Interpretacija najnovijih podataka podgrupe EMPA-BUBREGA

U Kini ima više od 130 miliona pacijenata s hroničnom bubrežnom bolešću (CKD), što je prvo u svijetu [1]. Trenutno su mogućnosti liječenja za CKD ograničene, a pacijenti i dalje imaju visok rezidualni rizik. Hitno su potrebni novi tretmani kako bi se ova dilema razbila. Posljednjih godina, nekoliko kliničkih studija uključujući EMPA-BUBREGE sugeriralo je da inhibitor natrijum-glukoze kotransporter-2 (SGLT-2i) može značajno odgoditi progresiju CKD, dajući nove ideje i opcije za liječenje CKD.

Click to cistanche tubulosa Australija za hroničnu bolest bubrega

Prije nekoliko dana Svjetski kongres nefrologije (WCN) objavio je dalje rezultate analize studije EMPA-KIDNEY. S tim u vezi, posebno smo pozvali profesora Zuo Lija sa Odeljenja za nefrologiju Pekinške univerzitetske narodne bolnice da da detaljnu interpretaciju rezultata podgrupe studije EMPA-KIDNEY.

SGLT-2i se pojavljuje u polju liječenja CKD

Kao nova klasa oralnih hipoglikemijskih sredstava, SGLT-2i-jevi početni dokazi renoprotekcije potiču iz serije ispitivanja kardiovaskularnog ishoda u liječenju dijabetesa tipa 2 (T2DM) (EMPA-REG OUTOME, CANVAS Program i DECLARE-TIMI 58, itd.), Nakon toga su započete srodne studije sa bubrežnim ishodima kao primarnom krajnjom tačkom.

Među njima, studija CREDENCE procijenila je učinak kanagliflozina na bubrežne krajnje događaje kod pacijenata sa T2DM i CKD i potvrdila da kanagliflozin može značajno smanjiti progresiju bubrežne bolesti i kardiovaskularni rizik u poređenju s placebom[2]. DAPA-CKD studija je ispitivanje dapagliflozina u teškim endpoint-ima bubrega kod pacijenata sa kroničnom bubrežnom bolesti sa ili bez T2DM, a potvrđeno je da dapagliflozin može značajno odgoditi pogoršanje bubrežne funkcije i smanjiti rizik od kardiovaskularne smrti i hospitalizacije zbog zatajenja srca[3 ].

Studija EMPA-KIDNEY je studija empagliflozina u širem krugu pacijenata sa CKD, sa ciljem da se proceni uticaj empagliflozina na rizik od progresije bubrežne bolesti ili kardiovaskularne smrti kod širokog spektra pacijenata sa KBB sa rizikom od progresije. Uključeni pacijenti su reprezentativniji u smislu progresije CKD [Ukupno je uključeno 6609 pacijenata sa CKD, 54 procenta je bilo nedijabetičkih CKD, uključeni raspon brzine glomerularne filtracije (eGFR) bio je 20-90ml/min/1,73㎡ , a prosječni eGFR je bio 37,3±14,5 ml/min/1,73㎡, srednji omjer albumina i kreatinina u urinu (UACR) 329 mg/g].

Primarna krajnja tačka je složena krajnja tačka progresije bubrežne bolesti [krajnji stadijum bubrežne bolesti (ESKD), eGFR je nastavio da pada na<10mL/min/1.73㎡, renal death or eGFR continued to drop ≥40% after randomization] or cardiovascular death. The results showed that compared with placebo, empagliflozin significantly reduced the risk of the primary endpoint by 28%, the risk of renal disease progression by 29%, the risk of ESKD or cardiovascular death by 27%, and the rate of all-cause hospitalization by 14%. [4]. In the EMPA-KIDNEY study, the cardiorenal benefits of SGLT-2i were extended from T2DM patients to CKD patients, especially non-diabetic CKD patients, which provided the possibility for more CKD patients to delay the progression of kidney disease.

Iskoristite širok spektar pacijenata sa CKD i potaknite novo kliničko razmišljanje

Daljnja analiza studije EMPA-KIDNEY istraživala je faktore koji utiču na SGLT-2i da odloži napredovanje CKD. Rezultati studije su pokazali da u različitim podgrupama [sa ili bez dijabetesa, različiti nivoi eGFR (<30, 30-<45, ≥45 ml/min/1.73㎡) and different UACR levels (<30, 30-<300, ≥ 300 mg/g)], empagliflozin can delay the decline rate of eGFR in CKD patients, suggesting that the protective effect of empagliflozin on renal function is independent of baseline diabetes, eGFR, UACR and another status[5]. 

Osim toga, kod pacijenata sa UACR<30mg/g at baseline, empagliflozin can also slow down the long-term decline rate of eGFR, indicating that empagliflozin not only protects the kidneys by reducing protein in patients with high urinary protein, but also protects the kidneys with lower urinary protein levels. Or in patients with kidney disease without proteinuria, there is also a protective effect, which further suggests that empagliflozin can be added early in clinical practice to achieve better kidney benefits.

It is worth noting that the subgroup analysis showed that empagliflozin delayed the decline rate of eGFR slightly differently in different subgroups, and delayed the progression of CKD in patients with diabetes mellitus, eGFR>45ml/min/1,73㎡, a UACR veći ili jednak 300mg/g. Učinak je izraženiji [5].

Razlog za ovo je vrijedan dubljeg istraživanja kako bismo mogli dalje razumjeti mehanizam djelovanja SGLT-2i u odlaganju progresije CKD i razumjeti specifičan mehanizam progresije CKD bolesti na širem nivou, pružiti nove ideje za kliničko liječenje.

eGFR nagib kao validna surogatna krajnja tačka bubrega

CKD je hronična progresivna bolest. Tradicionalne studije o teškim krajnjim tačkama bubrežne bolesti (ESKD, smrt) zahtijevaju dugotrajno praćenje i veliku veličinu uzorka, što troškove istraživanja čini previsokim, a financijsko opterećenje za pacijente pretežkim[6]. Da bi se izvršila visokokvalitetna klinička istraživanja, uzimajući u obzir i ekonomičnost i izvodljivost, potrebno je odabrati odgovarajuće krajnje tačke renalne supstitucije kako bi se ocijenila učinkovitost kliničkih ispitivanja.

Prethodne studije pokušale su koristiti protein u urinu kao zamjensku krajnju tačku za prognozu bubrega kod pacijenata s CKD, ali neke studije su otkrile da rizik od krajnjih tačaka proteinurije nije u velikoj korelaciji s kliničkim krajnjim tačkama. Neke studije su sukcesivno istraživale mogućnost nagiba eGFR-a kao efikasne surogat krajnje tačke kod pacijenata sa CKD.

Metaanaliza je pokazala da što je veći pad eGFR-a, veći je rizik od ESKD-a i smrti, a blago smanjenje eGFR-a bilo je češće od udvostručenja kreatinina u serumu, te je imalo jaču i postojaniju korelaciju s rizikom od ESKD-a. i smrt [7,8], što sugerira da se nagib eGFR-a može koristiti kao surogat krajnja tačka u studijama koje procjenjuju progresiju CKD.

Trenutno se nagib eGFR-a može procijeniti u tri faze, akutni nagib, hronični nagib i ukupni nagib. Akutni nagib je da se procijeni učinak lijekova na eGFR u ranoj fazi liječenja (na primjer, brz pad eGFR-a može se uočiti nakon rane primjene empagliflozina), a dugotrajni zaštitni učinak lijeka na bubrege ne bi trebao biti pokriveni kratkoročnim akutnim efektom. Hronični nagib za procjenu. Normalne odrasle osobe počinju opadati eGFR nakon 45. godine, a stopa opadanja eGFR kod pacijenata s bubrežnom bolešću je značajnija.

Malo smanjenje eGFR-a je predviđalo kliničku korist. Studija je pokazala da se u poređenju sa placebo grupom, efekat tretmana odgađanja pada eGFR-a za 0.5–1.00 mL/min/1.73 ㎡/godišnje u interventnoj grupi može predvidjeti 98 posto kliničkih koristi[9]. Studija EMPA-KIDNEY potvrdila je da, u poređenju s placebom, empagliflozin odgađa pad eGFR nagiba za 1,37 ml/min/1,73㎡, što ukazuje da empagliflozin može značajno odgoditi napredovanje bubrežne funkcije i imati zaštitni učinak na bubrege pacijenata[ 4].

Profesor Zuo Li je rekao da se radi uštede troškova kliničkih istraživanja, ubrzanja lansiranja inovativnih lijekova i koristi većem broju pacijenata, nagib eGFR-a može koristiti kao preferirani surogat indikator za napredovanje bolesti bubrega. Gledajući naprijed u budućnost, nagib eGFR-a postaje široka i industrijski priznata krajnja tačka zamjene bubrega.

Uobičajeni faktori koji utiču na napredovanje CKD

Trenutno, uobičajeni faktori koji utiču na napredovanje CKD uključuju hipertenziju, hiperglikemiju, proteinuriju, infekcije i anemiju [10]. Progresija bubrežne funkcije općenito je povezana s bubrežnom hiperfiltracijom, hiperperfuzijom i hipermetabolizmom. Dugotrajna hipertenzija će dovesti glomerularne kapilare u stanje visoke perfuzije, visoke filtracije i visokog transmembranskog pritiska, što će pogoršati oštećenje bubrega, što će rezultirati opadanjem funkcije bubrega i strukturnim promjenama.

Proteinurija zahtijeva dodatnu energiju da bi se reapsorbirala i probavila velika količina proteina u bubrežnim tubulima, što može uzrokovati hipoksiju u bubrežnim tubularnim stanicama, što je visok metabolički proces; dok će dugotrajna visoka razina šećera u krvi uzrokovati glikozilaciju i degeneraciju bubrežnog tkiva, također će oštetiti bubrežne stanice. Smanjuje brzinu glomerularne filtracije, čime se utiče na funkciju bubrega.

Osim toga, ako se infekcija ne liječi na vrijeme, može uzrokovati i oštećenje funkcije bubrega. Na primjer, oštećenje 2019-nCoV vaskularnih endotelnih stanica će pogoršati bubrežne lezije, a ako dođe do citokinske oluje, to će dalje dovesti do pogoršanja bubrežne funkcije. Bolesnici s teškom anemijom će dovesti do ishemije i hipoksije u organima cijelog tijela, što može dovesti do nedovoljne bubrežne perfuzije krvi i smanjene brzine glomerularne filtracije.

Ukratko, mnogi faktori utiču na napredovanje CKD, a pravovremena korekcija srodnih faktora može pomoći u odlaganju progresije od CKD do ESKD.

Nova nada i novi izbor za opsežne pacijente s CKD u Kini

Studija EMPA-KIDNEY je prekretnica u polju liječenja bolesti bubrega. Prije svega, rezultati studije EMPA-KIDNEY pružaju nove dokaze za primjenu empagliflozina u zaštiti bubrega, što može dodatno pomoći da se SGLT-2i uključi u standardno liječenje HBB. Drugo, pacijenti uključeni u studiju EMPA-KIDNEY su širi nego u prethodnim studijama: skoro polovina pacijenata sa normalnom ili mikroalbuminurijom (UACR<300 mg/g) were included, and a higher proportion and larger scale (54%) of non-diabetic patients were included. 

pacijenti sa CKD; uključujući niže nivoe eGFR (eGFR donja granica 20ml/min/1,73 m2) i više pacijenata sa stadijumom 4 CKD; pružajući mogućnost odlaganja progresije bubrežne bolesti za širi krug pacijenata sa CKD. Rezultati analize podgrupa u studiji EMPA-KIDNEY takođe su dodatno potvrdili renoprotektivni efekat empagliflozina kod šireg spektra pacijenata sa CKD.

Empagliflozin može efikasno odgoditi bubrežnu bolest bez obzira na to da li je pacijent kompliciran sa dijabetesom, eGFR stadijumom ili nivoom UACR. napredak; ovo je ohrabrujuće za nedijabetičku CKD, stadijum 4 CKD i pacijente sa mikroalbuminurijom, koji takođe imaju više mogućnosti lečenja; ovo također poboljšava izglede za liječenje većeg broja pacijenata sa CKD-om sa SGLT-2i i sprječava da pacijenti napreduju do ESKD, pruža snažniju potporu dokaza.

Uzbudljivo, EMPA-KIDNEY je prvo kliničko ispitivanje koje sugerira da SGLT-2i može smanjiti stopu hospitalizacije svih uzroka CKD. Tokom 2--godišnjeg praćenja studije EMPA-BUBREZ, empagliflozin bi mogao smanjiti stopu hospitalizacije svih uzroka pacijenata sa CKD za 14 posto. Troškovi liječenja pacijenata sa CKD-om (posebno onih koji napreduju do ESKD-a) tokom hospitalizacije će donijeti velika ekonomska opterećenja zemlji i porodici pacijenta.

Empagliflozin može pomoći u smanjenju finansijskog opterećenja pacijenata, a istovremeno štiti bubrege pacijenata i poboljšava kvalitet života također je dao veliki doprinos ublažavanju tereta nacionalnog zdravstvenog osiguranja.

Epilog

Kao što svi znamo, HBB se trenutno ne može u potpunosti izliječiti, a njegov napredak se može odgoditi samo različitim intervencijskim mjerama. SGLT-2i koju predstavlja Empagliflozin, kao novo oružje za odlaganje napretka HBB-a, donio je novu nadu mnogim pacijentima sa HBB-om u Kini. Istovremeno, radujemo se budućnosti, kada će se pojaviti još novih mogućnosti liječenja za pacijente s CKD, što će pacijentima zaista koristiti!

Profesor Zuo Li

Glavni doktor/profesor, doktorski supervizor

Direktor Odeljenja za nefrologiju Pekinške univerzitetske narodne bolnice; Zamjenik glavnog urednika časopisa "China Blood Purification" Journal; Član uredništva časopisa "Prečišćavanje krvi"; predsjednik Zhongguancun saveza za inovacije u prečišćavanju krvi bubrega; Predsjedavajući ogranka za upravljanje Centra za pročišćavanje krvi Kineskog bolničkog udruženja; Predsjednik Tehničkog komiteta za opremu za prečišćavanje; Predsjednik ogranka za pročišćavanje krvi Udruženja kineskih istraživačkih bolnica.

Predsjedavao je nekoliko kliničkih i osnovnih istraživačkih projekata Nacionalne komisije za prirodu, zdravlje i zdravlje, Pekinga za prirodu, Pekinške komisije za nauku i tehnologiju, itd., predsjedavao ili učestvovao u nekoliko međunarodnih kooperativnih istraživanja; objavio više od 70 SCI radova kao prvi ili odgovorni autor u proteklih 10 godina; glavni i odgovorni urednik u proteklih 5 godina Ili sastaviti pet monografija.

Kako biljni Cistanche liječi hroničnu bolest bubrega

Biljni cistanche se tradicionalno koristi u kineskoj medicini za liječenje različitih zdravstvenih stanja, uključujući kroničnu bolest bubrega. Vjeruje se da cistanche može poboljšati funkciju bubrega, smanjiti upalu i zaštititi od oštećenja stanica uzrokovanih kroničnom bubrežnom bolešću.

Cistanche sadrži aktivne spojeve, kao što su ehinakozid, akteozid i verbaskozid, za koje se pokazalo da imaju protuupalna i antioksidativna svojstva koja mogu zaštititi bubrege od oštećenja. Osim toga, cistanche može poboljšati ravnotežu elektrolita i minerala u tijelu, što je korisno za osobe s kroničnom bubrežnom bolešću.

Studije su također pokazale da cistanche može pomoći u regulaciji krvnog tlaka i razine šećera u krvi, koji su važni faktori u liječenju hronične bolesti bubrega.

Referenca

1. GBD Chronic Bubrey Disease Collaboration. Lancet. 29. februar 2020.;395(10225):709-733.

2. Perković V i dr. N Engl J Med. 13. juna 2019.;380(24):2295-2306.

3. Heerspink HJL, et al. Transplantacija Nephrol Dial. 2020. februar 1;35(2):274-282.

4. Herrington WG, et al. N Engl J Med. 12. januara 2023.;388(2):117-127.

5. Dr. Natalie Staplin MRC-PHRU, NDPH, Univerzitet Oxford Broj apstrakta: WCN23-0342

6. Jun M, et al. J Am Soc Nephrol. 2015. Sep; 26(9):2289-302.

7. Orlandi PF, et al. J Am Soc Nephrol. 2020. decembar;31(12):2912-2923.

8. Coresh J, et al. JAMA. 25. jun 2014; 311(24): 2518–2531.

9. Inker LA, et al. J Am Soc Nephrol. 2019. Sep; 30(9):1735-1745.

10. Sun Shilan. Faktori koji utiču na napredovanje hronične bubrežne bolesti i kliničke kontramere [J]. Journal of Internal Medicine Emergency and Critical Care, 2020,26(04):265-268.