Intimna komunikacija unutar tumorskog mikrookruženja: Stromalni faktori funkcioniraju kao orkestar

Abstract

Opsežna istraživanja mikrookruženja tumora (TME) u posljednjoj deceniji reformisala su pogled na rak kao bolest usmjerenu na tumorske ćelije. Mikrookruženje tumora, posebno nazvano teorijom "semena i tla", pojavilo se kao ključna determinanta u razvoju raka i terapijskoj rezistenciji. TME se uglavnom sastoji od tumorskih ćelija, stromalnih ćelija kao što su fibroblasti, imunih ćelija i drugih nećelijskih komponenti. Unutar TME, intimna komunikacija između ovih komponenti u velikoj mjeri određuje sudbinu tumora. Ključne uloge strome, posebno fibroblasta povezanih s karcinomom (CAF), najčešće komponente unutar TME, otkrivene su u tumorigenezi, progresiji tumora, terapijskom odgovoru i tumorskom imunitetu. Bolje razumijevanje funkcije TME baca svjetlo na terapiju tumora. U ovom pregledu sumiramo novo razumijevanje stromalnih faktora, posebno CAF-a, u progresiji raka, otpornosti na lijekove i imunosti tumora s naglaskom na njihovim funkcijama u epigenetskoj regulaciji. Štaviše, dalje će se raspravljati o važnosti epigenetske regulacije u preoblikovanju TME i osnovnim biološkim principima koji podupiru sinergiju između epigenetske terapije i imunoterapije.

cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem

Ključne riječi: tumorsko mikrookruženje, fibroblasti povezani s rakom, epigenetska regulacija, imunoterapija

Pozadina

Rak je jedna od glavnih bolesti opasnih po život širom svijeta. Iako su postignuta značajna poboljšanja u paradigmi ranog otkrivanja i liječenja, recidiv tumora, metastaze i terapijska rezistencija ostaju glavni izazovi u gotovo svim vrstama karcinoma. Bolje razumijevanje osnovnog mehanizma razvoja i progresije tumora može pružiti mogućnosti za liječenje raka. Genomska nestabilnost i mutacije u ćelijama raka smatraju se osnovnim pokretačkim karakteristikama tokom progresije raka; stoga su značajne studije uglavnom ograničene na epitelnu komponentu tumora. Međutim, tumor nije ostrvo koje potiče od ćelija raka, već složeni ćelijski ekosistem. Teoriju "sjemena i tla" prvi je predložio Stephen Paget 1889. godine kako bi se protumačile preferencije ćelija raka kada metastaziraju u organe [1, 2]. Po prvi put, ova teorija naglašava važnost okruženja domaćina za pojavu tumorskih metastaza pored intrinzičnih svojstava ćelija raka. Takođe ima važan referentni značaj za razumijevanje tumorigeneze, progresije tumora i rezistencije na lijekove kod raka. Održavanje i napredovanje tumora su u velikoj mjeri podržani tumorskim mikrookruženjem (TME), koji se također naziva tumorska stroma, koja uglavnom uključuje fibroblaste, imunološke ćelije, bazalnu membranu, ekstracelularni matriks i vaskulaturu [3]. Kao najzastupljeniji tip ćelije u TME, fibroblasti povezani sa rakom, koji se transdiferenciraju od svojih glavnih prekursora, normalnih fibroblasta, igraju ključnu ulogu u progresiji tumora. Međusobna igra između stanica raka i CAF-a, koja utječe na tumorigenezu i razvoj tumora sa gotovo svakog aspekta, postaje sve više otkrivena posljednjih godina.

Epigenetske regulacije, uključujući metilaciju DNK, modifikaciju histona, remodeliranje hromatina i nekodirajuću RNA regulaciju, mijenjaju ekspresiju gena bez utjecaja na sekvence DNK zametne linije. Pored genetskih mutacija, epigenetska disfunkcija je prepoznata kao važan znak raka. Općenito je poznato da epigenetske promjene mogu pokretati onkogenezu i promovirati progresiju raka ekstenzivno regulirajući aberantnu ekspresiju gena povezanih s rakom i imunološki. U ćelijama raka, transkripcija protoonkogena se obično pojačava kao rezultat hiperacetilacije promotora, dok su geni supresori tumora potisnuti hipoacetilacijom promotora i hipermetilacijom DNK. Mnogi karcinomi pokazuju globalni gubitak metilacije DNK u cijelom genomu, uz povećanje metilacije DNK prvenstveno na CpG ostrvima, potiskujući gene koji kontroliraju napredovanje raka [4]. Kao jedan od najvažnijih mehanizama, epigenetska disfunkcija u osnovi preoblikuje tumorsko mikrookruženje mijenjajući fenotipove stanica raka, stromalnih stanica povezanih s tumorom i imunoloških stanica. Reverzibilnost epigenetskih modifikacija omogućila je farmakološke intervencije s potencijalnim terapijskim strategijama kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim terapijama. Konkretno, epigenetski agensi su pokazali veliki potencijal za sinergiju sa imunoterapijom raka, kao što je blokada imunološke kontrolne tačke (ICB), zbog njihove moćne sposobnosti da pretvore TME u imunopermisivniji tip.

U ovom pregledu sumiramo najnovije razumijevanje stromalnih faktora, posebno CAF-a, u progresiji raka, terapijskoj rezistenciji i tumorskom imunitetu s posebnim naglaskom na njihove funkcije u epigenetskoj regulaciji. Osim toga, dalje će se raspravljati o važnosti epigenetske regulacije u preoblikovanju TME i osnovnim biološkim principima koji podupiru sinergiju između epigenetske terapije i imunoterapije.

Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor

Interakcija CAF-tumorskih ćelija reguliše progresiju tumora i terapijski odgovor

Kao glavni sastojak tumorske strome, CAF igraju centralnu ulogu u unakrsnoj komunikaciji između stanica u tumorima. U ovom dijelu ćemo se uglavnom fokusirati na kolorektalni karcinom koji predstavlja solidne tumore, u kojima su transkripcijski potpisi CAF-a, a ne tumorskih ćelija, čvrsto povezani sa lošom prognozom bolesti i relapsom u različitim klasifikacijama [5, 6]. U konsenzusnoj klasifikaciji molekularnih podtipova (CMS), koja je opisala temeljno proučenu i robusnu strategiju stratifikacije za CRC u velikim grupama pacijenata, CAF su bili usko povezani s razvojem CRC-a [7, 8]. Podtip 4 (CMS4), mezenhimski podtip, sa prevelikom zastupljenošću stromalnog potpisa, predviđa agresivnije stadijume tumora i lošiju prognozu.

Sekretirani efektori i onkogena signalizacija

Protumorigena funkcija CAF-a u CRC-u može se uglavnom vršiti putem sekretiranih faktora kao što su faktori rasta, citokini, hemokini ili egzosomi, uključujući familiju transformirajućih faktora rasta (TGF-), interleukina (IL)-6, IL{{ 2}}, IL-11, Wnt, faktor rasta hepatocita (HGF), IL-17A, Netrin-1, faktor inhibitora leukemije (LIF), izlučeni glikoprotein staniokalcin-1 (STC1), faktor rasta fbroblasta 1 (FGF1), faktor izveden iz stromalnih ćelija-1 (SDF-1) i koštani morfogenetski proteini (BMP) [9–15].

U sistemu beskontaktne kokulture, utvrđeno je da kondicionirani medij iz CAF-a umjesto normalnih fibroblasta potiče proliferaciju [16], migraciju i invaziju [17, 18] ćelija CRC. TGF- je jedan od najvažnijih citokina koje luče uglavnom CAF i visoko je eksprimiran na tumor-invazivnim rubovima. Zanimljivo je da je izražena TGF-aktivacija takođe pronađena u CRC podtipu CMS4 [7]. Aktivacija TGF-/Smad2 signalizacije u CAFs stimuliranim od strane CRC stanica pojačava ekspresiju -SMA i diferencijaciju CAF-a u miofibroblastični fenotip, što rezultira ekspresijom proteina povezanih s invazijom kao što su matriks metaloproteinaze (MMP) [19]. Razvijanjem modela izvedenih od pacijenata za seciranje interakcije mikrookruženja između CAF-a i tumorskih ćelija, također smo opisali TGF- 2 koji luči CAF, član TGF-familije, koji izaziva ekspresiju GLI porodice cinkovog prsta 2 (GLI2) , važnog efektora Hedgehog signalizacije, kao dominantnog puta za promociju CRC stabljike i hemorezistencije [20] (Sl. 1). Endoglin, transmembranski dodatni receptor TGF-a koji je eksprimiran u CAF-ima u CRC-u i njegovim metastatskim uzorcima, je uključen u CAF-posredovanu invaziju i metastaze putem TGF-signalne aktivacije [21]. Dodatno, integrin 6 eksprimiran od strane CRC-a bio je u stanju da poveća aktivaciju CAF-a putem aktivnog TGF-a, a otkriveno je da aktivirani CAF promovišu invaziju CRC ćelija [11].

Interleukin-6/transduktor signala i aktivator transkripcije 3 (IL-6/STAT3) signalizacije je ključni i dobro poznati put koji posreduje u malignoj progresiji u CRC-u [22, 23]. CAF-ovi u mikrookruženju tumora igraju aktivnu ulogu u održavanju STAT3 aktivacije u CRC. Heichler et al. otkrili su da je nivo p-STAT3 aktiviranog IL-6/IL-11 koji luči CAF usko povezan sa preživljavanjem pacijenata sa CRC [24]. TGF- -stimulirani CAF aktiviraju STAT3 signalizaciju u ćelijama raka, posredujući u metastazama tumora putem sekrecije IL-11 [25]. Nadalje, STAT3 aktivacija u fibroblastima promovira ekspresiju periostina, multifunkcionalnog proteina ekstracelularnog matriksa, koji u konačnici olakšava razvoj CRC-a putem YAP/TAZ aktivacije posredovane Integrin-FAK-Src putem [26]. U skorije vrijeme, naš rad je pokazao da IL-6 može promovirati epitelno-mezenhimsku tranziciju (EMT), migraciju i invaziju na CRC ćelije kroz povećanje regulacije -2 glikoproteina 1 bogatog leucinom (LRG-1 ), za koji je utvrđeno da je direktna meta transkripcije STAT3 [18]. Blokiranje IL-6/ LRG-1 ose značajno umanjuje metastaze u modelu miša ksenografta CRC. IL-6-aktivirani STAT3 u CAFs također reguliše transkripcione obrasce povezane sa angiogenezom. U genetski modifikovanom mišjem modelu, konstitutivna aktivacija STAT3 u fibroblastima potiče rast CRC-a, koji je blokiran inhibicijom proangiogene signalizacije [24]. Također je objavljeno da lučenje IL-6 iz CAF-a potiče angiogenezu tako što povećava proizvodnju ključnog angiogenog faktora, faktora rasta vaskularnog endotela A (VEGFA) iz endotelnih ćelija [27]. Također je prijavljeno da IL-6 promovira svojstva slična stabljici kolorektalnog karcinoma putem indukcije deacetilacije antigena 1 (FRA1) vezanog za fos [28]. Stoga, ciljanje mikrookruženja putem STAT3 i povezane signalizacije može pružiti obećavajuću terapijsku priliku za liječenje CRC-a. Sanchez-Lopez i dr. objavili su da ciljanje receptora faktora rasta sličnog insulinu-1 (IGF-1R) i STAT3 smanjuje proliferaciju CRC i povećava apoptozu inhibiranjem aktivacije CAF i upale [29].

Slika 1 CAF-ovi regulišu progresiju tumora i terapijski odgovor. Naš nedavni rad je pokazao da CAF potiču progresiju tumora i terapijsku rezistenciju kroz različite mehanizme. CAF luče IL6 i IL8, koji aktiviraju JAK2-STAT3 put. JAK2-zavisni fosforilirani BRD4 stupa u interakciju sa STAT3 kako bi modulirao remodeliranje hromatina (reprogramiranje pojačivača/super-pojačivača) i promovirao ekspresiju onkogena, što dovodi do BETi rezistencije i progresije tumora. IL6 također inducira ekspresiju LRG1 putem STAT3-zavisne transaktivacije, koja promovira EMT i metastaze. TGF- 2 izlučen CAF-om indukovao je ekspresiju GLI2, koji sinergizuje sa HIF1 izazvanim hipoksijom kako bi promovirao CRC stabljiku i hemorezistenciju

Signalizacija Wnt/beta-katenina, jedan od najaktivnijih puteva u CRC-u, primećena je prvenstveno u tumorskim ćelijama koje se nalaze blizu stromalnih miofibroblasta. Faktori izlučeni miofbroblastom, posebno faktor rasta hepatocita (HGF), aktiviraju transkripciju zavisnu od beta-katenina i potom obnavljaju fenotip matičnih ćelija raka u diferenciranijim tumorskim ćelijama i in vitro i in vivo [30]. Pored toga, Straussman et al.

otkrili su da HGF koji luči CAF aktivira MAPK i PI3K-AKT signalne puteve, što rezultira rezistencijom na RAF inhibitore u BRAF-mutantnim ćelijama raka [31]. Osim toga, Wnt2 izveden iz CAF-a može povećati angiogenezu tumora [32] kroz regulaciju nekih proangiogenih proteina i promovirati ćelijsku invaziju i migraciju u CRC [33].

Epigenetska regulacija

Prateći opsežnu regulaciju signalne transdukcije i transkriptoma tumorske ćelije, preoblikovanje epigenetskog pejzaža u tumorskim ćelijama ili CAF takođe može modulirati obim i kvalitet odgovora na antitumorsko liječenje i ukupni ishod bolesti. Agrawal et al. otkrili su da fibroblasti promovišu ćelijsku proliferaciju i različito utiču na ekspresiju enzima koji regulišu metilaciju DNK, čime se poboljšava demetilacija izazvana decitabinom u CRC ćelijama i povećava njihova stabljika [34]. Protein 4 koji sadrži bromodomenu (BRD4), epigenetski čitač acetilacije histona, visoko je eksprimiran u različitim tipovima tumorskih stanica i može zaštititi ove tumorske stanice od ciljane terapije [35–38] i imunogene smrti stanica [39–41]. . Naš nedavni rad je pokazao mehanizam mikrookruženja tumora kojim upalna parakrina IL6/IL8-JAK2 signalizacija povezana s CAF-om inducira aktivaciju BRD4 fosforilacijom u CRC-u, što dovodi do reprogramiranja hromatina kroz povećanu aktivnost pojačivača i superpojačivača. Zanimljivo je da je remodeliranje hromatina izazvano IL6/IL8 izvedenim iz CAF-a uspostavljeno kroz konvergenciju p-BRD4 i STAT3 ko-zauzetosti na skupu ključnih onkogena povezanih s rastom tumora i metastazama, kao što je MYC, CXC motiv hemokinski ligand (CXCL )1 i CXCL2. Osim toga, nekodirajuće RNA su također uključene u CAF posredovanu progresiju tumora i terapijsku rezistenciju. Nekoliko studija je izvestilo da CAF-ovi vrše svoju ulogu direktnim prenošenjem egzozoma u ćelije CRC, što dovodi do značajnog povećanja nekodirajuće RNK nivoa u CRC ćelijama [42-44]. Utvrđeno je da sva lncRNA CCAL izvedena iz CAF-a (lncRNA povezana s kolorektalnim karcinomom) [44], lncRNA H19 [43] i miR-92a-3p [42] prenesena putem egzozoma mogu aktivirati Wnt/ - put katenina u CRC, zatim potiskuju apoptozu ćelije, promovišu stabljiku ćelije i/ili daju otpornost na hemoterapiju.

cistanche biljka koja povećava imuni sistem

Pored ćelija raka, CAF su takođe ekstenzivno regulisani epigenetskim mehanizmima u TME. Inhibicijski faktor leukemije (LIF) je citokin visoko eksprimiran u CRC ćelijama koji može inhibirati ćelijsku apoptozu i promovirati hemorezistentnost putem aktivacije STAT3 signalizacije [45]. Zanimljivo je da LIF takođe aktivira mirne CAF epigenetskim prekidačem. Mehanički, DNK metiltransferaza 3 beta (DNMT3B), de novo DNK metiltransferaza koja se aktivira na način ovisan o LIF/STAT3-, može metilirati CpG mjesta i utišati ekspresiju SHP-1 fosfataze, što dovodi do aktivacija CAF-a [46]. Uređivanje RNK adenozin u inozin (A-to-I) je novoopisana epigenetska modifikacija za koju se smatra da predstavlja ključni kancerogen mehanizam u ljudskim malignitetima. Studija sa velikom kohortom od 627 uzoraka kolorektalnog karcinoma (CRC) Takeda et al. otkrili su da je adenozin deaminaza koja djeluje na RNA (ADAR), ključni enzim uključen u uređivanje A-to-I RNA, povećana i u ćelijama raka i u fibroblastima povezanim s rakom, što je povećalo nivo izdanja RNK inhibitora antizima 1 (AZIN1). Zanimljivo je da je kondicionirani medij iz ćelija raka doveo do indukcije ekspresije ADAR1 i aktivacije uređivanja AZIN1 RNK u CAF-ovima, što je rezultiralo povećanim invazivnim potencijalom CAF-a unutar TME u debelom crijevu [47].

Ove studije su jasno pokazale da je tumorsko mikrookruženje sveobuhvatan ekosistem u kojem intimna komunikacija između ćelija raka i CAF-a fundamentalno reguliše razvoj i napredovanje tumora. Ove studije su također potvrdile da terapijske strategije koje uglavnom ciljaju tumorske ćelije mogu biti nedovoljne za postizanje kurativnog ishoda raka, što je više puta uočeno u kliničkoj praksi. Stroma tumora podržava preživljavanje stanica raka i otpornost na lijekove nakon izlaganja ovim terapijama usmjerenim na tumor, što dovodi do fatalne progresije. Zanimljivo, Lotti et al. otkrili značajno povećanje broja CAF-a kod pacijenata s CRC-om kada je davana kemoterapija. Ovi CAF održavaju samoobnavljanje ćelija koje iniciraju rak i dovode do povećane otpornosti na kemoterapiju [48]. Stoga se mora uzeti u obzir ciljanje CAF-a kako bi se eliminirao rak. Značajno je da je u pretkliničkim i kliničkim modelima razvijeno više strategija za ciljanje CAF-a i njihovih povezanih puteva [49, 50]. Ipak, malo je vjerovatno da će samo ciljanje na CAF biti efikasno u eliminaciji cijelog tumora. Kombinovane strategije koje istovremeno ciljaju tumorske ćelije i CAF mogu izazvati eradikaciju tumora. Ovo se oslanja i na mehaničke studije koje seciraju složenu interakciju između stanica u tumoru i na otkriće pouzdanih biomarkera za stratificiranje pacijenata koji bi mogli imati koristi od liječenja.

Vrijedi napomenuti da gore spomenuti stromalni mehanizam za reguliranje progresije tumora i terapijskog odgovora također duboko modulira tumorski imunitet unutar TME, o čemu će biti riječi u nastavku. Na primjer, pored našeg finansiranja da TGF-signalizacija izlučena CAF-om i HIF-1 izazvan hipoksičnim okruženjem sinergistički induciraju ekspresiju GLI2 za regulaciju stabla tumora i hemorezistentnosti, dobro je poznato da TGF-signalizacija igra vitalnu ulogu u tumorski imunitet u TME potiskivanjem antitumorskih funkcija različitih populacija imunih ćelija, uključujući T ćelije i prirodne ćelije ubice [51]. Zanimljivo je da je takođe otkriveno da GLI2 i HIF-1 regulišu infiltraciju T ćelija i NK ćelija i aktivnost u tumorima [52–59]. Opet, intrigantno, pored direktnog regulisanja angiogeneze i metastaza [18, 60], pokazalo se da LRG1 promoviše ekstravazaciju i aktivaciju neutrofila, kao i da reguliše NETozu [61], koja je implicirana u imunosupresiji tumora i ekstracelularnom neutrofilu. metastaze zavisne od zamki (NETs) [62, 63]. Stoga je za terapije raka potrebno sveobuhvatnije razumijevanje komunikacija unutar tumorskog mikrookruženja.

Stromalni mehanizmi koji preoblikuju TME i imunološki odgovor tumora

Imunoterapija, posebno blokada imunološke kontrolne tačke (ICB), bila je najperspektivnija paradigma u terapiji raka u protekloj deceniji. Prema obilju limfocita koji naduvavaju tumor, tumori su proizvoljno klasifikovani kao "vrući tumori" ili "hladni tumori" sa visoko napuhanim ili nisko napuhanim limfocitima, respektivno [64]. Dok je ICB pokazao djelotvornost kod višestrukih karcinoma, kao što su melanom i rak pluća, većina pacijenata ne može imati koristi od liječenja, posebno onih s prehladnim tumorima, kao što su CRC i rak dojke. Kod ovih "hladnih tumora", zbog nedostatka ili pomanjkanja infiltracije tumorskih T-ćelija, ICB tretman rijetko pokreće jak imunološki odgovor, što dovodi do neuspjeha ICB-a [65]. Na osnovu osnovnog mehanizma djelovanja ICB-a, nekoliko potencijalnih karakteristika se predlaže da su povezane s imunoterapijskim odgovorom, uključujući nivo ekspresije programirane smrti liganda 1 (PD-L1), imuni sastav unutar TME (imuni rezultat), neoantigene i opterećenje tumorskim mutacijama [ 66]. Ove karakteristike tumora nisu određene samo genetskim statusom tumorskih ćelija (kao što su genetske mutacije povezane sa tumorskim antigenima i opterećenjem mutacija) već i stromalnim mehanizmima pomoću kojih CAF-ovi preoblikuju TME kroz interakciju sa imunim ćelijama. U međuvremenu, epigenetski mehanizam u TME koji kontrolira ove događaje je također opširno dokumentovan, što implicira da bi se određene epigenetske promjene mogle koristiti kao potencijalne mete za imunoterapiju.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Interakcija između CAF-a i imunoloških ćelija za modulaciju imuniteta tumora

Nedavne studije sugeriraju da su CAF u TME povezani s odgovorom imunoterapije različitim mehanizmima. Na primjer, CAF i izlučeni ECM služe kao fizička barijera za sprječavanje isporuke lijeka i infiltracije imunih stanica, čime se ograničava efikasnost imunoterapije [67, 68]. Štaviše, indukcija molekula imunih kontrolnih tačaka kao što su PD-L1, PD-L2 i B7-H3 faktorima koji luče CAF, egzozoma u ćelijama raka ili samih CAF-a značajno indukuje iscrpljenost i deaktivaciju T ćelija, što dovodi do unutrašnjeg otpornost na imunoterapiju [69]. Dodatno, citokini kao što su IL-1, IL-6 i TGF- koje mogu proizvesti aktivirane imune ćelije su široko uključeni u aktivaciju CAF-a [19, 70, 71]. Interakcijom sa imunim ćelijama kao što su T limfociti, supresorske ćelije izvedene iz mijeloida, dendritske ćelije i druge unutar TME, CAF mogu uspostaviti takozvano imunosupresivno mikrookruženje (slika 2).

CAF i T limfociti

T limfociti funkcionišu kao esencijalni modulatori koji posreduju imuni odgovor, koji se sastoji od različitih podtipova kao što su citotoksični CD8+T limfociti (CTL), Fox3p+regulatorne T ćelije (Tregs) i CD4+T pomagači (T ) ćelije. CTL, najkritičnije imune ćelije antitumorskog imuniteta, su značajno modulirane od strane CAF-a kako bi se smanjila njihova upala, rast i antitumorska aktivnost. TGF- koji luči CAF inhibira ekspresiju citolitičkih gena u CTL-ovima, koji su odgovorni za CTL posredovanu tumorsku citotoksičnost [72]. Iznenađujuće, Lakins et al. otkrili da CAF izolovani iz mišjeg melanoma i tumora pluća mogu direktno učestvovati u prezentaciji antigena, što dovodi do antigenom posredovane ćelijske smrti izazvane aktivacijom (AICD) tumor reaktivnih CD8+T limfocita putem angažmana PD-L2 i Fas ligand za promociju imunološke evazije raka [73]. Nadalje, prijavljeno je da CAF značajno stimulišu migraciju Treg ćelija i povećavaju njihovu infiltraciju u tumorska mjesta u CRC-u [74]. Sekretirani faktori izvedeni iz CAF-a, kao što su TGF- ili CCL5, takođe su odgovorni za regrutovanje Treg-ova i diferencijaciju naivnih T ćelija u Treg-ove, što na kraju izaziva supresiju imuniteta [75–77]. Nekoliko studija je ukazalo na značajan uticaj CAF-a na polarizaciju T-ćelija. Na primjer, oslobađanje laktata iz CAF-a smanjilo je postotak antitumorskih T1 stanica i istovremeno povećalo Tregs, što je dovelo do imunosupresije kod raka prostate [78]. Kao jedan od najčešće lučenih citokina od strane CAF-a, TGF- može potisnuti imunitet tipa 2 potiskivanjem odgovora T2 ćelija kod raka [79].

CAFs i MDSCs

Supresorske ćelije izvedene iz mijeloida (MDSC) su dobro dokumentovane zbog njihove imunosupresivne uloge u TME. C–C motiv hemokinski ligand 2 (CCL2) oslobođen iz CAF-a u tumorima jetre je objavljen da promovira regrutaciju MDSC-a kroz aktivaciju STAT3 [80]. Slično, IL-6 i IL-33 proizvedeni od CAF-a bili su u mogućnosti da obrazuju MDSC u TME preko hiperaktivacije 5-lipoksigenaze (5-LO), čime se potencira sposobnost MDSC-a za poboljšanje stabljike raka [81]. Dok, Yang et al. otkrili su da hepatocelularni karcinom (HCC) povezan sa bezalkoholnom masnom bolešću jetre (NAFLD) izražava niske nivoe CCL2 kao i drugih citokina, kao što su CCL4, CXCL2 i CXCL6, u poređenju sa netumorskim tkivima [82]. Iako je na neki način kontradiktorna imunosupresivnoj funkciji CCL2, ova studija je pokazala da je CCL4, ključni hemokin za migraciju T ćelija, odgovorniji pod ovim okolnostima. Zanimljivo je da je farmakološka inhibicija histon deacetilaze 8 (HDAC8), histon H3 lizin 27 (H3K27)-specifičnog izozima prekomjerno eksprimiranog u različitim ljudskim vrstama raka, povećala globalnu i pojačivačku acetilaciju H3K27 kako bi se reaktivirala proizvodnja CCL4 od strane HCC stanica, čime je otežano HCC tumorigenost na način ovisan o T ćelijama.

Slika 2 CAF moduliraju imunosupresivno mikrookruženje. CAFs promoviraju supresiju imuniteta i ukidaju imunološki nadzor u TME. CAF luče TGF i CCL5 da diferenciraju naivne T ćelije u Tregove i da regrutuju Tregove. CCL2, IL6 i IL33 koje luče CAF pomažu u regrutovanju MDSC-a i jačanju njihove imunosupresivne funkcije. CAFs promovišu NETozu i M2 polarizaciju TMA u TME oslobađanjem amiloida ili IL8. Međutim, TGF- koji luče CAFs potiskuje funkciju Th ćelija i smanjuje CTL infiltraciju. Ekspresija PD-L2 i FasL indukuje AICD u CTL. CAFs mogu potisnuti DC-posredovani antitumorski T ćelijski odgovor i inaktivirati ubijanje tumora posredovano NK ćelijama putem PGE2 i IDO sekrecije. TME: tumorsko mikrookruženje; Th: T pomoćna ćelija; Treg: regulatorna T ćelija; MDSC: supresorske ćelije izvedene iz mijeloida; TAM: makrofag povezan sa tumorom; NK ćelija: prirodna ćelija ubica; AICD: ćelijska smrt izazvana aktivacijom

CAFs i druge imunološke ćelije

Mnogi izvještaji su također otkrili važnost CAF-a u posredovanju imunološke evazije tumora regulacijom urođenih imunih ćelija, kao što su dendritske ćelije (DC), makrofagi povezani sa tumorom (TAM), neutrofili, ćelije prirodnih ubica (NK) i mijeloidne ćelije. Kod CRC-a, Wnt2 izlučen CAF-om doveo je do izbjegavanja imunološkog nadzora supresijom DC-posredovanog antitumorskog T ćelijskog odgovora kroz SOCS3/p-JAK2/p-STAT3 signalne kaskade [83]. Štaviše, nedavno je prikazana sveobuhvatna mapa za razradu interakcije između različitih tipova ćelija u TME CRC-a korišćenjem prednosti scRNA-seq koristeći kliničke uzorke [84]. Treba napomenuti da su SPP1+TAM-ovi pokazivali direktnu interakciju sa CAF-ovima, što bi moglo biti posljedica vezivanja MMP2 proizvedenog iz CAF-a i SDC2 koje je preferirano izraženo u SPP1+TAM-ovima [84]. U skladu s tim, drugi rad Zhang et al. također je potvrdio da CAFs promoviraju TAM infiltraciju i kasniju M2 polarizaciju u CRC preko IL-8 [85]. Nadalje, TAM-ovi mogu sinergirati sa CAF-ima kako bi suzbili sposobnost ubijanja NK ćelija, čime bi promovirali napredovanje CRC-a. Neutrofili oslobađaju nuklearnu DNK vezanu za histon i citotoksične granule kao ekstracelularne zamke (NET). Novo otkriće je pokazalo da amiloid koji luči CAF pokreće formiranje NET-ova povezanih s tumorom (t-NETs), podržavajući tako progresiju tumora [86]. Što je još zanimljivije, također je uočeno da t-NET mogu recipročno aktivirati CAF promovišući njihovu ekspanziju, kontraktilnost i taloženje matričnih komponenti [86]. CAFs inhibiraju NK ćelije kroz različite mehanizme. CAFs, na primjer, smanjuju ekspresiju receptora koji aktiviraju NK ćelije, uključujući NKp30 i NKp44, i prelaze NK ćelije u inaktivirano stanje lučenjem prostaglandina E2 (PGE2) i indoleamina 2,3-dioksigenaze (IDO) [87, 88]. Iznenađujuće, NK ćelije mogu poboljšati ovu supresivnu petlju pojačavanjem oslobađanja PGE2 od strane CAF-a [87]. Takođe je objavljeno da CAF indirektno smanjuju citotoksičnu aktivnost zavisnu od NKG2D i sekreciju interferona (IFN) NK ćelija smanjujući ligande NK-aktivirajućih receptora na ćelijama melanoma [89]. Prethodna istraživanja su pokazala da se različite podskupine mijeloidnih ćelija šire kod karcinoma CRC. Međutim, ove mijeloične ćelije koje naduvaju tumor imaju i pro- i antitumorske uloge u progresiji CRC. Salman et al. otkrili su da CD{44}} mijeloidne ćelije pacijenata sa uznapredovalim stadijumom eksprimiraju više proangiogenih gena i gena povezanih s hipoksijom, ali manje gena za imunološki i upalni odgovor u poređenju sa onima u ranoj fazi bolesti [90]. Ova studija implicira da bi regrutacija i aktivacija imunoloških ćelija mogla biti ugrožena pod TME, koji se dinamički razvija zajedno s progresijom tumora. Ovi radovi su naglasili da CAF i imune ćelije formiraju intimnu vezu unutar TME, što implicira obećavajuću potencijalnu strategiju za preoblikovanje imunološkog mikrookruženja ometanjem preslušavanja između dve populacije ćelija.

Epigenetski mehanizmi u TME moduliraju efikasnost imunoterapije

Složena interakcija između strome, imunog sistema i ćelija raka mijenja epigenom jedne druge, što je važno za antitumorski imunitet. Ideja pretvaranja neinflamatornih hladnih tumora u vruće tumore pomoću epigenetske intervencije može pomoći u postizanju boljeg odgovora na imunoterapiju [91]. Rano testiranje terapijskog potencijala kombinovanja epigenetskih agenasa i imunoterapije pokazalo je povišenu ekspresiju gena povezanu sa imunitetom i trajni odgovor na tretman anti-CTLA4 ili anti-PD1 [92-94]. Epigenetske modifikacije imuno-srodnih gena mogu ojačati imunološki nadzor i povećati efikasnost imunoterapije pomoću tri ključna mehanizma (slika 3): (1) aktiviranje imunoloških puteva ili reprogramiranje mikrookruženja tumora kako bi se suprotstavilo imunosupresiji. (2) Povećanje antigenosti tumora poboljšanjem obrade i prezentacije tumorskih antigena (3) poništavanjem iscrpljenosti infiltriranih citotoksičnih imunih ćelija u tumoru.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Modulacija ključnih imunoloških signalnih puteva u TME

Kao što je dokazano postojanjem profila gena koji reaguje na IFN u nekim tumorima, upaljeni "vrući" TME je kompatibilan sa efikasnim IFN-posredovanim antitumorskim imunim odgovorima. IFN signalizacija, uključujući tip I IFN (IFN i IFN) i tip II IFN (IFN-), je dobro kontrolirana molekularna mreža koja igra ključnu ulogu u imunitetu tumora. Interferoni tipa I kontroliraju razvoj urođenih i adaptivnih imunoloških odgovora aktiviranjem intracelularnih odbrambenih puteva virusa. Virusna dvolančana DNK (dsDNA) ili dsRNA može aktivirati proizvodnju interferona tipa I kada ih uhvate njihovi senzori. Vrijedi napomenuti da je put sensinga citosolne dsDNA, posebno ciklička GMP-AMP sintaza i put stimulatora interferonskih gena (cGAS-STING), obično epigenetski utišan kod ljudskih karcinoma kroz hipermetilaciju DNK u njihovim promotorskim regijama [95-98]. Reaktivacija drevnih endogenih retrovirusa (ERV) i retrotransposona u našem genomu koji su tipično utišani (tzv. virusna mimikrija) pojavljuje se kao snažna strategija za jačanje imunološkog odgovora kod raka [99, 100] izazivanjem aktivacije IFN tipa I. nakon što ga prepoznaju senzori dsRNA, kao što su RIG-I i MDA5. Nedavne studije su pokazale da se ERV mogu ojačati lijekovima koji ciljaju na epigenetske modulatore, uključujući DNMT, HDAC ili HMT. Kod mnogih karcinoma, uključujući CRC, inhibitori DNK metiltransferaze (DNMTis) mogu inducirati ekspresiju dsRNA uglavnom izvedene iz ERV-a i nakon toga pokrenuti citosolni sensing dsRNA, uzrokujući interferonski odgovor tipa I i apoptozu [93, 101]. Zanimljivo je da, slično inhibiciji DNMT1, uklanjanje histon demetilaze LSD1, koja je povišena kod različitih karcinoma, poboljšava imunogenost tumora istovremeno aktivirajući put dsRNA-IFN stimulirajući ERV ekspresiju i smanjujući RNA-induciran kompleks za utišavanje (RISC) [102]. Ovi nalazi mogu pružiti priliku za reaktivaciju puta i promoviranje imunološkog odgovora ciljanjem na specifične epigenetske regulatore.

Štaviše, Morel et al. pokazao da EZH2 potiskuje proizvodnju dsRNA i gena koji su uključeni u IFN odgovor, prezentaciju antigena i privlačenje T-ćelija kroz svoju katalitičku funkciju kod raka prostate [103]. Kao histonska metiltransferaza, prvo je otkriveno da SETDB1 utišava prijenosne elemente (TE) koji dovode do proizvodnje dsRNA kod akutne mijeloične leukemije (AML) [104]. SETDB1 je lociran na području često pojačanog hromozoma kod mnogih drugih solidnih tumora, hromozoma 1q21.3, što je takođe bilo implicirano u lošijoj prognozi tumora kod raka dojke [105]. Amplifikacija SETDB1 (1q21.3) u tumorima povezana je sa imunološkom isključenošću i otpornošću na blokadu imunološke kontrolne tačke [106]. Gubitak SETDB1 derepresira latentne TE-izvedene regulatorne elemente, imunostimulirajuće gene i TE-kodirane retrovirusne antigene u ovim regijama i pokreće TE-specifične citotoksične T-ćelijske odgovore in vivo. Koristeći melanom i rak debelog crijeva kao modele, Zhang et al. otkrili su da KDM5B-an H3K4 demetilaza-regrutuje H3K9 metiltransferazu SETDB1 da potiskuje endogene retroelemente na način nezavisan od demetilaze [107]. Iako ostaje da se dalje utvrdi da li se ovi epigenetski propisi obično javljaju kod raka debelog crijeva, virusna mimikrija izazvana epigenetskom intervencijom pruža očiglednu strategiju za pokretanje snažnog IFN odgovora i antitumorskog imuniteta unutar TME. Iznenađujuće je da regulacija ERV-a takođe određuje integritet linije T pomoćnih ćelija. U imunološkim T pomoćnim ćelijama, SETDB1 kontrolira taloženje restriktivne oznake H3K9me3 na ograničenom i za tip ćelije specifičnom skupu endogenih retrovirusa smještenih u blizini gena uključenih u imunološke procese [108]. Ovi retrotranspozoni djeluju kao pojačivači T1 gena ili utiču na cis-regulatorne elemente T1 gena. Potiskivanjem niza ERV-a za oblikovanje i upravljanje mrežom gena T1, depozicija H3K9me3 pomoću SETDB1 osigurava vjernost loze T ćelija.

Slika 3 Epigenetska regulacija imunog odgovora u mikrookruženju tumora. Metilacija DNK i modifikacija histona regulišu imunološki odgovor tumora u TME. Epigenetski mehanizmi metilacije DNK inducirane DNMT-om, supresija transkripcije pomoću EZH2 i HDAC igraju ključnu ulogu u inaktivaciji signala povezanom s imunitetom, regrutovanju imunoloških stanica, obradi i prezentaciji antigena i iscrpljenosti imunoloških stanica supresijom ekspresije MHC I ERV gena, , mašinerija za obradu antigena i antigeni testisa raka u TME. TME: tumorsko mikrookruženje; IFN: interferoni

IFN- se vezuje za interferon-gama receptore (IFNGR) i aktivira transduktor signala Janus kinaze (JAK) i aktivator signalnog puta transkripcije (STAT), koji modulira imuni odgovor aktiviranjem programa transkripcije gena stimulisanog IFN-om (ISG). Prisustvo potpisa gena koji reaguje na IFN- - predviđa bolji odgovor na imunoterapiju u poređenju sa tumorima koji nemaju IFN potpis [109]. Epigenetske modifikacije histona i metilacija DNK usko su uključeni u regulaciju IFN-signalnog puta kod kolorektalnog karcinoma. Proizvodnja tumora CXCL9 i CXCL10, koji su hemokini tipa T1-, može biti potisnuta bilo kojim pojačivačem zest homologa 2 (EZH2, jezgro PRC2 kompleksa) posredovanom trimetilacijom histona H3 lizina 27 ili DNK metiltransferazom 1 ( DNMT1)-indukovana metilacija DNK, što je kasnije rezultiralo manjim angažovanjem imunoloških ćelija koje proizvode IFN- - [110]. Suprotno tome, ARID1A, ključni član kompleksa SWItch/Saharoza Nefermentabilna (SWI/SNF), promovira tumorsku ekspresiju CXCL9 i CXCL10 [111]. Prijavljeno je da genetski nedostatak ARID1A dovodi do smanjenja dostupnosti hromatina na ovim lokusima hemokina u ćelijama raka debelog creva. ARID1A stupa u interakciju sa EZH2 preko njegovog karboksilnog kraja, sprečavajući EZH2 da inhibira ekspresiju gena posredovanu IFN signalizacijom. Štaviše, naš prethodni rad je otkrio da EZH2 može potisnuti signalni put IFN-a direktnim utišavanjem ekspresije interferonskog receptora 1 (IFNGR1) [112] i aktivacije ISG-a [113], što je dovelo do toga da ćelije raka budu neosjetljive na liječenje IFN-om ili otporan na liječenje trastuzumabom, respektivno. Poboljšanja antigenosti tumora Aberantni epigenetski mehanizmi koji pokreću disregulaciju gena uključenih u procesiranje ili prezentaciju tumorskih antigena, neophodnih za aktivaciju T ćelija, ponavljajuća su karakteristika ćelija raka koje bježe od imunološkog nadzora. Pored aktiviranja IFN signalizacije, DNMTi kao što su 5-azacitidin, decitabin i guade cita bine, koji indukuju globalnu hipometilaciju, značajno pojačavaju ekspresiju gena MHC klase I i PD-L1 [114, 115]. Dodatno, DNMTi može povećati ekspresiju antigena testisa raka (CTA), obećavajući ciljeve imunoterapije kao što su MAGE-11 i NY-ESO-1 koji su eksprimirani u ranim embrionalnim stanicama, ali potisnuti u zrelim somatskim stanicama zbog metilacije DNK promotora CpG ostrva [116, 117]. U ćelijama raka, deacetilacija histonskih lizinskih ostataka često je povezana sa hipermetiliranim i potisnutim genima. Inhibitori histon deacetilaze (HDACis), kao što je trihostatin A (TSA), obnavljaju ekspresiju gena ciljajući ove regije. Pokazalo se da HDAC povećava ekspresiju različitih komponenti mašina za obradu antigena, kao što su TAP-1, TAP-2, LMP-2 i tapa sin. Tretman metastatskih ćelija raka sa TSA povećava ekspresiju MHC klase I na površini ćelije, što se funkcionalno prevodi u povećanu ranjivost na ubijanje antigen-specifičnim CTL-ovima [118]. Također je prijavljeno da PRC2 utišava proces obrade i prezentacije MHC-I antigena i izbjegava imunološki nadzor. Farmakološka inhibicija EED ili EZH2 i EZH1 preokreće utišavanje ovih puteva, što dovodi do ponovnog uspostavljanja efektivnog antitumorskog imuniteta posredovanog T ćelijama.

Preokrenuta imunološka iscrpljenost

Limfociti koji infiltriraju tumor, posebno citotoksične CD8+T ćelije (CTL), često pokazuju disfunkciju i iscrpljenost zbog postojanog postojanja antigenske stimulacije i drugih faktora u TME, kao što su hipoksija i metabolički stres [119]. Često gube sposobnost proizvodnje citokina kao što su faktor nekroze tumora-, IFN- i interleukin (IL)-2, ali zadržavaju ekspresiju inhibitornih receptora kao što je protein programirane ćelijske smrti (PD)-1, gen za aktivaciju limfocita (LAG)-3, ili T ćelijski imunoglobulin i mucin-domen koji sadrži (TIM)-3 [120, 121]. Specifična područja pristupačna hromatinu povezana sa izmijenjenim transkripcijskim profilom nalaze se u iscrpljenosti CD8+T ćelija, uključujući obogaćivanje gena u interferonskoj signalizaciji, PD-1 signalizaciji i odgovoru citokina IL-10 [122]. Pokazalo se da blokada imunološke kontrolne tačke, kao što je tretman anti-PD-1 antitijelima, djelimično preokreće iscrpljenost CD8+T ćelija; međutim, ekstenzivno epigenetsko reprogramiranje tokom iscrpljenosti T ćelija, koje se bitno razlikuje od efektorskih i memorijskih T ćelija, ograničava trajni uspeh imunoterapije [123]. Karakterizirajući kritične mehanizme epigenetskog reprogramiranja iscrpljenosti T ćelija, status iscrpljenosti može biti reverzibilan [124–127]. Ghoneim et al. pokazalo je da su epigenetske promjene koje unosi DNK metiltransferaza DNMT3A potrebne za sticanje iscrpljenog fenotipa[126]. DNMT3A metilira hiljade gena de novo, od kojih su mnogi kritični za funkciju efektorskih CD8+T ćelija. Studija iscrpljenih CD8+T ćelija kod ljudi i mišji model hronične virusne infekcije od strane Sen et al. otkrili su da je epigenetski krajolik specifičan za stanje organiziran u funkcionalne module pojačivača potreban za iscrpljenost [124]. Koristeći in vitro sistem koji modelira iscrpljenost ljudskih T ćelija, naši podaci su nedavno objavili da hipoksija u TME inducira transkripcijsku supresiju imunoloških efektora IFN-, faktora tumorske nekroze (TNF) i granzima B, što rezultira disfunkcijom i rezistencijom imunoloških efektorskih stanica. na imunoterapiju [128]. Nadalje, remodeliranje hromatina izazvano interakcijom HIF1 sa HDAC1 i naknadnom ovisnošću o PRC identificirano je kao ključni epigenetski mehanizam koji dovodi do supresije imunološkog efektora. Osim toga, pod kontinuiranom stimulacijom tumorskim antigenom, hipoksija dalje indukuje TIM-3 i ITGIT da potencira iscrpljenost T ćelija na HIF-1 -nezavisan način. Osim toga, stresori iz mikrookruženja koordinirani sa stimulacijom receptora T stanica i PD-1 signalizacijom mogu promovirati terminalnu iscrpljenost T ćelija kroz epigenetsko reprogramiranje kao rezultat mitohondrijalne disfunkcije [129].

Implikacije epigenetskih modulatora u intervenciji raka

Mnoge studije su se fokusirale na procjenu kombinacija imunoterapije s različitim terapijama, uključujući kemoterapiju, terapiju zračenjem i ciljanu terapiju, kako bi se povećala upala CTL-a [130]. Sa idejom pretvaranja "hladnih tumora" u "vruće tumore", epigenetska terapija nudi jedinstvenu priliku da se TME remodelira iz imunosupresivnog u imunopermisivni regulacijom stromalnih i imunoloških stanica putem više mehanizama [91]. Više pretkliničkih studija otkrilo je da epigenetski agensi mogu ponovo ojačati imunološki odgovor kod različitih tipova tumora. Kao što je objašnjeno u prethodnim odjeljcima, agensi za hipometilaciju DNK kao što su DNMTi (5-AZA), inhibitori EZH2 ili HDACi (TSA) mogu poboljšati efikasnost ICB-a smanjenjem imunološke supresije kroz iniciranje IFN odgovora tipa I putem proizvodnja dsRNA. 5-AZA je povećala infiltraciju i CD8+T i prirodnih ćelija ubica (NK) i smanjila procente makrofaga i MDSC u TME. Zanimljivo, Zhou et al. nedavno su otkrili da aktivacija p53 inhibitorima MDM2 izaziva IFN odgovor tipa I, ukidajući imunološku evaziju tumora i promovirajući antitumorski imunitet na način koji ovisi o LSD1- i DNMT1- [131]. Važnost p53 tokom progresije raka je nedvosmislena jer više od polovine svih sporadičnih karcinoma pokazuje disfunkciju p53. Nadalje, inhibitor MDM2 ALRN-6924 inducirao je odgovor virusne mimikrije i gene signature tumorske upale kod pacijenata s melanomom, što je dalo obrazloženje za sinergističku strategiju MDM2 inhibitora i imunoterapije. Osim toga, kod mišjih modela tumora dojke (MMTV-rtTA/tetO-HER2, MMTV-PyMT) i pacijenata sa karcinomom dojke i debelog crijeva, liječenje inhibitorima CDK4/6 smanjilo je ekspresiju DNMT1, što je rezultiralo hipometilacijom gena povezanih s imunološkim sustavom, pojačavajući antitumorski imunitet. promicanjem prezentacije antigena i smanjenjem ekspanzije Treg ćelija [132]. Ovi događaji su u konačnici potaknuli čišćenje tumorskih stanica citotoksičnim T stanicama, što bi se moglo dodatno poboljšati dodatkom blokade imunološke kontrolne točke (anti-PD-L1), čime se otvara novi put za liječenje raka kombiniranim režimima koji sadrže CDK4/6 inhibitore i imunoterapije.

Zanimljivo je da mnogi agensi epigenetske modulacije igraju ulogu u različitim aspektima imunoloških modulacija. Na primjer, DNMTi može pokrenuti IFN odgovor tipa I i ima funkciju u regulaciji prezentacije tumorskog antigena. HDACis bi mogao obnoviti ekspresiju tumorskog antigena i preokrenuti iscrpljenost T ćelija. Iako se ove funkcije mogu igrati u različitim kontekstima, zanimljivo je utvrditi kako ih iskoristiti za povećanje antitumorskog imuniteta. U nekim okolnostima, kombinacija različitih epigenetskih agenasa plus ICB može dati najbolji antitumorski učinak. Na primjer, trostruka kombinacija DNMTi/HDACi plus inhibitor imunološke kontrolne tačke -PD-1 osigurava najduže ukupno preživljavanje u modelu raka jajnika [133]. Slično, inhibitori histon deacetilaze 6 (HDAC6) sa pojačanim antitumorskim imunitetom antiPL-L1 imunoterapije nedavno su razvijeni za liječenje melanoma [134]. Zabrinutost je što se pokazalo da mnogi epigenetski inhibitori ograničavaju rast T ćelija, što bi moglo ugroziti dugoročnu efikasnost imunoterapije koja se oslanja na upornu populaciju T ćelija. Pokazalo se da inhibicija EZH2, na primjer, narušava funkciju T-ćelija [135]. EZH2 je neophodan za stvaranje i održavanje memorijskih T ćelija, koje su odgovorne za proizvodnju efektorskih T ćelija i antitumorsku aktivnost. U zaključku, potrebno je više istraživanja kako bi se utvrdilo ovisi li korist od kombinacije epigenetske terapije i imunoterapije o vrsti raka ili drugim okolnostima. Nedavno su mnoge strategije koje kombiniraju epigenetsku terapiju i imunoterapiju procijenjene u brojnim kliničkim ispitivanjima (sažeti u tabeli 1), što bi moglo poboljšati kliničku praksu u budućnosti.

Zaključne napomene

Ukratko, ovaj pregled naširoko razmatra nedavne studije koje istražuju kompleksne mreže interakcija između ključnih ćelijskih komponenti unutar TME, koje se sastoje od CAF-a, tumorskih ćelija i imunih ćelija. Recipročno preslušavanje između različitih staničnih populacija u konačnici određuje progresiju tumora putem različitih "srednjih masažera". Epigenetska disfunkcija se pojavila kao novo obeležje raka. Iako su dubinska istraživanja ukazala na kritičan uticaj epigenetske regulacije na ćelije raka, sve veći broj dokaza ukazuje na druga privlačna svojstva epigenetskih modulatora u preoblikovanju TME, posebno iz perspektive stvaranja imunosupresivnog stanja u korist tumora. Kao što je sveobuhvatno gore navedeno, različiti epigenetski modulatori doprinose imunološkoj evaziji, pa stoga njihovo ciljanje malim molekulima može povećati imunološki odgovor. Stoga, ovi nalazi predstavljaju obećavajuću strategiju za kombinovanje epi-lijekova sa drugim terapijama, kao što je terapija blokadom imunske kontrolne tačke (ICB), koja zahteva imuno-permisivni TME kao preduslov za uspešno lečenje. Štoviše, dok je ICB terapija nesumnjivo postala jedno od najmoćnijih oruđa za liječenje višestrukih karcinoma s trajnim odgovorom i prihvatljivom toksičnošću, do otprilike 85% pacijenata pokazalo je intrinzičnu ili stečenu rezistenciju na ICB, što duboko ograničava njegovu primjenu u klinici. Stoga identifikacija epigenetskih markera koji mogu predvidjeti pacijente koji će imati koristi od ICB tretmana zaslužuje dalje istraživanje u budućnosti.

Tabela 1 Kliničko ispitivanje koje kombinuje epigenetsko ciljanje sa imunoterapijom

Tabela 1 (nastavak)

Reference

1. Paget S. Distribucija sekundarnih izraslina kod raka dojke. Cancer Metastasis Rev. 1889;8(2):98–101.

2. Fidler IJ, Poste G. Revidirana hipoteza o "sjemenu i zemljištu". Lancet Oncol. 2008;9(8):808.

3. Anderson NM, Simon MC. Mikrookruženje tumora. Curr Biol. 2020;30(16):R921–5.

4. Lister R, Pelizzola M, Dowen RH, Hawkins RD, Hon G, Tonti-Filippini J, et al. Ljudski DNK metilomi u baznoj rezoluciji pokazuju široko rasprostranjene epigenomske razlike. Priroda. 2009;462(7271):315–22.

5. Isella C, Terrasi A, Bellomo SE, Petti C, Galatola G, Muratore A, et al. Stromalni doprinos transkriptomu kolorektalnog karcinoma. Nat Genet. 2015;47(4):312–9.

6. Calon A, Lonardo E, Berenguer-Llergo A, Espinet E, Hernando-Momblona X, Iglesias M, et al. Ekspresija stromalnih gena brani lošu prognozu podtipova kolorektalnog karcinoma. Nat Genet. 2015;47(4):320–9.

7. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reynies A, Schlicker A, Soneson C, et al. Konsenzusni molekularni podtipovi kolorektalnog karcinoma. Nat Med. 2015;21(11):1350–6.

8. Becht E, de Reynies A, Giraldo NA, Pilati C, Buttard B, Lacroix L, et al. Imunska i stromalna klasifikacija kolorektalnog karcinoma povezana je s molekularnim podtipovima i relevantna je za preciznu imunoterapiju. Clin Cancer Res. 2016;22(16):4057–66.

9. Peña C, Céspedes MV, Lindh MB, Kifemariam S, Mezheyeuski A, Edqvist PH, et al. Ekspresija STC1 fibroblastima povezanim s rakom pokreće metastaze kolorektalnog karcinoma. Cancer Res. 2013;73(4):1287–97.

10. Henriksson ML, Edin S, Dahlin AM, Oldenborg PA, Öberg Å, Van Guelpen B, et al. Ćelije kolorektalnog karcinoma aktiviraju susjedne fibroblaste što dovodi do FGF1/FGFR3 signalizacije i povećane invazije. Am J Pathol. 2011;178(3):1387–94.

11. Peng C, Zou X, Xia W, Gao H, Li Z, Liu N, et al. Integrin v 6 ima dvosmjernu regulacijsku ulogu između ćelija raka debelog crijeva i fibroblasta povezanih s rakom. Biosci Rep. 2018;38(6):BSR20180243.

12. De Wever O, Nguyen QD, Van Hoorde L, Bracke M, Bruyneel E, Gespach C, et al. Tenascin-C i SF/HGF koje proizvode miofibroblasti in vitro daju konvergentne proinvazivne signale ljudskim ćelijama raka debelog crijeva putem RhoA i Rac. FASEB J. 2004;18(9):1016–8.

13. Kobayashi H, Gieniec KA, Wright JA, Wang T, Asai N, Mizutani Y, et al. Ravnoteža stromalne BMP signalizacije posredovane GREM1 i ISLR pokreće kolorektalnu karcinogenezu. Gastroenterologija. 2021;160(4):1224–39.

14. Deng L, Jiang N, Zeng J, Wang Y, Cui H. Svestrane uloge fibroblasta povezanih s rakom u kolorektalnom karcinomu i terapijske implikacije. Front Cell Dev Biol. 2021;9: 733270.

15. Sung PJ, Rama N, Imbach J, Fiore S, Ducarouge B, Neves D, et al. Fibroblasti povezani sa rakom proizvode Netrin-1 za kontrolu plastičnosti ćelija raka. Cancer Res. 2019;79(14):3651–61.

16. Nakagawa H, Liyanarachchi S, Davuluri RV, Auer H, Martin EW Jr, de la Chapelle A, et al. Uloga stromalnih fibroblasta povezanih s rakom u metastatskom karcinomu debelog crijeva na jetru i njihovi profili ekspresije. Onkogen. 2004;23(44):7366–77.

17. Berdiel-Acer M, Bohem ME, López-Doriga A, Vidal A, Salazar R, MartínezIniesta M, et al. Fibroblasti povezani s karcinomom jetre potiču adaptivni odgovor u stanicama kolorektalnog karcinoma koji inhibiraju proliferaciju i apoptozu: nerezistentne stanice umiru neapoptotičnom smrću stanica. Neoplazija. 2011;13(10):931–46.

18. Zhong B, Cheng B, Huang X, Xiao Q, Niu Z, Chen YF, et al. Fibroblasti povezani sa kolorektalnim karcinomom promovišu metastaze regulacijom LRG1 preko stromalne IL-6/STAT3 signalizacije. Cell Death Dis. 2021;13(1):16.

19. Hawinkels LJ, Paauwe M, Verspaget HW, Wiercinska E, van der Zon JM, van der Ploeg K, et al. Interakcija sa stanicama raka debelog crijeva hiperaktivira TGF-signalizaciju u fibroblastima povezanim s rakom. Onkogen. 2014;33(1):97–107.

20. Tang YA, Chen YF, Bao Y, Mahara S, Yatim S, Oguz G, et al. Hipoksično tumorsko mikrookruženje aktivira GLI2 preko HIF-1alfa i TGF-beta2 da promoviše hemorezistenciju kod kolorektalnog karcinoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(26):e5990–9.

21. Paauwe M, Schoonderwoerd MJA, Helderman R, Harryvan TJ, Groenewoud A, van Pelt GW, et al. Ekspresija endoglina na fibroblastima povezanim s rakom regulira invaziju i stimulira metastaze kolorektalnog karcinoma. Clin Cancer Res. 2018;24(24):6331–44.

22. Grivennikov S, Karin E, Terzić J, Mucida D, Yu GY, Vallabhapurapu S, et al. IL-6 i Stat3 su potrebni za preživljavanje epitelnih ćelija crijeva i razvoj karcinoma povezanog s kolitisom. Cancer Cell. 2009;15(2):103–13.

23. Putoczki TL, Thiem S, Loving A, Busuttil RA, Wilson NJ, Ziegler PK, et al. Interleukin-11 je dominantni citokin porodice IL-6 tokom tumorigeneze gastrointestinalnog trakta i može se terapeutski ciljati. Cancer Cell. 2013;24(2):257–71.

24. Heichler C, Scheibe K, Schmied A, Geppert CI, Schmid B, Wirtz S, et al. Aktivacija STAT3 putem IL-6/IL-11 u fibroblastima povezanim s rakom potiče razvoj kolorektalnog tumora i korelira sa lošom prognozom. Gut. 2020;69(7):1269–82.

25. Calon A, Espinet E, Palomo-Ponce S, Tauriello DV, Iglesias M, Céspedes MV, et al. Ovisnost kolorektalnog karcinoma o programu koji pokreće TGF- - u stromalnim stanicama za iniciranje metastaza. Cancer Cell. 2012;22(5):571–84.

26. Ma H, Wang J, Zhao X, Wu T, Huang Z, Chen D, et al. Periostin promoviše kolorektalnu tumorigenezu kroz aktivaciju YAP/TAZ posredovanu putem Integrin-FAK-Src. Cell Rep. 2020;30(3):793–806.

27. Nagasaki T, Hara M, Nakanishi H, Takahashi H, Sato M, Takeyama H. ​​Interleukin-6 koji oslobađaju fibroblasti povezani s rakom debelog crijeva je kritičan za angiogenezu tumora: potisnuto anti-interleukin{4}} receptor antitijela angiogeneza i inhibirana interakcija tumor-stroma. Br J Rak. 2014;110(2):469–78.

28. Wang T, Song P, Zhong T, Wang X, Xiang X, Liu Q, et al. Upalni citokin IL-6 inducira deacetilaciju FRA1 promovišući svojstva slična stabljici kolorektalnog karcinoma. Onkogen. 2019;38(25):4932–47.

29. Sanchez-Lopez E, Flashner-Abramson E, Shalapour S, Zhong Z, Taniguchi K, Levitzki A, et al. Ciljanje kolorektalnog karcinoma preko njegovog mikrookruženja inhibiranjem supstrata receptora IGF-1 receptora inzulina i STAT3 signalizacije. Onkogen. 2016;35(20):2634–44.

30. Vermeulen L, De Sousa EMF, van der Heijden M, Cameron K, de Jong JH, Borovski T, et al. Aktivnost Wnt brani matične ćelije raka debelog crijeva i regulirana je mikrookruženjem. Nat Cell Biol. 2010;12(5):468–76.

31. Straussman R, Morikawa T, Shee K, Barzily-Rokni M, Qian ZR, Du J, et al. Mikro-okruženje tumora izaziva urođenu otpornost na RAF inhibitore kroz sekreciju HGF. Priroda. 2012;487(7408):500–4.

32. Unterleuthner D, Neuhold P, Schwarz K, Janker L, Neuditschko B, Nivarthi H, et al. WNT2 iz fibroblasta povezan s rakom povećava angiogenezu tumora kod raka debelog crijeva. Angiogeneza. 2020;23(2):159–77.

33. Aizawa T, Karasawa H, Funayama R, Shirota M, Suzuki T, Maeda S, et al. Fibroblasti povezani s rakom luče Wnt2 kako bi promovirali progresiju raka u kolorektalnom karcinomu. Cancer Med. 2019;8(14):6370–82.

34. Agrawal K, Das V, Táborská N, Gurský J, Džubák P, Hajdúch M. Diferencijalna regulacija enzima koji regulišu metilaciju od strane senescentnih stromalnih stanica pokreće odgovor stanica kolorektalnog karcinoma na lijekove za demetilaciju DNK. Stem Cells Int. 2018;2018:6013728.

35. Wang W, Tang YA, Xiao Q, Lee WC, Cheng B, Niu Z, et al. Stromalna indukcija fosforilacije BRD4 rezultira remodeliranjem hromatina i rezistencijom na BET inhibitor kod kolorektalnog karcinoma. Nat Commun. 2021;12(1):4441–57.

36. Dai X, Gan W, Li X, Wang S, Zhang W, Huang L, et al. SPOP mutacije povezane s rakom prostate daju otpornost na BET inhibitore kroz stabilizaciju BRD4. Nat Med. 2017;23(9):1063–71.

37. Zhang P, Wang D, Zhao Y, Ren S, Gao K, Ye Z, et al. Intrinzična otpornost na BET inhibitor kod SPOP-mutiranog karcinoma prostate je posredovana stabilizacijom BET proteina i aktivacijom AKT-mTORC1. Nat Med. 2017;23(9):1055–62.

38. Janouskova H, El Tekle G, Bellini E, Udeshi ND, Rinaldi A, Ulbricht A, et al. Suprotstavljeni efekti SPOP mutanata specifičnih za tip raka na degradaciju BET proteina i osjetljivost na BET inhibitore. Nat Med. 2017;23(9):1046–54.

39. Zhu H, Bengsch F, Svoronos N, Rutkowski MR, Bitler BG, Allegrezza MJ, et al. BET inhibicija bromodomena promoviše antitumorski imunitet suzbijanjem ekspresije PD-L1. Cell Rep. 2016;16(11):2829–37.

40. Kagoya Y, Nakatsugawa M, Yamashita Y, Ochi T, Guo T, Anczurowski M, et al. BET inhibicija bromodomena povećava perzistentnost i funkciju T ćelija u modelima usvojene imunoterapije. J Clin Invest. 2016;126(9):3479–94.

41. Milner JJ, Toma C, Quon S, Omilusik K, Scharping NE, Dey A, et al. Protein bromodomena BRD4 usmjerava i održava diferencijaciju CD8 T stanica tokom infekcije. J Exp Med. 2021;218(8):e20202512.

42. Hu JL, Wang W, Lan XL, Zeng ZC, Liang YS, Yan YR, et al. Egzozomi koji luče CAF podstiču otpornost na metastaze i kemoterapiju tako što povećavaju stabljiku stanica i epitelno-mezenhimsku tranziciju kod kolorektalnog karcinoma. Mol Cancer. 2019;18(1):91.

43. Ren J, Ding L, Zhang D, Shi G, Xu Q, Shen S, et al. Fibroblasti povezani s karcinomom promoviraju stabljiku i hemorezistenciju kolorektalnog karcinoma prijenosom egzosomalne lncRNA H19. Theranostics. 2018;8(14):3932–48.

44. Deng X, Ruan H, Zhang X, Xu X, Zhu Y, Peng H, et al. Duga nekodirajuća RNA CCAL prenesena iz fibroblasta egzozomima potiče hemorezistenciju stanica kolorektalnog raka. Int J Cancer. 2020;146(6):1700–16.

45. Yu H, Yue X, Zhao Y, Li X, Wu L, Zhang C, et al. LIF negativno reguliše tumor-supresor p53 preko Stat3/ID1/MDM2 kod kolorektalnog karcinoma. Nat Commun. 2014;5:5218.

46. ​​Albrengues J, Bertero T, Grasset E, Bonan S, Maiel M, Bourget I, et al. Epigenetski prekidač pokreće konverziju fibroblasta u proinvazivne fibroblaste povezane s rakom. Nat Commun. 2015;6:10204.

47. Takeda S, Shigeyasu K, Okugawa Y, Yoshida K, Mori Y, Yano S, et al. Aktivacija uređivanja AZIN1 RNK je novi mehanizam koji promovira invazivni potencijal fibroblasta povezanih s rakom kod kolorektalnog karcinoma. Cancer Lett. 2019;444:127–35.

48. Lotti F, Jarrar AM, Pai RK, Hitomi M, Lathia J, Mace A, et al. Hemoterapija aktivira fibroblaste povezane s rakom da održi ćelije koje iniciraju kolorektalni karcinom putem IL-17A. J Exp Med. 2013;210(13):2851–72.

49. Saw PE, Chen J, Song E. Ciljanje CAF-a za prevladavanje terapijske rezistencije protiv raka. Trends Cancer. 2022;8(7):527–55.

50. Wang W, Cheng B, Yu Q. Fibroblasti povezani s rakom kao saučesnici u stvaranju terapijske otpornosti kod raka. Otpor na lijekove protiv raka. 2022;5:889–901.

51. Derynck R, Turley SJ, Akhurst RJ. TGF biologija u progresiji raka i imunoterapiji. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(1):9–34.

52. Furmanski AL, Barbarulo A, Solanki A, Lau CI, Sahni H, Saldana JI, et al. Aktivator transkripcije Gli2 modulira signalizaciju receptora T-ćelija kroz slabljenje aktivnosti AP-1 i NFκB. J Cell Sci. 2015;128(11):2085–95.

53. Chakrabarti J, Holokai L, Syu L, Steele NG, Chang J, Wang J, et al. Hedgehog signalizacija izaziva ekspresiju PD-L1 i proliferaciju tumorskih ćelija kod raka želuca. Oncotarget. 2018;9(100):37439.

54. Furler RL, Uittenbogaart CH. GLI2 reguliše TGF- 1 u ljudskim CD4+ T ćelijama: implikacije u karcinomu i patogenezi HIV-a. PLoS ONE. 2012;7(7): e40874.

55. Grund-Gröschke S, Stockmaier G, Aberger F. Hedgehog/GLI signalizacija u imunitetu tumora – nove terapeutske mogućnosti i kliničke implikacije. Cell Commun Signal. 2019;17(1):172.

56. Jayaprakash P, Ai M, Liu A, Budhani P, Bartkowiak T, Sheng J, et al. Ciljano smanjenje hipoksije obnavlja upalu T ćelija i senzibilizira rak prostate na imunoterapiju. J Clin Invest. 2018;128(11):5137–49.

57. Ni J, Wang X, Stojanović A, Zhang Q, Wincher M, Buhler L, et al. Jednoćelijsko RNA sekvenciranje NK ćelija koje infiltriraju tumor otkriva da inhibicija faktora transkripcije HIF-1alfa oslobađa aktivnost NK ćelija. Imunitet. 2020;52(6):1075–87.

58. Barsoum IB, Smallwood CA, Siemens DR, Graham CH. Mehanizam hipoksije posredovanog bijega od adaptivnog imuniteta u stanicama raka. Cancer Res. 2014;74(3):665–74.

59. Scharping NE, Rivadeneira DB, Menk AV, Vignali PDA, Ford BR, Rittenhouse NL, et al. Mitohondrijski stres izazvan kontinuiranom stimulacijom pod hipoksijom brzo dovodi do iscrpljenosti T-ćelija. Nat Immunol. 2021;22(2):205–15.

60. Wang X, Abraham S, McKenzie JAG, Jefs N, Swire M, Tripathi VB, et al. LRG1 promoviše angiogenezu modulacijom endotelne TGF signalizacije. Priroda. 2013;499(7458):306–11.

61. Camilli C, Hoeh AE, De Rossi G, Moss SE, Greenwood J. LRG1: igrač u nastajanju u patogenezi bolesti. J Biomed Sci. 2022;29(1):6.

62. Yang L, Liu Q, Zhang X, Liu X, Zhou B, Chen J, et al. DNK ekstracelularnih zamki neutrofila promoviše metastaze raka preko CCDC25. Priroda. 2020;583(7814):133–8.

63. Hedrick CC, Malanchi I. Neutrofili u raku: heterogeni i višestruki. Nat Rev Immunol. 2022;22(3):173–87.

64. Derks S, de Klerk LK, Xu X, Fleitas T, Liu KX, Liu Y, et al. Karakteriziranje raznolikosti u tumorsko-imunom mikrookruženju različitih podklasa gastroezofagealnih adenokarcinoma. Ann Oncol. 2020;31(8):1011–20.

65. Bonaventura P, Shekarian T, Alcazer V, Valladeau-Guilemond J, Valsesia Wittmann S, Amigorena S, et al. Hladni tumori: terapijski izazov za imunoterapiju. Front Immunol. 2019;10:168.

66. Havel JJ, Chowell D, Chan TA. Razvoj biomarkera za imunoterapiju inhibitorom kontrolnih tačaka. Nat Rev Cancer. 2019;19(3):133–50.

67. Sorokin L. Utjecaj ekstracelularnog matriksa na upalu. Nat Rev Immunol. 2010;10(10):712–23.

68. Joyce JA, Fearon DT. Isključenje T ćelija, privilegije imuniteta i mikrookruženje tumora. Nauka. 2015;348(6230):74–80.

69. Barrett RL, Pure E. Fibroblasti povezani s rakom i njihov utjecaj na imunitet tumora i imunoterapiju. Elife. 2020;9:e57243.

70. Erez N, Truitt M, Olson P, Arron ST, Hanahan D. Fibroblasti povezani s rakom aktiviraju se u početnoj neoplaziji kako bi orkestrirali upalu koja potiče tumor na način ovisan o NF-kappaB. Cancer Cell. 2010;17(2):135–47.

71. Sanz-Moreno V, Gaggioli C, Yeo M, Albrengues J, Wallberg F, Viros A, et al. ROCK i JAK1 signalizacija sarađuju u kontroli kontraktilnosti aktomiozina u tumorskim ćelijama i stromi. Cancer Cell. 2011;20(2):229–45.

72. Thomas DA, Massague J. TGF-beta direktno cilja na citotoksične funkcije T ćelija tokom izbjegavanja tumora od imunološkog nadzora. Cancer Cell. 2005;8(5):369–80.

73. Lakins MA, Ghorani E, Munir H, Martins CP, Shields JD. Fibroblasti povezani sa rakom induciraju antigen-specifičnu deleciju CD8+T ćelija kako bi zaštitili ćelije tumora. Nat Commun. 2018;9(1):948.

74. Jacobs J, Deschoolmeester V, Zwaenepoel K, Flieswasser T, Deben C, Van den Bossche J, et al. Otkrivanje CD70-pozitivne podskupine fibroblasta povezanih s rakom obilježenih promigracijskom aktivnošću i uspješnim regulatornim akumulacijom T ćelija. Oncoimunology. 2018;7(7): e1440167.

75. Tan W, Zhang W, Strasner A, Grivennikov S, Cheng JQ, Hofman RM, et al. Regulatorne T ćelije koje infliraju tumor stimulišu metastaze raka dojke putem RANKL-RANK signalizacije. Priroda. 2011;470(7335):548–53.

76. Karnoub AE, Dash AB, Vo AP, Sullivan A, Brooks MW, Bell GW, et al. Mezenhimalne matične ćelije unutar tumorske strome potiču metastaze raka dojke. Priroda. 2007;449(7162):557–63.

77. Chen W, Jin W, Hardegen N, Lei KJ, Li L, Marinos N, et al. Konverzija perifernih CD4+CD25- naivnih T ćelija u CD4+CD25+ regulatorne T ćelije pomoću TGF-beta indukcije faktora transkripcije Foxp3. J Exp Med. 2003;198(12):1875–86.

78. Comito G, Iscaro A, Bacci M, Morandi A, Ippolito L, Parri M, et al. Laktat modulira polarizaciju CD4(+) T-ćelija i inducira imunosupresivno okruženje, koje održava progresiju karcinoma prostate preko TLR8/miR21 ose. Onkogen. 2019;38(19):3681–95.

79. Liu M, Kuo F, Capistrano KJ, Kang D, Nixon BG, Shi W, et al. TGF-beta potiskuje imunitet tipa 2 na rak. Priroda. 2020;587(7832):115–20.

80. Yang X, Lin Y, Shi Y, Li B, Liu W, Yin W, et al. FAP promoviše imunosupresiju fibroblasta povezanih s rakom u mikrookruženju tumora putem STAT3-CCL2 signalizacije. Can Res. 2016;76(14):4124–35.

81. Lin Y, Cai Q, Chen Y, Shi T, Liu W, Mao L, et al. CAF oblikuju supresorske ćelije izvedene iz mijeloida kako bi promovirali stabljiku intrahepatičnog holangiokarcinoma putem 5-lipoksigenaze. Hepatologija. 2022;75(1):28–42.

82. Yang W, Feng Y, Zhou J, Cheung OK, Cao J, Wang J, et al. Selektivni inhibitor HDAC8 pojačava antitumorski imunitet i efikasnost blokade imunoloških kontrolnih tačaka kod hepatocelularnog karcinoma. Sci Transl Med. 2021;13(588):eaaz6804.

83. Huang TX, Tan XY, Huang HS, Li YT, Liu BL, Liu KS, et al. Usmjeravanje na WNT2 povezanog s karcinomom koji luči fibroblasti obnavlja antitumorski imunitet posredovan dendritičnim stanicama. Gut. 2022;71(2):333–44.

84. Zhang L, Li Z, Skrzypczynska KM, Fang Q, Zhang W, O'Brien SA, et al. Analize pojedinačnih ćelija informišu o mehanizmima mijeloidno ciljanih terapija raka debelog crijeva. Cell. 2020;181(2):442–59.

85. Zhang R, Qi F, Zhao F, Li G, Shao S, Zhang X, et al. Fibroblasti povezani s rakom povećavaju obogaćivanje makrofaga povezanih s tumorom i potiskuju funkciju NK stanica kod kolorektalnog karcinoma. Cell Death Dis. 2019;10(4):273.

86. Munir H, Jones JO, Janowitz T, Hofmann M, Euler M, Martins CP, et al. Stromalno vođena i amiloidna beta-ovisna indukcija neutrofilnih ekstracelularnih zamki modulira rast tumora. Nat Commun. 2021;12(1):683.

87. Li T, Yi S, Liu W, Jia C, Wang G, Hua X, et al. Fibroblasti izvedeni iz kolorektalnog karcinoma moduliraju fenotip prirodnih ćelija ubica i antitumornu citotoksičnost. Med Oncol. 2013;30(3):663.

88. Li T, Yang Y, Hua X, Wang G, Liu W, Jia C, et al. Fibroblasti povezani s hepatocelularnim karcinomom pokreću disfunkciju NK stanica putem PGE2 i IDO. Cancer Lett. 2012;318(2):154–61.

89. Balsamo M, Scordamaglia F, Pietra G, Manzini C, Cantoni C, Boitano M, et al. Fibroblasti povezani s melanomom moduliraju fenotip NK stanica i antitumornu citotoksičnost. Proc Natl Acad Sci US A. 2009;106(49):20847–52.

90. Toor SM, Taha RZ, Sasidharan NV, Saleh R, Murshed K, Abu NM, et al. Diferencijalna ekspresija gena CD33(+) mijeloidnih ćelija koje infiltriraju tumor u uznapredovalom i ranom stadiju kolorektalnog karcinoma. Cancer Immunol Immunother. 2021;70(3):803–15.

91. Zhang J, Huang D, Saw PE, Song E. Pretvaranje hladnih tumora u vruće: od molekularnih mehanizama do kliničkih primjena. Trends Immunol. 2022;43(7):523–45.

92. Tsai HC, Li H, Van Neste L, Cai Y, Robert C, Rassool FV, et al. Prolazne niske doze sredstava za demetilaciju DNK ispoljavaju trajne antitumorske efekte na hematološke i epitelne tumorske ćelije. Cancer Cell. 2012;21(3):430–46.

93. Chiappinelli KB, Strissel PL, Desrichard A, Li H, Henke C, Akman B, et al. Inhibiranje metilacije DNK uzrokuje interferonski odgovor kod raka putem dsRNA uključujući endogene retroviruse. Cell. 2015;162(5):974–86.

94. Wrangle J, Wang W, Koch A, Easwaran H, Mohammad HP, Vendetti F, et al. Promjene imunološkog odgovora nesitnoćelijskog karcinoma pluća s azacitidinom. Oncotarget. 2013;4(11):2067–79.

95. Konno H, Yamauchi S, Berglund A, Putney RM, Mulé JJ, Barber GN. Potiskivanje STING signalizacije putem epigenetskog utišavanja i misense mutacije ometa proizvodnju citokina posredovanu oštećenjem DNK. Onkogen. 2018;37(15):2037–51.

96. Kitajima S, Ivanova E, Guo S, Yoshida R, Campisi M, Sundararaman SK, et al. Suzbijanje STING-a povezanog s gubitkom LKB1 kod raka pluća uzrokovanog KRAS-om. Cancer Discov. 2019;9(1):34–45.

97. Xia T, Konno H, Barber GN. Ponavljajući gubitak STING signala kod melanoma korelira sa osjetljivošću na virusnu onkolizu. Can Res. 2016;76(22):6747–59.

98. Xia T, Konno H, Ahn J, Barber GN. Deregulacija STING signalizacije kod kolorektalnog karcinoma ograničava odgovore na oštećenje DNK i korelira s tumorigenezom. Cell Rep. 2016;14(2):282–97.

99. Janin M, Esteller M. Epigenetsko buđenje virusne mimikrije kod raka. Cancer Discov. 2020;10(9):1258–60.

100. Chen R, Ishak CA, De Carvalho DD. Endogeni retroelementi i odgovor virusne mimikrije u terapiji raka i ćelijskoj homeostazi. Cancer Discov. 2021;11(11):2707–25.

101. Roulois D, Loo YH, Singhania R, Wang Y, Danesh A, Shen SY, et al. Sredstva za demetilaciju DNK ciljaju ćelije raka debelog crijeva indukcijom virusne mimikrije endogenim transkriptima. Cell. 2015;162(5):961–73.

102. Sheng W, LaFleur MW, Nguyen TH, Chen S, Chakravarthy A, Conway JR, et al. LSD1 ablacija stimuliše antitumorski imunitet i omogućava blokadu kontrolnih tačaka. Cell. 2018;174(3):549–63.

103. Morel KL, Sheahan AV, Burkhart DL, Baca SC, Boufaied N, Liu Y, et al. Inhibicija EZH2 aktivira osovinu stresa dsRNA-STING-interferon koja potencira odgovor na blokadu PD-1 kontrolne tačke kod raka prostate. Nat Cancer. 2021;2(4):444–56.

104. Cuellar TL, Herzner AM, Zhang X, Goyal Y, Watanabe C, Friedman BA, et al. Utišavanje retrotransposona pomoću SETDB1 inhibira interferonski odgovor kod akutne mijeloične leukemije. J Cell Biol. 2017;216(11):3535–49.

105. Goh JY, Feng M, Wang W, Oguz G, Yatim S, Lee PL, et al. Amplifikacija hromozoma 1q21.3 je biomarker koji se može pratiti i djelotvorna meta za recidiv raka dojke. Nat Med. 2017;23(11):1319–30.

106. Grifn GK, Wu J, Iracheta-Vellve A, Patti JC, Hsu J, Davis T, et al. Epigenetsko utišavanje pomoću SETDB1 potiskuje intrinzičnu imunogenost tumora. Priroda. 2021;595(7866):309–14.

107. Zhang SM, Cai WL, Liu X, Thakral D, Luo J, Chan LH, et al. KDM5B promovira imunološku evaziju regrutacijom SETDB1 za utišavanje retroelemenata. Priroda. 2021;598(7882):682–7.

108. Adoue V, Binet B, Malbec A, Fourquet J, Romagnoli P, van Meerwijk JPM, et al. Histon metiltransferaza SETDB1 kontrolira integritet loze T pomoćnih stanica potiskivanjem endogenih retrovirusa. Imunitet. 2019;50(3):629–44.

109. Ayers M, Lunceford J, Nebozhyn M, Murphy E, Loboda A, Kaufman DR, et al. Profil mRNA vezan za IFN-gama predviđa klinički odgovor na blokadu PD-1. J Clin Invest. 2017;127(8):2930–40.

110. Peng D, Kryczek I, Nagarsheth N, Zhao L, Wei S, Wang W, et al. Epigenetsko utišavanje hemokina tipa TH1- oblikuje imunitet tumora i imunoterapiju. Priroda. 2015;527(7577):249–53.

111. Li J, Wang W, Zhang Y, Cieślik M, Guo J, Tan M, et al. Mutacije epigenetičkih pokretača u ARID1A oblikuju imuni fenotip raka i imunoterapiju. J Clin Investig. 2020;130(5):2712–26.

112. Wee ZN, Li Z, Lee PL, Lee ST, Lim YP, Yu Q. EZH2-posredovana inaktivacija IFN-gama-JAK-STAT1 signalizacije je efikasna terapijska meta kod raka prostate vođenog MYC. Cell Rep. 2014;8(1):204–16.

113. Ong LT, Lee WC, Ma S, Oguz G, Niu Z, Bao Y, et al. IFI{1}}zavisna STING signalizacija je ključni regulator anti-HER2 imunološkog odgovora kod HER2+ karcinoma dojke. Proc Natl Acad Sci USA. 2022;119(31): e2201376119.

114. Serrano A, Tanzarella S, Lionello I, Mendez R, Traversari C, Ruiz-Cabello F, et al. Ekspresija antigena HLA klase I i obnavljanje antigen-specifičnog CTL odgovora u ćelijama melanoma nakon tretmana 5-aza-2'-deoksicitidinom. Int J Cancer. 2001;94(2):243–51. Strana 16 od 17 Cheng et al. Časopis za biomedicinske nauke (2023) 30:1

115. Siebenkäs C, Chiappinelli KB, Guzzetta AA, Sharma A, Jeschke J, Vatapalli R, et al. Inhibiranje metilacije DNK aktivira antigene raka testisa i ekspresiju mašinerije za obradu i prezentaciju antigena u ćelijama raka debelog crijeva i jajnika. PLoS ONE. 2017;12:e0179501.

116. Karpf AR, Bai S, James SR, Mohler JL, Wilson EM. Povećana ekspresija koregulatora androgenih receptora MAGE-11 kod raka prostate hipometilacijom DNK i cikličkim AMP. Mol Cancer Res. 2009;7(4):523–35.

117. De Smet C, Loriot A, Boon T. Mehanizam ovisan o promotoru koji dovodi do selektivne hipometilacije unutar 5' regiona gena MAGE-A1 u tumorskim ćelijama. Mol Cell Biol. 2004;24(11):4781–90.

118. Setiadi AF, Omilusik K, David MD, Seipp RP, Hartikainen J, Gopaul R, et al. Epigenetsko poboljšanje procesiranja i prezentacije antigena promoviše imunološko prepoznavanje tumora. Can Res. 2008;68(23):9601–7.

119. Lim AR, Rathmell WK, Rathmell JC. Mikrookolina tumora je metabolička barijera za efektorske T ćelije i imunoterapiju. Elife. 2020;9:e55185.

120. Wherry EJ, Kurachi M. Molekularni i ćelijski uvid u iscrpljenost T ćelija. Nat Rev Immunol. 2015;15(8):486–99.

121. Speiser DE, Utzschneider DT, Oberle SG, Münz C, Romero P, Zehn D. Diferencijacija T ćelija kod hronične infekcije i raka: funkcionalna adaptacija ili iscrpljenost? Nat Rev Immunol. 2014;14(11):768–74.

122. Miller BC, Sen DR, Al AR, Bi K, Virkud YV, LaFleur MW, et al. Podgrupe iscrpljenih CD8(+) T ćelija različito posreduju u kontroli tumora i reaguju na blokadu kontrolne tačke. Nat Immunol. 2019;20(3):326–36.

123. Pauken KE, Sammons MA, Odorizzi PM, Manne S, Godec J, Khan O, et al. Epigenetska stabilnost iscrpljenih T ćelija ograničava trajnost revigoracije PD-1 blokadom. Nauka. 2016;354(6316):1160–5.

124. Sen DR, Kaminski J, Barnitz RA, Kurachi M, Gerdemann U, Yates KB, et al. Epigenetski pejzaž iscrpljenosti T ćelija. Nauka. 2016;354(6316):1165–9.

125. Sade-Feldman M, Yizhak K, Bjorgaard SL, Ray JP, de Boer CG, Jenkins RW, et al. Definiranje stanja T ćelija povezanih s odgovorom na imunoterapiju kontrolne tačke kod melanoma. Cell. 2018;175(4):998–1013.

126. Ghoneim HE, Fan Y, Moustaki A, Abdelsamed HA, Dash P, Dogra P, et al. De novo epigenetski programi inhibiraju podmlađivanje T ćelija posredovano PD-1 blokadom. Cell. 2017;170(1):142–57.