Učinak modifikacije indeksa tjelesne mase i funkcije bubrega na osjetljivost na inzulin među pacijentima s umjerenom CKD i zdravim kontrolama
Mar 16, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 Email:audrey.hu@wecistanche.com
Elvis A. Akwo1,2,3,6, Melis Sahinoz4,6, Aseel Alsouqi4, Edward D. Siew1,2,3 , T. Alp Ikizler1,2,3,7i Adriana M. Hung1,2,3,5,7
1Odjel za nefrologiju i hipertenziju, Odsjek za medicinu, Medicinski centar Univerziteta Vanderbilt, Nashville, Tennessee, SAD;2Vanderbiltov centar za bubrežne bolesti, Nashville, Tennessee, SAD;3Tennessee Valley Healthcare System, Nashville VA Medical Center, Nashville, Tennessee, SAD;4Odsjek za medicinu, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, SAD; i5Vanderbilt Precision Nephrology Program, Nashville, Tennessee, SAD
Uvod: Inzulinska rezistencija i gojaznost preovlađuju uhronična bolest bubrega(CKD) pacijenata. Interakcija odindeks tjelesne mase(BMI) ibubregfunkcijakroz kontinuum procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) nije poznato. Metode: U studiji poprečnog presjeka na 139 pacijenata, 52 sa CKD (hronična bolest bubrega) stadijuma 3 i 4 i 87 pacijenata sa normalnim eGFR, izmerili smoosetljivost na insulinindex (ISI) using the hyperinsulinemic-euglycemic clamp and homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR). We investigated the interaction between eGFR and BMI in their association with ISI and HOMA-IR using linear models with robust standard errors. Results: Median age was 56 (42, 66) years, 50.4% were female, and 36% were African American. Patients with low eGFR (w30 ml/min per 1.73 ㎡ ) had low ISI (2.3 mg/min per mU/ml) regardless of BMI. Among patients with preserved eGFR (>90 ml/min na 1,73㎡), BMI je imao veći uticaj na ISI (6,3 mg/min po mU/ml pri BMI od 20 kg/㎡ naspram 4,6 mg/min po mU/ml pri BMI od 30 kg/㎡ ) (P za interakciju=0.046). U modelima prilagođenim za demografiju i log transformirani interleukin-6, visokoosjetljivi C-reaktivni protein, leptin i adiponektin, 1-SD (28 ml/min na 1,73 ㎡) niži eGFR je bio povezan sa statistički značajno smanjenje ISI za 1.14-jedinicu (95 posto intervala pouzdanosti=1.80, -0.48) među pacijentima bez gojaznosti. Među gojaznim pacijentima, procjena efekta je bila -0.25 (95 posto intervala pouzdanosti =- 0.88, 0.39). Veza između BMI i HOMA-IR bila je jača kod pacijenata sa nižim eGFR (P za interakciju=0.005). Zaključak: I eGFR i BMI su nezavisno povezani saosetljivost na insulin, ali snaga povezanosti između BMI iosetljivost na insulinznačajno varira u zavisnosti od eGFR.
Kidney Int Rep (2021) 6, 2811–2820; https://doi.org/10.1016/j.ekir.2021.08.031
KLJUČNE RIJEČI:hronična bolest bubrega; insulinska rezistencija; interakcija;funkciju bubrega; gojaznost Objavio Elsevier Inc. u ime Međunarodnog društva za nefrologiju. Ovo je članak otvorenog pristupa pod licencom CC BY-NC-ND
Cistanche može liječitihronična bolest bubregai poboljšati funkciju bubrega
Inzulinska rezistencija je česta kod pacijenata sahronična bolest bubrega(CKD) i može predstavljati kritičnu vezu između CKD(hronična bolest bubrega)i povećan rizik od kardiovaskularnih bolesti (KVB) uočen u ovoj populaciji. Prethodna literatura sugerira da kod CKD, inzulinska rezistencija može biti prvenstveno povezana sa defektom vezivanja nakon receptora u djelovanju inzulina u skeletnim mišićima1; međutim, njegovi metabolički korelati su multifaktorski, kao što je smanjenje klirensa i disregulacije adipocitokina, hiperinzulinemija, sistemska upala i povećan oksidativni stres.{2}} Istodobna pojava gojaznosti kod značajnog dijela pacijenata sa CKD potencijalno pogoršava inzulin otpornost i povećava rizik od nizvodnih kardiometaboličkih efekata, uključujući poremećeni metabolizam glukoze, endotelnu disfunkciju i KVB. Potencijalna interakcija između efekata oštećenihfunkciju bubregaa gojaznost na inzulinsku rezistenciju može biti povezana sa ulogom adipocitokina leptina i adiponektina, koje luči visceralno masno tkivo i prvenstveno se izbacuje bubrezima. Leptin i adiponektin se akumuliraju kaofunkciju bubregapada7,8; kod pacijenata na hemodijalizi održavanja, omjer leptina prema adiponektinu se pokazao kao najbolja korelacija inzulinske rezistencije potvrđene u odnosu na zlatnu standardnu hiperinzulinemičko-euglikemijsku stezaljku, u usporedbi s češće korištenim praktičnim indeksima inzulinske rezistencije kao što je procjena modela homeostaze insulinske rezistencije (HOMA-IR) i kvantitativnog indeksa provjere osjetljivosti na inzulin (QUICKI).9
Potencijalna interakcija izmeđufunkciju bubregai mjere gojaznosti – uključujući adipocitokine – kao prediktoreosetljivost na insulinmeđu nedijabetičarima sa ili bez CKD(hronična bolest bubrega)nije detaljno proučavan. Cilj ove studije bio je istražiti interakciju između procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) i surogatnih mjera adipoznosti (indeks tjelesne masei serum leptin) u njihovoj povezanosti sa (i) perifernimosetljivost na insulinmjereno preko indeksa osjetljivosti na inzulin (ISI) izveden iz kleme, i (ii) hepatičnogosetljivost na insulinmjereno korištenjem HOMA-IR indeksa, na uzorku nedijabetičara sa očuvanimfunkciju bubregai KBB stadijuma 3 i 4.
Cistanche za hroničnu bolest bubrega
MATERIJALI I METODE
Uzorak dizajna i studije
Insulinska rezistencija uHronična bolest bubrega(IRCKD) studija je bila unakrsno ispitivanje zasnovano na klinici u koje je uključeno 140 ispitanika: 52 pacijenta sa CKD(hronična bolest bubrega)faze 3 i 4 i 88 kontrole (eGFR > 60 ml/min na 1,73 ㎡). Pacijenti sa CKD su regrutovani iz medicinskog centra Nashville Veterans Affairs (VA). Kontrole su regrutovane koristeći Researchmatch.org, e-mail liste za distribuciju Medicinskog centra Univerziteta Vanderbilt i letke u ambulantama. Svi učesnici studije nisu bili dijabetičari pri upisu i imali su aindeks tjelesne mase (BMI) >18 kg/㎡ . Status dijabetesa utvrđen je anamnezom, pregledom grafikona, upotrebom antidijabetičkih lijekova, glikovanim hemoglobinom ili glukozom natašte. U grupu sa CKD uključili smo pacijente od 18 godina starosti sa eGFR<60 ml/min="" per="" 1.73="" ㎡="" without="" proteinuria="">5 g/24 h, koji je imao krvni pritisak<160 00="" mm="" hg,="" with="" no="" change="" in="" their="" blood="" pressure="" medications="" 1="" month="" prior="" to="" enrollment.="" controls="" were="" 50="" to="" 80="" years="" of="" age="" and="" prehypertensive="" (systolic="" blood="" pressures="" 120-139="" mm="" hg="" and/or="" diastolic="" blood="" pressure="" 80-89="" mm="" hg)="" who="" had="" an="" egfr="" $60="" ml/min="" per="" 1.73="" ㎡="" with="" no="" proteinuria.="" controls="" on="" antihypertensive="" therapy="" were="" excluded.="" given="" our="" focus="" on="" investigating="" patterns="" of="">osetljivost na insulinmeđu gojaznim pacijentima i pacijentima normalne težine dužfunkciju bubregakontinuum, isključili smo pacijente sa BMI<18 kg/㎡="" (considered="" to="" be="">
U obje grupe isključili smo trudnice ili dojilje, pacijente na bilo kojem lijeku za senzibilizaciju inzulina za liječenje metaboličkog sindroma, pacijente s dekompenziranom srčanom insuficijencijom ili one koji su imali akutni KVB događaj u posljednjih 6 mjeseci. Također smo isključili pacijente koji su primali sistemske glukokortikoide/imunomodulatore u roku od 1 mjeseca od upisa ili su imali aktivne/teške upalne bolesti. Studiju su odobrili Univerzitetski medicinski centar Vanderbilt i institucionalni odbori za reviziju VA, a dobijen je informirani pristanak od svih učesnika.
Procedure studija
Uzorci krvi
Uzorci korišteni za mjerenje glukoze obrađeni su pomoću GM9 analizatora glukoze (Analox Instruments, Atlanta, GA). Uzorci za insulin, adiponektin i leptin su izvučeni u epruvete sa etilendiamintetraoctenom kiselinom (EDTA), centrifugirani u roku od 10 do 15 minuta na 3000 RPM i pohranjeni na -800. Uzorci inzulina i leptina su analizirani u Vanderbiltovoj Hormonal Lab Core. Visokomolekularni adiponektin i interleukin 6 (IL-6) izmjereni su enzimskim imunosorbentnim testom (R&D Systems, Minneapolis, MN) i visokoosjetljivi C-reaktivni protein (hsCRP) mjeren je u Vanderbilt Clinical laboratoriju imunoturbidimetrijskom metodom.
Hiperinsulinemična euglikemijska stezaljka
Stezaljka je izvedena kako bi se procijenilo odlaganje glukoze u cijelom tijelu kod svih učesnika studije nakon 8-satnog gladovanja preko noći koristeći tehniku hvataljke glukoze koju su prvobitno opisali DeFronzo et al.10 Ukratko, 2 periferna iv katetera su uvedena stavljeni u gornje ekstremitete i uzeti su uzorci krvi natašte. Započeta je iv infuzija humanog normalnog inzulina (50 jedinica/50 ml 0,9 posto normalnog fiziološkog rastvora) konstantnom brzinom od 80 mU/m2 u minuti za pacijente s CKD i 40 mU/m2 u minuti za kontrole kako bi se postigla hiperinzulinemija, kako bi se potiskuju proizvodnju glukoze u jetri i povećavaju odlaganje glukoze u skeletnim mišićima. Zbog povećane rezistencije na djelovanje inzulina u CKD(hronična bolest bubrega)U usporedbi s kontrolnom populacijom, bila je potrebna veća doza inzulina da bi se potpuno suzbilo stvaranje glukoze u jetri. Istovremeno, davana je intravenska infuzija 20 posto dekstroze promjenjivom brzinom kako bi se "zadržale" koncentracije glukoze u krvi u euglikemijskom rasponu (90-105 mg/dl), a analizator glukoze je korišten za mjerenje glukoze u krvi svakog 5 minuta. Također je davana infuzija kalijum fosfata kako bi se spriječila hipokalemija koja je rezultat hiperinzulinemije. Unutar 150 minuta od početka infuzije insulina, stanje ravnoteže euglikemije, definisano kao<10% variation="" in="" blood="" glucose="" readings="" for="" $30="" minutes="" at="" a="" constant="" infusion="" of="" 20%="" dextrose,="" was="">
Uz pretpostavku da je hiperinzulinemično stanje potisnuta proizvodnja glukoze u jetri i da nije primijećena neto promjena u koncentraciji glukoze u krvi u stacionarnim uvjetima stezanja, procijenili smo brzinu odlaganja glukoze (M), koja je jednaka prosječnoj brzini infuzije glukoze tokom stabilnog stanja. -država. Procijenjena M vrijednost je normalizirana na tjelesnu težinu i korištena za izračunavanje ISI izvedene klemama.
Cistanche može liječiti hroničnu bolest bubrega
Rezultati studija
Glavne zavisne varijable za ovu studiju bile su mišići i jetraosetljivost na insulinmjereno korištenjem ISI i HOMA-IR izvedenog iz stezaljke. Zlatni standard za procjenu periferne inzulinske osjetljivosti je hiperinzulinemijsko-euglikemijska stezaljka, koja mjeri cijelo tijelo.osetljivost na insulinin vivo jer direktno mjeri odlaganje glukoze nakon supresije izlučivanja glukoze u jetri u uslovima stabilnog stanja.10 HOMA-IR je proizvod insulina u plazmi natašte i glukoze, što je indeks jetrene insulinske rezistencije11
ISI=M/(G×DI),12 gdje je M brzina odlaganja glukoze u mg/kg/min i izračunava se kao M= (brzina infuzije dekstroze u stabilnom stanju u ml/h × 184) / (težina u kg ×60); G je srednja koncentracija glukoze u stabilnom stanju u mg/dl; a DI je razlika u koncentraciji inzulina u plazmi na početku i na kraju perioda stabilnog stanja mjerena u mU/ml. HOMA-IR=inzulin u serumu natašte (mU/ml) × glukoza u plazmi natašte (mg/dl)/405.5,11,13,14
Covariates
Glavne nezavisne varijable za ovu studiju bile su eGFR, BMI (težina [kg]/visina [m]2) i leptin u serumu. eGFR je izračunat korištenjemHronična bolest bubregaEpidemiology Collaboration (CKD-EPI) jednačina.15 Učesnici su klasifikovani kao gojazni na osnovu graničnih tačaka Svjetske zdravstvene organizacije kao BMI $30 kg/m2, a CKD je definirana kao eGFR<60 ml/="" min="" per="" 1.73="">2. Kovarijate su uključivale demografiju, inflamatorne markere (IL-6 i hsCRP) i adipocitokine (adiponektin i leptin).
Statistička analiza
Interakcija između eGFR i kontinuiranog BMI kao determinante ISI i HOMA-IR
Multivarijabilni model linearne regresije je opremljen ISI kao zavisnom varijablom; eGFR i BMI kao glavne nezavisne varijable (modelirane linearno), uključujući termin interakcije eGFR BMI. Procjene srednjeg ISI su dobijene za raspon vrijednosti eGFR i BMI za koji smo imali najviše podataka (2,5 do 97,5 percentil). Procjene srednjeg ISI zasnovane na modelu su ucrtane u odnosu na eGFR i BMI koristeći konturne dijagrame za prikaz potencijalnih obrazaca interakcije. Ova analiza je ponovljena korištenjem log leptina umjesto BMI kao mjere funkcionalne masti. Sve gore navedene analize ponovljene su za HOMA-IR kao zavisnu varijablu
Linearni odnos između eGFR i mjeraInsulin SensitivityPreko BMI kategorija
Da bi se istražio potencijalni efekat modifikacije povezanosti eGFR-a i ISI-a zbog pretilosti, linearni model sa ISI-om kao zavisnom varijablom opremljen je sljedećim parametrima: eGFR, BMI kategorija (gojazni naspram ne-gojazni) i interakcija kategorije eGFR×BMI termin (model 1). Linearni kontrasti su korišteni da bi se dobila srednja razlika (b) u ISI po SD promjeni eGFR među gojaznim i ne-gojaznim učesnicima. Ova analiza je ponovljena korištenjem HOMA-IR indeksa kao zavisne varijable. Modeli su naknadno prilagođeni za nivoe inflamatornih markera (IL-6 i hsCRP) i adipocitokina (leptin i adiponektin) u modelu 2. Ove varijable (IL-6, hsCRP, adiponektin i leptin) su log -transformirano i modelirano korištenjem ograničenih kubnih spline-a sa 4 čvora. Čvorovi su postavljeni na kvantile kovarijatnih distribucija, podjednako raspoređeni u veličini uzorka.16 Konfuzni efekti su ispitani daljim prilagođavanjem starosti, pola i rase u modelu 3. Analize ograničene na zdrave kontrole su takođe sprovedene.
U potpuno stratificiranim analizama, prilagođene srednje razlike u HOMA-IR rezultatima izračunate su u 4 kategorije (CKD/gojazni, CKD/bez gojaznih, ne-CKD/gojazni, bez gojazni/ne-CKD) koristeći linearne modele, sa grupom bez gojaznih/ne-CKD kao referentnu kategoriju.
Svi modeli su ugrađeni korištenjem robusnih standardnih grešaka kako bi se ublažile pretpostavke homoskedastičnosti. Za statističke zaključke korišten je 2-strani nivo značajnosti od 5 posto, a sve analize su izvedene korištenjem Stata verzije 15.1 (StataCorp LLC, College Station, TX). Nedostajalo je 6 vrijednosti za hsCRP, 2 za serumski adiponektin i 1 za serumski IL-6. Urađene su kompletne analize slučajeva.
Cistanche može liječiti hroničnu bolest bubrega
REZULTATI
Osnovne karakteristike uzorka studije
Osnovne karakteristike 139 učesnika (52 bolesnika sa CKD i 87 kontrola) uključenih u ove analize prikazane su u tabeli 1. Srednja starost je bila 56 godina (interkvartilni raspon [IQR]=42, 66); 49,6 posto su bili muškarci, a 36 posto su bili Afroamerikanci. Medijan (IQR) eGFR među CKD(hronična bolest bubrega)slučajeva i kontrola iznosio je 46,1 (40.4, 52,6) i 94,3 (84,9, 107,0) ml/min na 1,73 m2, odnosno. U poređenju sa kontrolama, CKD(hronična bolest bubrega)pacijenti su bili stariji, češće su bili gojazni i imali su viši sistolni krvni pritisak. Pacijenti sa CKD također su imali viši medijan glukoze natašte, inzulina natašte, HOMA-IR i serumskog leptina, ali su imali niže vrijednosti adiponektina, M i ISI u poređenju sa kontrolnom skupinom (Tabela 1).
Tabela 1. Osnovne karakteristike učesnika studije
podaci za kontinuirane varijable su predstavljeni kao medijana (interkvartilni raspon). poređenja povećanja između grupa su bila statistički značajna (P=0.005 za SBP, P=0.02 za BMI i P < 0,001="" za="" varijable)="" osim="" za="" rasu,="" leptin,="" i="" adiponektin.="" cckd=""><60 ml/min="" per="" 1.73="">2. tokom urina mereni su nivoi proteina i kreatinina u tačkastim uzorcima urina.
Odnos između eGFR, BMI i ISI
Log ISI je bio u pozitivnoj korelaciji sa eGFR (r=0.39) i u inverznoj korelaciji sa BMI (r= -0.30) i log leptinom (r= -0.42). Konturni dijagram na slici 1a pokazuje povezanost ISI sa eGFR i BMI. Pacijenti koji su istovremeno imali najnižu eGFR i najveću vrijednost BMI imali su najnižu srednju vrijednost ISI (2,3 mg/min po mU po ml; prikazano u gornjem lijevom dijelu grafikona), dok su sudionici studije s najvišim eGFR i najnižim vrijednostima BMI ima najveći srednji ISI (7,4 mg/min po mU po ml; prikazano u donjem desnom dijelu grafikona). Naglašena zakrivljenost linija konture ukazuje na interakciju između BMI i eGFR u vezi sa ISI. Na slici 1a, pacijenti sa niskim eGFR (posebno donjom marginom CKD).(hronična bolest bubrega)stepen 3 opseg, w30 ml/min na 1,73 m2) je imao nizak ISI (2,9 mg/min po mU po ml, pa stoga otporan na insulin) čak i sa BMI unutar normalnog raspona (20- 24,9 kg/m2). Kod većeg eGFR, došlo je do veće promjene u ISI po jedinici promjene BMI. Na primjer, pri eGFR od 90 ml/min na 1,73 m2, srednji ISI je bio 6,3 pri BMI od 20 kg/m2i samo 4,6 pri BMI od 30 kg/m2, razlika od 1,7 jedinica. P-vrijednost za interakciju bila je 0.046, što ukazuje na razlike u povezanosti između BMI i ISI na nižem u odnosu na viši eGFR. Slični obrasci interakcije uočeni su u analizama interakcija koristeći log leptin umjesto BMI (dodatna slika S1). Pri niskom eGFR od 30 ml/min na 1,73 m2, srednji ISI je ostao nizak na 3.0 mg/min po mU po ml, uz povećanje vrijednosti log leptina sa 1,4 na 2,9. Kod većeg eGFR od 90 ml/min na 1,73 m2, slično povećanje log leptina (sa 1,4 na 2,9) povezano je sa značajnim padom srednjeg ISI sa 7,8 na 5,4 mg/min po mU po ml. P-vrijednost za interakciju bila je 0.01, što ukazuje na značajne razlike u povezanosti između log leptina i ISI na nižem u odnosu na viši eGFR.
Slika 1b prikazuje diferencijalne nagibe za linearni odnos između ISI i eGFR kroz BMI kategorije. Nagib regresije za povezanost između eGFR i ISI bio je veći kod osoba bez gojaznosti u poređenju sa gojaznim ispitanicima. A 1-SD (28 ml/min na 1,73 m2) niži eGFR je bio povezan sa značajnom 1.33-jedinicom nižim (95 posto intervala pouzdanosti [CI]=-1.97, -0.70) ISI među učesnicima bez gojaznosti i samo {{30}}.51-jedinicu niže (95 posto CI {{10}}.98, -0.05 ) ISI među gojaznim učesnicima (P za interakciju=0.04). Među subjektima bez gojaznosti, nakon prilagođavanja za log IL-6, log hsCRP, log leptina i log adiponektina, niži eGFR je ostao povezan sa značajno nižim ISI (b=-1.36; 95 posto CI {{20 }}.02, - 0.70) (Tabela 2). Kod gojaznih učesnika, došlo je do značajnog slabljenja nagiba regresije između eGFR i ISI (b=-0.40; 95 posto CI=-0.83, 0.04), što više nije bilo značajno. U modelima koji su dodatno prilagođeni za demografiju (dob, spol i rasu), slični obrasci su uočeni za osobe bez gojaznosti (b=-1.14; 95 posto CI=-1.80, -0.48) i gojazni (b=-0.25; 95 procenata CI=-0.88, 0.39) pacijenti. Pronašli smo slične obrasce u analizi ograničenoj na kontrolne subjekte. Nakon potpunog prilagođavanja za demografiju (dob, spol i rasu), log IL-6, log hsCRP, log leptina i log adiponektina, 1-SD niži eGFR ostao je povezan sa značajnim 2.{{ 50}}jedinica niža (95 posto CI=-3.96, -0.15) ISI kod osoba bez gojaznosti, ali samo neznatna 0.80-jedinica niža (95 posto CI {{59} }.01, 0.41) ISI među gojaznim subjektima. Slika 1c prikazuje strmiji nagib regresije za povezanost 1-SD većeg BMI sa ISI među učesnicima sa eGFR $60 (b=-0.97; 95 posto CI=-1.55, {{71 }}.38) u poređenju sa pacijentima sa eGFR<60 (b="-0.43;" 95%="" ci="-0.82," -="">
Cistanche može poboljšati funkciju bubrega
Odnos između eGFR, BMI i HOMA-IR
Log HOMA-IR je bio u inverznoj korelaciji sa eGFR (r=-0.49) i u pozitivnoj korelaciji sa BMI (r=0.52) i log leptinom (r=0.46). Slika 2a prikazuje povezanost HOMA-IR sa eGFR i BMI. HOMA-IR rezultati su bili niži za osobe s višim eGFR u poređenju sa nižim eGFR, pri bilo kojoj vrijednosti BMI. Na primjer, kod BMI od 30 kg/m2HOMA-IR je bio 2,1 za osobe sa eGFR od 120 ml/min na 1,73 m2u poređenju sa 4,8 za osobe sa eGFR od 30 ml/min na 1,73 m2. Dakle, osobe sa višim eGFR (120 ml/min na 1,73 m2) bili značajno osjetljivi na inzulin (nizak HOMA-IR) čak i sa BMI u opsegu gojaznosti. Što je još važnije, promjena u HOMA-IR po jedinici promjene BMI bila je veća pri nižem eGFR u poređenju sa višim eGFR (što dokazuje veći gradijent kontura na nižem u odnosu na viši eGFR). Kod osoba sa višim eGFR (120 ml/min na 1,73 m2), HOMA-IR rezultati su ostali niski na 2,1 s povećanjem vrijednosti BMI sa 20 na 30 kg/m2. Kod nižeg eGFR od 30 ml/min na 1,73 m2, sličan gradijent u BMI (20 do 30 kg/m2) bio je povezan sa značajnim povećanjem srednje vrijednosti HOMA-IR sa 2,1 na 4,8. P-vrijednost za interakciju bila je 0.005, što ukazuje na značajne razlike u povezanosti između BMI i HOMA-IR na nižem u odnosu na viši eGFR. Slični obrasci interakcije uočeni su u analizama interakcija koristeći log leptin umjesto BMI (dodatna slika S2) za povezanost s HOMA-IR.
Tabela 3 prikazuje prilagođene srednje razlike u HOMA-IR skor za učesnike klasifikovane kao CKD/bez gojaznih, gojazni/ne-CKD(hronična bolest bubrega)i CKD/gojazni učesnici u poređenju sa referentnom grupom bez CKD/bez gojaznosti. U modelu 1, srednja razlika (b=4.39) u HOMA-IR rezultatima za grupu sa CKD/gojaznom bila je veća od zbira srednjih razlika za CKD/bez gojaznih (b=1). 91) i grupe bez CKD/gojaznih (b=1.78), što sugerira značajnu sinergističku interakciju (P za interakciju < 0.001)="" između="" ckd="" i="" gojaznosti="" u="" odnosu="" na="" viši="" srednji="" homa-ir="" rezultati.="" nakon="" potpune="" prilagodbe="" za="" demografiju,="" inflamatorne="" markere="" i="" adipocitokine,="" pacijenti="" sa="" ckd="" (i="" gojazni="" i="" bez="" gojaznosti)="" i="" dalje="" su="" imali="" više="" homa-ir="" rezultate="" u="" poređenju="" sa="" referentnom="" grupom="" bez="" ckd/bez="" gojaznosti,="" dok="" gojazni="" učesnici="" sa="" očuvanim="" egfr="" više="" nisu="" imali="" značajno="" niži="" homa.="" -ir="" rezultati.="" diskusija="" istraživali="" smo="" povezanost="" egfr-a="" i="" mjera="" adipoziteta="" (bmi="" i="" serumski="" leptin)="" s="" mišićnim="" i="">osetljivost na insulinu nedijabetičkoj populaciji koja se sastoji od pacijenata sa CKD(hronična bolest bubrega)stadijum 3 i 4 i osobe sa očuvanim eGFR. Naši nalazi sugeriraju da su eGFR i BMI neovisno povezani s osjetljivošću na inzulin, ali da je snaga povezanosti između BMI iosetljivost na insulinznačajno varira u zavisnosti od nivoa eGFR i fenotipa osetljivosti na insulin.
Skeletni mišićosetljivost na insulinili ISI izveden iz kleme je u velikoj mjeri smanjen pri niskom eGFR i manje snažno povezan s BMI (ili leptinom) pri niskom eGFR. U međuvremenu, povezanost BMI sa insulinskom osetljivošću jetre (HOMA-IR) bila je izraženija na nižim nivoima eGFR, sa progresivno višim nivoima BMI koji koreliraju sa značajno većom insulinskom rezistencijom jetre (povišeni HOMA-IR). Dakle, gojazni pacijenti sa CKD-om imali su izrazito izraženu inzulinsku rezistenciju jetre (povišeni HOMA-IR) iznad onoga što se očekivalo od nezavisnog doprinosa smanjenog eGFR-a i visokog BMI-a, naglašavajući sinergističku interakciju između pretilosti i CKD-a.(hronična bolest bubrega).
Pacijenti sa CKD su pod povećanim rizikom od kardiovaskularnog (KV) mortaliteta, što nije u potpunosti objašnjeno tradicionalnim faktorima rizika za KV. 17 Inzulinska rezistencija je povezana s povećanim rizikom od KVB čak i u odsustvu dijabetesa18 i smatra se "netradicionalnim" faktorom KV rizika za KVB(hronična bolest bubrega)19 kroz svoje efekte na upalu, funkciju endotela i oksidativni stres.20-23 Trenutni dokazi sugeriraju da rezistencija na inzulin također može ubrzati progresiju bolesti bubrega.24,25 Nadalje, naša grupa26 je ranije izvijestila da insulinska rezistencija može imati značajan ulogu u trošenju proteina i energije u CKD, posebno kod pacijenata na održavanju hemodijalize.27 Karakterizacija osnovnih mehanizama je ključna za razvoj intervencija koje mogu poboljšati insulinsku rezistenciju i njene posljedice u CKD.
Inzulinska rezistencija prisutna je čak iu ranijim fazama CKD(hronična bolest bubrega),28, a njegova prevalencija raste s daljnjim padomfunkciju bubrega.29 Iako je patofiziologija insulinske rezistencije kod uremije prepoznata i istražena decenijama, dokazi koji se odnose na efekte umerene hronične bolesti bubrega i adipoze na insulinsku rezistenciju ostaju neutvrđeni. Fliser et al. izvijestili su da nije uočena korelacija između eGFR iosetljivost na insulinmjereno iv testom tolerancije na glukozu.28 Studije su pokazale da je BMI bio primarna determinanta insulinske rezistencije u cijeloj CKD(hronična bolest bubrega)spektar kod nedijabetičkih pacijenata sa stadijumom 3 i 4 CKD-a, meren hiperinzulinemično-euglikemijskom klemom30 i HOMA-IR.5 Nasuprot tome, slično našim rezultatima, Kobayashi et al. prijavio korelaciju izmeđufunkciju bubregai osjetljivost na inzulin mjerena stezaljkom kod nedijabetičara s različitim stadijumima CKD(hronična bolest bubrega).24 In addition, data from the Uppsala Longitudinal Study of Adult Men study, which included a cohort of elderly men with baseline eGFR >50 ml/min na 1,73 m2, pokazao je pozitivnu korelaciju između eGFR iosetljivost na insulinmjereno tehnikom stezaljke.31
Cistanche može poboljšati funkciju bubrega
Naši trenutni nalazi uvode pojam redukovanogfunkciju bubregastupa u interakciju s BMI u kontekstu perifernogosetljivost na insulin. Na nižim nivoima eGFR, bolest bubrega izgleda kao pokretač periferne insulinske rezistencije, dok kod viših eGFR, BMI može biti primarni regulator periferne insulinske rezistencije nezavisno od eGFR. Patofiziologija periferne insulinske rezistencije povezane sa niskim eGFR je složena i vjerovatno multifaktorska. Potencijalni uključeni faktori uključuju smanjen klirens inzulina i adipocitokina, kroničnu upalu, metaboličku acidozu, povećan oksidativni stres, uremične toksine, nedostatak vitamina D, nekontrolirani sekundarni hiperparatireoidizam i anemiju.32 Predlažemo da disregulacija adipocitokina može biti najvažniji faktor otpornosti na inzulin. i obrasci interakcije uočeni u ovoj studiji.
Naša studija dalje sugerira različite obrasce za ISI i HOMA-IR. Iako je viši BMI povezan sa smanjenim ISI na svim nivoima eGFR, veličina ove povezanosti je manja kako eGFR opada. Pri eGFR od w30 ml/min na 1,73 m2, subjekti pokazuju izraženu perifernu insulinsku rezistenciju bez obzira na njihov BMI. Nasuprot tome, korelacija BMI sa insulinskom rezistencijom jetre, merena pomoću HOMA-IR, veća je na nižim nivoima Fr. Ova razlika u rezultatima između periferne i jetrene insulinske rezistencije u skladu je sa literaturom o postojanju periferne insulinske rezistencije u CKD(hronična bolest bubrega).
Naši rezultati također sugeriraju da upala i disregulacija adipocitokina potencijalno igraju ključnu ulogu u perifernoj inzulinskoj rezistenciji kod gojaznih pacijenata, što je u skladu sa trenutnom literaturom. Akumulirani dokazi su pružili direktnu vezu između upale i inzulinske rezistencije izazvane gojaznošću tokom posljednjih decenija. Utvrđeno je da proinflamatorni citokini dobijeni iz masnog tkiva kao što je faktor nekroze tumora-a (TNF-a) igraju ulogu u inzulinskoj rezistenciji povezanoj s gojaznošću.33 Upalni citokini (TNF-a, IL-6) i nuklearni Poznato je da faktor-kB (NF-kB) izaziva insulinsku rezistenciju povećanom fosforilacijom serina supstrata insulinskog receptora 1 (IRS-1).34–36Hronična bolest bubregainducira sistemsku upalu kroz disfunkciju masnog tkiva, što, u kombinaciji sa smanjenim klirensom adipocitokina, pogoršava neosjetljivost na metaboličko djelovanje inzulina.
Trenutni dokazi o djelovanju inzulina u jetri u CKD(hronična bolest bubrega)ostaje nejasno. Ranije studije DeFronzoa et al.29 i Friedmana et al.37 su dokumentovale da je izmijenjeno djelovanje inzulina u CKD prvenstveno posljedica disfunkcije u unosu glukoze u skeletni mišić. Međutim, Rubenfeld i Garber38 su prijavili povećanu proizvodnju glukoze u CKD(hronična bolest bubrega)pacijenti uglavnom zbog povećane glukoneogeneze mjerene korištenjem radioaktivno obilježenog alanina, što ukazuje na perifernu i hepatičku inzulinsku rezistenciju. U trenutnoj studiji izvještavamo da su rezultati HOMA-IR najveći pri niskim nivoima eGFR. Studije su pokazale da smanjeni eGFR dovodi do hiperinzulinemije (zbog smanjenog klirensa), što je povezano sa smanjenom ekspresijom GLUT4, poremećenom inzulinskom signalizacijom i perifernom inzulinskom rezistencijom. Umjesto smanjene proizvodnje endogenog inzulina kako bi se povratila homeostaza, javlja se neprilagođen odgovor koji je karakteriziran povećanom proizvodnjom inzulina kako bi se prevladala inzulinska rezistencija, koja samoodrži inzulinsku rezistenciju. Dakle, u kontekstu istovremeno smanjenog eGFR, smanjenog klirensa inzulina i adipocitokina i hiperinzulinemije, progresivno viši BMI ili povećana adipoznost koreliraju s pogoršanjem inzulinske rezistencije. Ovo može djelomično objasniti zašto sinergistička interakcija istovremeno niskog eGFR i visokog BMI korelira sa mnogo višim HOMA-IR rezultatima nego što se očekivalo iz pojedinačnog doprinosa bilo niskog eGFR ili visokog BMI, kao što se vidi u Tabeli 3.
Ograničenja ove studije uključuju dizajn poprečnog presjeka, koji povećava mogućnost obrnute kauzalnosti i ograničava uzročne zaključke između CKD-a.(hronična bolest bubrega)i insulinsku rezistenciju. Osim toga, naša studija je imala relativno malu veličinu uzorka sa nedovoljnim podudaranjem kontrola. Podaci iz većih prospektivnih studija bi ojačali potencijal za uzročne zaključke. Takođe, našu studijsku populaciju uglavnom čine pacijenti sa CKD(hronična bolest bubrega)stadijum 3, koji ograničava generalizaciju na pacijente sa uznapredovalijom CKD. Još jedno ograničenje je korištenje BMI kao surogata adipoznosti u populaciji CKD. Činjenica da BMI ne uključuje trošenje proteina i energije kod pacijenata sa CKD može dovesti do pogrešne klasifikacije pacijenata sa sarkopeničnom gojaznošću kao normalnih kada bi ih njihov procenat telesne masti zapravo klasifikovao kao gojazne. Ovo se obično naziva "paradoksom gojaznosti".39 Prednosti naše studije uključuju upotrebu zlatnog standarda hiperinzulinemično-euglikemijske stezaljke za mjerenje perifernihosetljivost na insulini uključivanje učesnika sa dovoljno širokim rasponom eGFR-a da bi se istražila povezanost sa insulinskom osetljivošću preko nivoa BMI.
U zaključku, iako su bolest bubrega i adipoznost neovisni faktori koji doprinose inzulinskoj rezistenciji u CKD(hronična bolest bubrega), doprinos BMI insulinskoj rezistenciji zavisi od stadijuma bolesti bubrega. Niži eGFR povezan je s oštećenim djelovanjem inzulina u perifernim tkivima, bez obzira na masnoću. Ova povezanost eGFR-a saosetljivost na insulinČini se da je prvenstveno posredovana upalom i disregulacijom adipocitokina kod gojaznih subjekata, ali ne i kod pacijenata bez gojaznosti. Nizak eGFR i gojaznost povezani su s izraženom inzulinskom rezistencijom u jetri, naglašavajući sinergističku interakciju između funkcije bubrega i gojaznosti kod jetrene inzulinske rezistencije. Potrebne su dodatne studije kako bi se istražili osnovni mehanizmi inzulinske rezistencije u CKD(hronična bolest bubrega).
Cistanche može poboljšati funkciju bubrega
REFERENCE
1. Smith D, DeFronzo RA. Inzulinska rezistencija kod uremije posredovana defektima nakon vezivanja. Kidney Int. 1982; 22:54–62.
2. Hung A, Pupim L, Yu C, et al. Determinante C-reaktivnog proteina kod kroničnih pacijenata na hemodijalizi: značaj korištenja dijaliznog katetera. Hemodijaliza Int. 2008;12:236–243.
3. Hung AM, Ellis CD, Shintani A, et al. Antagonist IL-1beta receptora smanjuje upalu kod pacijenata na hemodijalizi. J Am Soc Nephrol. 2011;22:437–442.
4. Hung AM, Ikizler TA. Faktori koji određuju inzulinsku rezistenciju kod kroničnih pacijenata na hemodijalizi. Doprinos Nephrol. 2011;171: 127–134.
5. Trirogoff ML, Shintani A, Himmelfarb J, et al.Indeks tjelesne masei masna masa su primarni korelati insulinske rezistencije u nedijabetičkom stadijumu 3-4hronična bolest bubregapacijenata. Am J Clin Nutr. 2007;86:1642–1648.
6. Ramos LF, Shintani A, Ikizler TA, et al. Oksidativni stres i upala povezani su s adipozom kod umjerene do teške CKD(hronična bolest bubrega). J Am Soc Nephrol. 2008;19:593–599.
7. Nanayakkara PW, Le Poole CY, Fouque D, et al. Koncentracija adiponektina u plazmi ima inverznu i nelinearnu povezanost s procijenjenom brzinom glomerularne filtracije kod pacijenata s K/DOQI 3- 5hronična bolest bubrega. Clin Nephrol. 2009;72:21–30.
8. Nordfors L, Lonnqvist F, Heimburger O, et al. Niska ekspresija gena za leptin i hiperleptinemija kod kroničnog zatajenja bubrega. Kidney Int. 1998;54:1267–1275.
9. Hung AM, Sundell MB, Egbert P, et al. Poređenje novih i najčešće korištenih indeksaosetljivost na insulinkod afroameričkih pacijenata na kroničnoj hemodijalizi. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6:767–774.
10. DeFronzo RA, Tobin JD, Andres R. Glucose clamp tehnika: metoda za kvantificiranje lučenja inzulina i rezistencije. Am J Physiol. 1979;237:E214–E223.
11. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Procjena modela homeostaze: inzulinska rezistencija i funkcija beta-ćelija iz koncentracije glukoze u plazmi natašte i inzulina kod čovjeka. Diabetologia. 1985;28:412–419.
12. Katz A, Nambi SS, Mather K, et al. Kvantitativnoosetljivost na insulinkontrolni indeks: jednostavna, precizna metoda za procjenu osjetljivosti na inzulin kod ljudi. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:2402–2410.
13. Shoji T, Emoto M, Nishizawa Y. HOMA indeks za procjenu insulinske rezistencije kod pacijenata sa zatajenjem bubrega. Nefron. 2001;89:348–349.
14. Kanauchi M, Akai Y, Hashimoto T. Validacija jednostavnih indeksa za procjenuosetljivost na insulini funkcija beta-stanica gušterače kod pacijenata s bubrežnom disfunkcijom. Nefron. 2002;92:713–715.
15. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al. Nova jednadžba za procjenu brzine glomerularne filtracije. Ann Intern Med. 2009;150: 604–612.
16. Harrell FE Jr. Strategije regresijskog modeliranja s primjenom na linearne modele, logističku i ordinalnu regresiju i analizu preživljavanja. drugo izdanje. New York: Springer; 2015.
17. Go AS, Chertow GM, Fan D, et al.Hronična bolest bubregai rizik od smrti, kardiovaskularnih događaja i hospitalizacije. N Engl J Med. 2004;351:1296–1305.
18. Laakso M. Inzulinska rezistencija i koronarna bolest srca. Curr Opin Lipidol. 1996;7:217–226.
19. Kosmas CE, Silverio D, Tsomidou C, et al. Utjecaj inzulinske rezistencije ihronična bolest bubregana upale i kardiovaskularne bolesti. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2018;11, 1179551418792257.
20. Shinohara K, Shoji T, Emoto M, et al. Inzulinska rezistencija kao nezavisni prediktor kardiovaskularnog mortaliteta kod pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti. J Am Soc Nephrol. 2002;13: 1894–1900.
21. Becker B, Kronenberg F, Kielstein JT, et al. Sindrom bubrežne insulinske rezistencije, adiponektin i kardiovaskularni događaji kod pacijenata sa bubrežnom bolešću: studija blage i umerene bolesti bubrega. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1091–1098.
22. Takenaka T, Kanno Y, Ohno Y, et al. Ključna uloga inzulinske rezistencije u vaskularnim ozljedama kod pacijenata na hemodijalizi. Metabolizam. 2007;56:153–159.
23. Kosmas CE, Silverio D, Tsomidou C, et al. Utjecaj inzulinske rezistencije i kronične bolesti bubrega na upale i kardiovaskularne bolesti. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2018;11, 1179551418792257–1179551418792257.
24. Kobayashi S, Masato K, Moriya H, et al. Inzulinska rezistencija kod pacijenata sahronična bolest bubrega. Am J Kidney Dis. 2005;45:275–280.
25. Kaartinen K, Syrjänen J, Pörsti I, et al. Inzulinska rezistencija i napredovanje IgA glomerulonefritisa. Transplantacija Nephrol Dial. 2006;22:778–783.
26. Deger SM, Sundell MB, Siew ED, et al. Inzulinska rezistencija i metabolizam proteina u kroničnih bolesnika na hemodijalizi. J Renal Nutr. 2013;23:e59–e66.
