. J. Physiol. Physiol. 2009, 297, F749–F759.

11. Jang, H.-S.; Ne, M.; Jung, E.-M.; Kim, W.-Y.; Southekal, S.; Guda, C.; Foster, KW; Oupicky, D.; Ferrer, FA; Padanilam, BJ Ciklofilin D proksimalnih tubula reguliše oksidaciju masnih kiselina kod akutne povrede bubrega izazvane cisplatinom. Kidney Int. 2020, 97, 327–339.

12. Linkermann, A.; Bräsen, JH; Darding, M.; Jin, MK; Sanz, AB; Heller, J.-O.; De Zen, F.; Weinlich, R.; Ortiz, A.; Walczak, H.; et al. Dva nezavisna puta regulirane nekroze posreduju ishemijsko-reperfuzijsku ozljedu. Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2013, 110, 12024–12029.

13. Park, JS; Pasupulati, R.; Feldkamp, ​​T.; Roeser, NF; Weinberg, JM Cyclophilin D i tranzicija permeabilnosti mitohondrija u proksimalnim tubulima bubrega nakon hipoksične i ishemijske ozljede. Am. J. Physiol. Physiol. 2011, 301, F134–F150.

14. Hou, W.; Leong, KG; Ozols, E.; Tesch, GH; Nikolić-Paterson, DJ; Ma, FY Cyclophilin D potiče oštećenje tubularnih ćelija i razvoj intersticijalne fibroze u opstruiranom bubregu. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2017, 45, 250–260.

15. Tang, PMK; Nikolić-Paterson, DJ; Lan, H.-Y. Makrofagi: Svestrani igrači kod upale bubrega i fifibroze. Nat. Rev. Nephrol. 2019, 15, 144–158.

16. Petejova, N.; Martínek, A.; Zadrazil, J.; Teplan, V. Akutna toksična ozljeda bubrega. Ren. Fail. 2019, 41, 576–594.

17. Jiang, Z.; Bao, Q.; Sun, L.; Huang, X.; Wang, T.; Zhang, S.; Li, H.; Zhang, L. Moguća uloga iscrpljivanja mtDNA i defekata respiratornog lanca u akutnoj nefrotoksičnosti izazvanoj aristolohičnom kiselinom I. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2013, 266, 198–203.

18. Yang, Y.; Liu, H.; Liu, F.; Dong, Z. Mitohondrijska disregulacija i zaštita kod nefrotoksičnosti cisplatina. Arch. Toxicol. 2014, 88, 1249–1256.

19. Huang, X.; Wu, J.; Liu, X.; Wu, H.; Fan, J.; Yang, X. Zaštitna uloga Nrf2 protiv ozljede bubrežnih tubularnih epitelnih stanica izazvanih aristolohičnom kiselinom. Toxicol. Mech. Metode 2020, 30, 580–589.

20. Klausner, JM; Paterson, IS; Goldman, G.; Kobzik, L.; Rodzen, C.; Lawrence, R.; Valeri, CR; Shepro, D.; Hechtman, HB Postishemijska povreda bubrega posredovana je neutrofilima i leukotrienima. Am. J. Physiol. Physiol. 1989, 256, F794–F802.

21. Ryan, J.; Kanellis, J.; Blease, K.; Ma, FY; Nikolić-Paterson, DJ Signalizacija tirozin kinaze slezine promoviše regrutaciju mijeloidnih ćelija i oštećenje bubrega nakon renalne ishemije/reperfuzijske povrede. Am. J. Pathol. 2016, 186, 2032–2042.

22. Singbartl, K.; Ley, K. Teška akutna bubrežna insuficijencija izazvana ishemijom-reperfuzijom blokiranjem E-selektina. Crit. Care Med. 2000, 28, 2507–2514.

23. Leong, KG; Ozols, E.; Kanellis, J.; Badal, SS; Liles, JT; Nikolić-Paterson, DJ; Ma, FY Inhibicija ciklofilina štiti od eksperimentalne akutne ozljede bubrega i renalne intersticijalne fibroze. Int. J. Mol. Sci. 2020, 22, 271.

24. Yang, F.; Ozols, E.; Ma, FY; Leong, KG; Tesch, GH; Jiang, X.; Nikolić-Paterson, DJ c-Jun Amino Terminal Kinase Signaling promoviše akutnu povredu bubrega izazvanu aristolohičnom kiselinom. Front. Physiol. 2021, 12.

25. Lindblom, RS; Higgins, GC; Nguyen, T.-V.; Arnstein, M.; Henstridge, DC; Granata, C.; Snelson, M.; Thallas-Bonke, V.; Cooper, ME; Forbes, JM; et al. Ocrtavanje uloge prelazne pore mitohondrijalne permeabilnosti u dijabetičkoj bolesti bubrega ciljanjem na ciklofilin D. Clin. Sci. 2020, 134, 239–259.

Khai Gene Leong, Elyce Ozols, John Kanellis, Frank Y. Ma i David J. Nikolić-Paterson