Interleukini, hemokini i ligandi superfamilije faktora tumorske nekroze u patogenezi infekcije virusom Zapadnog Nila

Abstract: Virus Zapadnog Nila (WNV) je patogen koji prenose komarci koji može dovesti do encefalitisa i smrti kod osjetljivih domaćina. Citokini igraju ključnu ulogu u upali i imunitetu kao odgovor na infekciju WNV. Mišji modeli pružaju dokaze da neki citokini nude zaštitu od akutne infekcije WNV i pomažu u uklanjanju virusa, dok drugi igraju višestruku ulogu u neuropatogenezi WNV i imunološki posredovanom oštećenju tkiva. Ovaj članak ima za cilj da pruži ažurirani pregled obrazaca ekspresije citokina u ljudskim i eksperimentalnim životinjskim modelima WNV infekcija. Ovdje opisujemo interleukine, hemokine i ligande superfamilije faktora tumorske nekroze povezane sa infekcijom i patogenezom WNV i opisujemo složene uloge koje imaju u posredovanju zaštite i patologije centralnog nervnog sistema tokom ili nakon uklanjanja virusa. Razumijevanjem uloge ovih citokina tokom WNV neuroinvazivne infekcije, možemo razviti opcije liječenja usmjerene na modulaciju ovih imunoloških molekula kako bi se smanjila neuroinflamacija i poboljšali ishodi pacijenata.

Ključne riječi: virus zapadnog Nila; citokini; interleukini; hemokini; ligandi superfamilije faktora tumorske nekroze; model infekcije

Kineska biljka cistanche biljka-antitumor

1. Uvod

Virus Zapadnog Nila (WNV) je jednolančani RNA virus pozitivnog smisla koji pripada serokompleksu japanskog encefalitisa, rodu Flavivirus, porodici Flaviviridae [1]. Njegov životni ciklus uglavnom uključuje ptice i komarce, dok se ljudi, konji i drugi kralježnjaci smatraju slučajnim domaćinima [2]. WNV genom je preveden u jedan polipeptid i ko- i post-translaciono procesiran u deset proteina: tri strukturna (kapsid C, membranski prekursor prM i omotač E), koji formiraju virion; sedam nestrukturnih proteina (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, 2K, NS4B i NS5) uključenih u ciklus replikacije virusa, izbjegavanje urođenog imuniteta domaćina i WNV patogenezu [3]; i jedan peptid 2K, koji igra ulogu u preuređivanju citoplazmatskih membrana i Golgijevom prometu NS4A proteina [4]. Osjetljivost na WNV je vrlo varijabilna među svojim domaćinima [5]. Većina WNV infekcija kod ljudi su ili asimptomatske ili blage, manifestiraju se glavoboljom, slabošću i/ili groznicom [6]. Međutim, mali procenat pacijenata zaraženih WNV (manje od 1% [7]) će razviti neuroinvazivnu bolest, uključujući meningitis, encefalitis ili akutnu mlohavu paralizu, kod kojih se smrt javlja u 10-30% slučajeva [8,9]. . Dugotrajne fizičke i neurokognitivne posljedice, uključujući slabost, umor, mijalgiju, gubitak pamćenja ili sluha, depresiju i motoričku disfunkciju, također se mogu javiti kod 30 do 60% pacijenata koji razviju kliničku bolest [9-11]. Iako se trenutno smatra zoonotskom bolešću najvišeg prioriteta za populaciju SAD-a [12], ne postoje standardne smjernice za liječenje izvan suportivne nege, niti postoji lijek ili vakcina odobrena od strane FDA za liječenje ili prevenciju neuroinvazivne bolesti WNV, odnosno [8]. Patogenezu WNV karakteriziraju tri faze: (1) rana faza infekcije kože i širenje na lokalne drenirajuće limfne čvorove nakon ujeda inficiranog komarca, (2) širenje virusa u periferne organe i (3) invazija centralnog nervni sistem (CNS) [13]. Kako bi se borio protiv invazije WNV-a, domaćin sisara mobilizira tri linije odbrane: kožu i urođeni imunitet u ranoj fazi, a zatim adaptativni (humoralni i ćelijski) imunitet u kasnijim fazama [13,14]. Citokini su signalni proteini koje eksprimiraju mnoge imune i neimune stanice sisara (Slika 1). Njihova indukcija i regulacija su usko povezane sa replikacijom WNV tokom rane faze infekcije [15–20]. Iako su uključeni u sve tri linije odbrane od WNV-a, oni također doprinose imunološki posredovanom oštećenju tkiva u mozgu. Među ovim citokinima, interleukini (IL), hemokini i ligandi superfamilije faktora tumorske nekroze (TNFSF) su glavni igrači u imunitetu protiv WNV, što je dokazano profiliranjem transkriptoma WNV-inficiranih ćelija i tkiva korištenjem DNK mikromreža ili sekvenciranja RNK [21]. Nekoliko pregleda je rasvijetlilo njihovu ulogu u flavivirusnim infekcijama općenito [22–24] i specifičnim flavivirusnim bolestima, uključujući viruse denga [25,26] i Zika [27]. Blisko srodni flavivirusi izazivaju različite profile imunomodulacije kod svojih domaćina [28–30] i različito antagoniziraju antivirusne puteve [31]; međutim, čini se da patogeneza WNV ima jedinstvene aspekte u poređenju sa drugim neurotropnim virusima [28,32], o čemu će se raspravljati u ovom pregledu. Stoga je važno pozabaviti se ulogom citokina u specifičnom kontekstu WNV infekcije.

Slika 1. Ćelijske mete virusa Zapadnog Nila i odgovarajući citokinski odgovor kod sisara. Ilustracija je kreirana na Biorender.com. Skraćenice: BAFF: faktor aktiviranja B-ćelija; FasL: Fas ligand; TNF- : faktor nekroze tumora - , TRAIL: ligand koji indukuje apoptozu povezan sa TNF-om.

Sve je više dokaza da imuni odgovor domaćina, vođen citokinima, igra ključnu ulogu u patogenezi WNV i ishodu bolesti. Prvo, klinički podaci potvrđuju da različiti profili citokina, ovisno o spolu [33], zdravstvenom stanju [34] i ljudskim polimorfizmima u ovim imuno-kodirajućim genima [35–37], koreliraju s različitim ishodima infekcije, što potiče upotrebu srodnih biomarkera za predviđanje težine WNV bolesti u kliničkom okruženju [33]. Drugo, korištenje citokina kao agonista ili blokiranje njihovih učinaka farmaceutskim ili genetskim sredstvima u mišjim modelima pokazalo je njihovu sposobnost da potpuno mijenjaju fenotipove bolesti povezane s WNV [16,38–49]. Stoga, poboljšano razumijevanje učešća citokina u patogenezi WNV-a može ne samo pomoći u optimizaciji dijagnoze i prognoze, već i voditi istraživanja imunomodulatornih strategija za liječenje neuroloških bolesti izazvanih WNV-om. U ovom pregledu sumiramo nalaze iz kliničkih studija kao i eksperimenata provedenih u posljednje dvije decenije koristeći in vitro i in vivo modele WNV infekcije za rekapitulaciju IL, hemokina i TNFSF liganda koji sudjeluju u infekciji WNV, ukazuju na one od poznatog značaja u Patogeneza WNV i identificirati kandidate kojima je potrebna daljnja istraživanja kako bi se otkrila njihova važnost kao terapijske mete.

Prednosti cistanche tubulosa-Antitumor

2. Interleukini (IL) u WNV infekciji

IL su proteini koji moduliraju ćelijski rast, diferencijaciju i aktivaciju tokom antivirusnog odgovora [50]. WNV inducira oslobađanje najmanje 22 IL-a kod sisara domaćina (Tabela S1). Do danas, IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-17A, IL-22 i IL{{ 9}} su direktno istražene (Tabela 1), dok je malo informacija dostupno o preostalim IL uključenim u imunološki odgovor na infekciju WNV. Tabela 1. Sažetak interleukina, hemokina, hemokinskih receptora i liganda faktora tumorske nekroze pokrenutih nakon infekcije virusom Zapadnog Nila (WNV), čija je patogeneza proučavana na modelima miševa in vivo.

2.1. Interleukin{2}} porodica

Trenutno se 11 citokina smatra članovima porodice IL-1: IL-1, IL-1, antagonist IL-1 receptora [IL-1ra], IL-18, IL-33, IL-36, IL-36, IL-36, IL{11}}ra, IL-37, i IL{13}} [113,114]. Među njima, IL{16}} [19,76,87,115], IL{21}} [10,16,51–53,80,94,116], IL{29}}ra [16,29,77 ], IL-18 [117] i IL-33 [118] poznato je da se oslobađaju kao odgovor na infekciju WNV.

IL-1 je izuzetno moćan upalni citokin, koji se pokreće kao odgovor na WNV infekciju i in vitro i in vivo, na periferiji i CNS-u (Tabela S1). Uloga IL-1 u infekciji WNV proučavana je uglavnom na mišjim modelima s nedostatkom IL-1R1 i nesposobnim odgovoriti na IL-1 , IL-1 ili IL{ {7}}ra [16,54,66,115]. IL-1R1 signalizacija pružila je zaštitu miševima od WNV bolesti i smrtnosti [16]. Tokom ranog WNV encefalitisa, IL-1R1 je kontrolirao replikaciju virusa i kasniju apoptozu unutar neurona [16,115]. Nadalje, IL-1 je kontrolirao infiltraciju leukocita kao i T-ćelijske odgovore u CNS-u [54,66,115] i obuzdavao upalu smanjenjem regulacije pro-upalnih citokina, kao što su TNF- i IL-6 [16] i hemokini, kao što su CCL2 i CCL5 [16,51,54]. Intrakranijalna injekcija WNV kod miševa divljeg tipa C57BL/6 dovela je do paradoksalnih rezultata koji se tiču ​​direktnog efekta IL-1 na replikaciju virusa u mozgu. Dok IL-1 nije direktno utjecao na replikaciju virusa unutar CNS-a u nekim studijama [51,53,115], IL-1 je posredovao u intrinzičnoj virusnoj restrikciji CNS-a u drugoj studiji [16]. Dispariteti između ovih studija uprkos korištenju istog modela infekcije mogli bi se dijelom objasniti razlikama u virusnim sojevima korištenim za inficiranje miševa. Proinflamatorni IL-1 i antiinflamatorni IL-1ra obrasci ekspresije citokina i uloge tokom WNV infekcije još uvijek nisu jasni. U humanim serumima, ekspresija IL-1ra bila je varijabilna kod presimptomatskih i asimptomatskih davalaca inficiranih WNV [29], ali je povećana tokom akutne infekcije WNV [16,34]. Iako nijedna studija na ljudima još nije prijavila regulaciju IL-1 tokom prirodne infekcije WNV, modulacija IL-1 tokom infekcije WNV varira u različitim studijama koje koriste eksperimentalne modele (Tabela S1). IL-1 je ključni igrač u ranoj, akutnoj i teškoj WNV patogenezi. Zaista, IL-1 je jedan od najranijih citokina otkrivenih nakon ujeda inficiranog komarca na mišjim modelima [22,62,119]. Nadalje, ova citokin posredovana epidermalna dendritična stanica (DC) i Langerhansova stanica migriraju iz epiderme u lokalne drenirajuće limfne čvorove [22,62,119]. U mozgu miša, IL-1 se lučio tokom akutne faze, uglavnom infiltrirajućim/rezidentnim makrofagima [54,63], a čak i kasnije tokom oporavka, uglavnom astrocitima [63]. Trenutni dokazi pokazuju da IL-1 igra dvostruku ulogu tokom bolesti izazvane WNV, zaštitnik tokom akutne faze i dugoročno izazivajući neurološke posljedice. Miševi imaju manjak i IL-1 signalizacije i proteina u obliku tačaka povezanog s apoptozom koji sadrži C-terminalnu domenu regrutacije kaspaze (ASC), koja inducira kaspazu{74}}zavisnu inflamasomsku aktivaciju i IL{76} }, utvrđeno je da povećavaju titar virusa WNV i težinu bolesti posebno u CNS-u [16,51]. Nadalje, kod ljudi s istorijom asimptomatske ili teške WNV infekcije, smanjena indukcija IL-1 u njihovim mononuklearnim stanicama i makrofagima periferne krvi bila je obilježje teške bolesti [94]. Kod davalaca krvi koji su bili pozitivni na WNV RNA nakon rutinskog skrininga krvi, IL-1 je bio povišen u plazmi šest mjeseci nakon njihovog inicijalnog davanja krvi i bio je u inverznoj korelaciji sa opterećenjem WNV RNA [16]. Kod miševa, takva trajna prekomjerna ekspresija IL-1, inducirana specifično cijepanjem inflamasoma proteina 3 (NLRP3) koji sadrže NOD-like receptor-pirin u astrocitima nakon perioda oporavka od WNV encefalitisa [16,22,63,119], rezultiralo je defektnim prostornim učenjem i sinaptičkim oporavkom [53,63]. Stoga se nepravilna aktivacija inflamasoma NLRP3 i lučenje IL-1 u mozgu trenutno smatra vjerojatnim mehanizmom za razvoj dugotrajnih neuroloških posljedica nakon infekcije WNV [120]. IL-18 je također proinflamatorni citokin koji nastaje nakon aktivacije inflamasoma [121,122]. WNV infekcija humanih primarnih DC-ova izvedenih iz monocita ili transformirane ćelijske linije humanog neuroblastoma (SK-N-SH, ATCC HTB-11™) nije povećala proizvodnju IL-18 [52,117]. Međutim, IL-18 je povećan u tkivima slezene i pluća WNV-inficiranih miševa [76]. IL-18 se predlaže za dalju imunopatogenezu DENV-a [123], ali još nisu sprovedena nikakva istraživanja koja bi to testirala tokom WNV infekcije. Drugi član porodice IL-1, IL-33, bio je povišen u makrofagima slezene kod miševa inficiranih WNV [118]. IL-33 signalizacija preko ST2 receptora može pokrenuti proinflamatorne i antiinflamatorne odgovore [124,125]. Općenito, kod virusnih infekcija, IL-33 se smatra zaštitnim agensom tako što povećava odgovore CD8+ T ćelija [126] i ublažava virusni encefalitis smanjenjem ekspresije iNOS-a u CNS-u [127].

Stoga, s ovim razumijevanjem, promoviranje aktivnosti ili proizvodnje ovog citokina tokom WNV infekcije može predstavljati terapeutske prednosti. Potrebno je više rada kako bi se istražile funkcije ovog citokina u kontekstu WNV infekcije.

Superman herbs cistanche—Anti-inflamatorno

2.2. Interleukin 6 porodica

IL-6 je pleiotropni citokin uključen u mnoge biološke procese, uključujući imune odgovore, hematopoezu, metabolizam kostiju i embrionalni razvoj [128]. To je jedan od najvažnijih citokina tokom virusne infekcije [129], a studije koje koriste različite eksperimentalne modele opisuju promjene IL-6 tokom WNV infekcije (Tabela S1). Studije humanih citokina nakon infekcije WNV visoko ukazuju na važnu ulogu IL-6. Akutna infekcija kod ljudi mogla bi izazvati visoku sintezu IL-6 u CSF [130] i serumu [130,131] pacijenata sa WNV groznicom i WNV neuroinvazivnom bolešću. Nadalje, u drugoj studiji, nivoi IL-6 u serumu bili su niži kod zdravih viremičnih osoba u poređenju sa neinficiranim osobama prije i nakon IgM serokonverzije [124]. Prijavljena je produžena ekspresija IL-6 u serumu osoba koje doživljavaju ozbiljan dugotrajni umor nakon simptomatske infekcije WNV [132]; međutim, još uvijek nisu provedene studije koje bi podržale uzročnu vezu između nivoa IL-6 i težine bolesti povezane s WNV kod ljudi. Jedna studija in vivo istraživala je učešće IL-6 u infekciji WNV [67] i opisala da, kada su inficirani WNV, miševi s nedostatkom IL-6- pokazuju slične stope smrtnosti kao miševi divljeg tipa [67] . Potreban je daljnji rad kako bi se razjasnilo je li to zbog manje uloge ovog citokina u infekciji WNV-a ili zbog specifičnih eksperimentalnih uvjeta korištenih u ovoj studiji.

2.3. Interleukin 17 porodica

Trenutno, 6 inflamatornih citokina predstavljaju porodicu IL-17, odnosno IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL{ {6}}E i IL-17F [133]. Među njima, IL-17A, proinflamatorni citokin, je povećan in vitro [43] i in vivo [43,76,85] nakon infekcije WNV (Tabela S1). Kod ljudi, u odsustvu simptoma, povećani nivoi IL-17 pronađeni su kod osoba zaraženih WNV u poređenju sa nivoima neinficiranih davalaca krvi [29]. Naprotiv, vrlo niski nivoi IL-17A u serumu, kao i potpuno odsustvo ekspresije IL-17A u CSF [130], nađeni su i kod febrilnih i kod pacijenata sa neuroinvazivnim oboljenjima. Kod četiri serološki potvrđena WNV pacijenata sa perzistentnim postinfektivnim simptomima nije se moglo otkriti povećanje IL-17 [125]. Ovi nalazi, koji upućuju na vezu između ekspresije IL-17A i povoljnog ishoda WNV infekcije kod ljudi, potkrepljeni su jednom in vivo istraživanjem na miševima, u kojoj su otkrili da IL-17A olakšava uklanjanje WNV izazivanjem ekspresija gena citotoksičnih medijatora i promicanje citotoksičnosti CD8+ T ćelija [43].

2.4. Interleukin 12 porodica

Porodica IL-12 uključuje četiri člana: IL-12, IL-23, IL-27 i IL-35 [134], među kojima je IL{{6 }} i IL-23 se in vivo povećavaju nakon infekcije WNV (Tabela S1). IL-12 se sastoji od dvije kovalentno povezane podjedinice, p40 i p35, koje se formiraju u kombinaciji sa bioaktivnim IL-12p70 [134]. IL-23 se također sastoji od dvije podjedinice, p19 i p40, a potonji se dijeli sa IL-12 [134]. Trenutno, nijedna studija na ljudima nije istakla promjene IL-23 nakon WNV infekcije, ali je prijavljeno da je IL-12 visoko izražen kod presimptomatskih i asimptomatskih davalaca krvi zaraženih WNV [29] i nepromijenjen kod simptomatskih WNV inficiranih davaoci krvi u ranoj fazi infekcije [34]. Analize citokina kod osoba inficiranih WNV potvrdile su da IL-12p70 može biti pretjerano eksprimiran u serumu mjesecima [132] pa čak i godinama [135] nakon infekcije. Za određivanje specifične uloge svakog citokina korišteni su miševi s nedostatkom pojedinačnih podjedinica IL-12 (p35) IL-23 (p19) ili zajedničke p40 podjedinice. Životinje sa nedostatkom IL-12p40 ili IL-23p19, ali ne i IL-12p35, imale su smanjeno vraćanje leukocita u mozak i povećanu smrtnost, podržavajući važnost IL-23 u zaštitnoj infiltraciji imunih ćelija i homingu tokom akutne faze infekcije [82].

Više istraživanja je opravdano kako bi se rasvijetlilo učešće ovih citokina tokom faze oporavka od infekcije WNV.

2.5. Interleukin 10 porodica

IL-10 porodica citokina sadrži IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL{{6 }}, IL-28 i IL-29 [114], među kojima je ekspresija IL-10 i IL-22 povećana u modelima infekcije WNV (Tabela S1). Povećani nivoi IL-10 otkriveni su u plazmi akutnih, viremičnih [124], asimptomatskih davalaca krvi sa dijagnozom WNV [29]. Međutim, nije pronađena značajna razlika u IL-10 u uzorcima seruma [130,131] i CSF [130] pacijenata sa WNV groznicom i neuroinvazivnom bolešću WNV [130]. Genetska ili farmakološka blokada IL-10 signalizacije pomogla je da se poveća preživljavanje nakon smrtonosnog izazova WNV kod miševa [79], a dodatne studije potvrđuju patogenu ulogu IL-10 u akutnoj infekciji WNV. Prvo, prethodna senzibilizacija na proteine ​​pljuvačke isporučene višestrukim ugrizima A. aegypti rezultirala je povećanom ekspresijom IL-10 povezanom sa pogoršanom bolešću [136]. Drugo, kod miševa inficiranih WNV sojem koji potiče od hrčka, smanjena proizvodnja IL-10 korelirala je sa nižom učestalošću perzistencije virusa u slezeni u poređenju sa miševima zaraženim WNV NY99- [78]. Jedina studija koja je istraživala IL-22 opisala je minimalan učinak na periferiji, ali miševi s nedostatkom IL-22 bili su otporniji na smrtonosnu infekciju WNV, a IL-22 je promovirao rani ulazak virusa -prenošenje neutrofila u CNS regulacijom hemotakse (uglavnom putem Cxcr2 signalizacije) na krvno-moždanoj barijeri (BBB) ​​[42].

3. Hemokini u WNV infekciji

Hemokini su hemotaktički citokini koji se vezuju za receptore vezane za G protein kako bi usmjerili kretanje ćelija tokom homeostaze i upale [114]. Ovi proteini su podijeljeni u četiri podfamilije: C hemokin, CC hemokin, CXC hemokin i CX3C hemokin, na osnovu broja i položaja očuvanih N-terminalnih cisteinskih ostataka [114]. Promjene u ekspresiji hemokina i njihovih receptora uočene su kao odgovor na WNV infekciju na modelima sisara (Tabela S2). Studije fokusirane na receptore hemokina, uključujući Ccr2, Ccr5, Ccr7, Cxcr2, Cxcr3, Cxcr4 i Cx3cr1 u modelima zaraženim WNV, pomogle su da se definiše važnost hemokina na način specifičan za vreme i organ (Tabela 1). Međutim, svaki od ovih receptora može biti vezan za nekoliko hemokina, a do danas postoji nekoliko izvještaja o učešću hemokina u infekciji WNV, uključujući CCL2, CCL7 i CXCL10 (Tabela 1). Stoga, precizna važnost pojedinačnih hemokina tokom WNV infekcije zahtijeva dodatna istraživanja.

3.1. CC Chemokines

3.1.1. CCL2, CCL7 i CCL12 (Ccr2 agonisti)

Ccr2 i njegovi ligandi igraju važnu ulogu u mobilizaciji monocita u inflamatornim stanjima [137], a mogu se inducirati nakon eksperimentalnih infekcija WNV (Tabela S2). Ccr2 agonist CCL2 je visoko eksprimiran tokom humanih WNV infekcija. Ekspresija gena CCL2 je pojačana u moždanim tkivima pacijenata koji su podlegli WNV encefalomijelitisu [56]. U skladu s tim, proizvodnja CCL2 je značajno povećana u serumu pacijenata inficiranih WNV [124], pri čemu su davaoci krvi muškaraca imali više razine CCL2 od ženskih davalaca krvi u post-IgM fazi [33]. Nadalje, povišenje CCL2 u fazi post-IgM serokonverzije je povezano sa poboljšanim ishodima simptoma nakon infekcije WNV [33,34]. Tokom WNV infekcije, Ccr2 aktivacija je izazvala monocitozu zavisnu od CCL2 i CCL7, ali ne i CCL12, i zaštitila miševe od smrtonosnog izazova uglavnom regulacijom nivoa monocita u krvi [44]. CCL2-posredovana migracija monocita u inficirani dermis i drenirajući limfni čvor, kao i njihov povratak iz krvi u koštanu srž i njihovu diferencijaciju u DC tokom rane faze kod miševa inficiranih WNV [89]. CCL2 je također posredovao u akumulaciji inflamatornih monocita u mozgu, a njihova diferencijacija u mikrogliju smanjila je preživljavanje, igrajući tako patogenu ulogu u WNV encefalitisu [90]. Međutim, u drugoj studiji koja je koristila mišje modele, CCL2 je samo djelomično bio uključen u regrutaciju monocita i nije igrao ključnu ulogu u preživljavanju nakon smrtonosnog izazova [45]. Nasuprot tome, nedostatak CCL7 je rezultirao povećanim virusnim opterećenjem u mozgu, povećanom smrtnošću i odgođenom migracijom neutrofila i CD8+ T ćelija u CNS [45]. CCL7 je značajno smanjen kod ljudi sa lošijim ishodom u poređenju sa onima sa boljim ishodom u post-IgM fazi [34]. Dok uloga CCL2 u patogenezi WNV ostaje neriješena, čini se da CCL7 ima povoljne efekte, poboljšavajući ishod infekcije WNV.

3.1.2. CCL3, CCL4 i CCL5 (Ccr5 agonisti)

CCR5 i njegova interakcija sa hemokinskim ligandima posreduju u hemotaktičkoj aktivnosti u leukocitima i uključeni su u hematopoezu i imunološki odgovor [138]. CCL3, 4 i 5 hemokini koji se vezuju za hemokinski receptor Ccr5 nisu mogli biti otkriveni u ljudskim serumima tokom rane i kasne faze infekcije [34,124], ali su snažno inducirani u CNS miševa nakon eksperimentalne WNV infekcije (Tabela S2). Kod ljudi, nedostatak Ccr5 nije bio predisponiran za infekciju WNV-om, ali kada se inficiraju, pacijenti bi mogli biti posebno osjetljivi na rane i kasne kliničke manifestacije ako je njihova funkcija Ccr5 nedostajala ili je bila blokirana [35,36,139]. U skladu s ovim nalazima, studije na miševima opisuju da je nedostatak Ccr5 doveo do povećane simptomatske bolesti i mortaliteta nakon potkožne infekcije sa WNV, iako Ccr5 nije bio potreban za ćelijski posredovani imunitet na periferiji [32,93]. WNV-inficirani Ccr5-/- miševi imali su značajno smanjenu sposobnost da regrutuju antivirusne mononuklearne ćelije specifično u njihov mozak inficiran WNV, povećanu permeabilnost BBB-a i povišene nivoe Ccr5 liganda [32,93]. Pojedinačne uloge Ccr5 liganada ostaju nejasne, jer nisu primijenjeni in vivo modeli da bi se riješio njihov doprinos patogenezi WNV. Jedna in vitro studija je opisala da indukcija CCL5 kao odgovor na WNV infekciju nije bila dovoljna da promoviše transmigraciju leukocita preko endotelnog sloja u modelu BBB koji sadrži i endotelne ćelije i astrocite [140].

3.1.3. CCL19 i CCL21 (Ccr7 agonisti)

Interakcije između Ccr7 i njegovih srodnih liganada uključene su u indukciju upalnih i T-ćelijskih odgovora [141]. WNV infekcija na mišjim modelima podržava da se Ccr7 i ligandi CCL19 i CCL21 mogu povećati na nivoima gena [64,76,110] i doprinijeti otpornosti domaćina na WNV. Hemokinski receptor Ccr7 bio je od suštinskog značaja za preživljavanje nakon smrtonosnog izazova WNV kod miševa [46]. Nadalje, Ccr7 je bio potreban za infiltraciju mijeloidnih stanica u limfne čvorove i ograničio njihov ulazak u mozak, pomažući u uklanjanju virusa i smanjenju patoloških efekata prekomjerne proizvodnje citokina [46].

3.2. CXC Chemokines

3.2.1. CXCL1-3, CXCL6-8 (Cxcr2 agonisti)

Cxcr2 igra neredundantnu ulogu u posredovanju u prometu neutrofila, koji se predlažu kao nosioci WNV u krvi [49]. Miševi s nedostatkom Cxcr2 imali su sličnu stopu smrtnosti kao miševi divljeg tipa, iako je njihovo vrijeme do smrti odgođeno [49]. Cxcr2 se vezuje za CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7 i CXCL8 [114], koji su svi modulisani infekcijom WNV (Tabela S2). CXCL8 je pojačano reguliran u primarnim ljudskim kulturama zaraženim WNV [88] i ćelijskim linijama [18,52,57,75,88,98], kao i uzorcima mozga i kičmene moždine eksperimentalno zaraženih rezus majmuna (Macaca mulatta) [77]. Geni povezani sa proizvodnjom i regulacijom CXCL8 inducirani su kod novozelandskih bijelih zečeva (Oryctolagus cuniculus) [68]. CXCL8 je takođe detektovan u visokim nivoima kod osoba zaraženih WNV [131,135]. Nadalje, pacijenti sa težim simptomima tokom rane faze infekcije imali su značajno veću ekspresiju CXCL8 u svom serumu u poređenju sa WNV-negativnim kontrolama [34]. Ovi nalazi ukazuju na važnu ulogu ovog citokina u patogenezi prirodnih infekcija kod ljudi. Ipak, do danas, nijedna in vivo studija nije istraživala ovo zapažanje. Ovo se može objasniti nedostatkom pravih CXCL8 homologa kod miševa [142], koji su trenutno najčešće korišteni životinjski modeli za proučavanje patogeneze WNV.

Korištenje alternativnih WNV modela infekcije koji imaju ortolog CXCL8 gen, kao što su zečevi [70,143–146] i neljudi primati, [77,147] će biti neophodno da se zaobiđe ovaj problem.

Šta radi cistanche—Anti-inflamatorno

3.2.2. CXCL9 i CXCL10 (Cxcr3 ligandi)

Cxcr3 and its ligands are responsible for T-cell trafficking, activation, differentiation, and functions [48]. WNV natural infection in humans can induce high levels of CXCL9 [124] and CXCL10 [34,124,131,135] in the serum. Likewise, these chemokines were elevated following WNV infection in various experimental models (Table S2). Evidence from these models suggests that Cxcr3 signaling can have multifaced roles during WNV infection. In vitro, downregulation of neuronal CXCR3 signaling through TNF receptor 1 (TNFR1) decreased CXCL10 and resulted in apoptosis following WNV infection [99]. In vivo, Cxcr3 had no effect on WNV replication or clearance in peripheral lymphoid tissues [47]. However, CXCL10, but not CXCL9, and its cognate receptor Cxcr3 were required for survival after lethal WNV challenge and regulated the CD8+ T cells migration and clearing of WNV infection in the brain compared to control mice [47,48]. This can explain the evidence of both protective and deleterious effects of CXCL10 in humans. Higher susceptibility to WNV in blood donors was marked by lower levels of CXCL10/IP-10 during the post-IgM phase [33,34]. Importantly, analysis of autopsied neural tissues from humans with WNV encephalomyelitis revealed upregulation of the CXCL10-coding gene [56], and symptom development was positively correlated with CXCL10/IP-10 production during the earliest phase of the disease [34]. In later stages, significantly higher serum levels of CXCL10 were detected in patients with prolonged post-infection fatigue (>6 mjeseci) nakon simptomatske WNV infekcije [132]. Stoga, prelazak CXCL10 sa pokretanja zaštitnih imunoloških odgovora na štetne zahtijeva daljnja istraživanja kao moguću terapijsku metu.

3.2.3. CXCL12 (Cxcr4 ligand)

Cxcr4 je najšire eksprimirani hemokinski receptor i uključen je u migraciju ćelija, hematopoezu i homing ćelija [148]. Promjene u ekspresiji Cxcr4 i njegovih kanonskih liganada CXCL12 mogu se inducirati nakon eksperimentalne infekcije WNV (Tabela S2), dok su njihovi obrasci ekspresije kod pacijenata inficiranih WNV još uvijek nejasni. Trenutni dokazi iz eksperimentalnih infekcija sugeriraju da CXCL12 favorizira neurospatogenezu WNV. Ekspresija CXCL12, koju je posredovao IL-1 u mikrovaskulaturi CNS-a [54], ograničila je ulazak T ćelija u BBB i spriječila virus-specifične CD8+ T ćelije da očiste WNV unutar CNS parenhima, što rezultira povećanom smrtnošću u mišjem modelu infekcije [100].

Cistanche deserticola—protuupalno

Kliknite ovdje da pogledate Cistanche proizvode

【Tražite više】Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

3.3. CX3C Chemokines

Hemokin CX3CL1 i njegov receptor CX3CR1 mogu ispoljiti proinflamatorne ili antiinflamatorne odgovore [149]. Njihovi kodirajući geni su povećani in vivo nakon infekcije WNV kod miševa B6129PF2 i C57BL6/J [32] i Rhesus majmuna [77] (Tabela S2). Istraživanje na mišjem modelu nije podržalo njihovu ulogu koja pomaže u preživljavanju protiv infekcije WNV [32].

4. Ligandi superfamilije faktora nekroze tumora

Interakcije između TNFSF liganada i njihovih srodnih receptora kontroliraju preživljavanje, proliferaciju, diferencijaciju i funkcije imunoloških stanica [111]. Među TNFSF ligandima, TNF- [72,99,103–105], Fas ligand (FasL) [39,76,110], TNF-vezan ligand koji indukuje apoptozu (TRAIL) [69,109,110], CD40L faktor [85,111], B-ćelija (BAFF) [112], TNF vezan slab induktor apoptoze (TWEAK) [85], OX40L [117] i faktor tumorske nekroze 14. član superfamilije (LIGHT) [76,150] su uključeni u patogenezu WNV (Tabela S3).

4.1. Faktor nekroze tumora

TNF-, citokin koji ima pro- i antiinflamatorna svojstva [151], ima nedosljedne obrasce ekspresije nakon WNV infekcije kod ljudi. Analiza humanog seruma tokom WNV groznice i neuroinvazivne bolesti WNV nije pokazala vidljivu promjenu u ekspresiji TNF-a [131], ali drugi opisuju značajnu TNF-uregulaciju kod pacijenata inficiranih WNV-om tokom akutne faze [124,130], pa čak i dugo nakon što je virus vjerovatno obolio je očišćen od strane imunološkog sistema [125]. TNF- je bio značajno viši kod osoba sa istorijom infekcije WNV-om i kasnijim razvojem hronične bolesti bubrega u poređenju sa zdravim osobama [135]. Prema posljednjim ljudskim izvještajima, skoro sve studije koje su koristile eksperimentalne modele opisuju povećani TNF- tokom WNV infekcije (Tabela S3). Studije koje istražuju važnost TNF-a u patogenezi WNV infekcije pokazuju da ovaj citokin ima ograničenu ulogu u kontroli WNV infekcije u perifernim organima [38,104], bez konsenzusa u pogledu signalne kaskade i doprinosa kontroli WNV u CNS-u (Tabela S3 ). Na primjer, signalizacija TNF-receptora 1 (TNF-R1) je predložena nizvodno od Toll-like receptora (TLR)-3, jer je nedostatak TLR3 doveo do smanjene proizvodnje TNF-a tokom WNV infekcije u mikrogliji [67], ali isto opažanje se nije dogodilo kod DC-ova izvedenih iz koštane srži [152]. Dok su u jednoj studiji miševi s nedostatkom TNF-R1 imali stopu mortaliteta značajno veću od one kod miševa divljeg tipa nakon izazivanja WNV-a [104], suprotan fenomen je uočen u drugoj studiji koja je koristila isti model [67]. Prva studija je sugerirala da TNF-interakcija s TNF-R1 štiti miševe od infekcije WNV regulacijom migracije upalnih stanica u mozak tijekom akutne infekcije [104], dok je druga sugerirala da bi TNF mogao biti odgovoran za ranu WNV neuroinvaziju zbog povećana permeabilnost BBB [67]. Imunizacija miševa komponentama pljuvačne žlijezde dovela je do rane proizvodnje TNF-a nakon WNV infekcije, što je bilo usklađeno s kašnjenjem infekcije CNS-a i značajno nižim titrima mozga WNV u poređenju sa lažno imuniziranim miševima [153], što ukazuje na zaštitnu ulogu tokom WNV encefalitisa. Međutim, druga studija je opisala viši nivo TNF-a koji je potvrdio povećanu patogenost neuroinvazivnih varijanti WNV u poređenju sa ne-neuroinvazivnim varijantama kod miševa, [73] i TNF- je bio uključen u neurotoksičnost izazvanu WNV [52]. Dodatna istraživanja su neophodna

4.2. TRAIL i FasL

TRAIL i FasL aktiviraju apoptozu preko receptora smrti na površini ćelije [111]. Ovi citokini se povećavaju na nivoima gena pomoću in vivo modela, uključujući miševe (Tabela S3). U modelima miševa, TRAIL doprinosi rješavanju bolesti [38], dok je uloga FasL-a i dalje neuhvatljiva [28,39]. Kod miševa, genetski nedostatak TRAIL-a povećao je podložnost smrtonosnom izazovu WNV, a CD8+ T ćelije su naišle na poteškoće u uklanjanju WNV iz neurona [38]. Ekspresija Fas izazvana WNV u neuronima, funkcionalni FasL je bio potreban da zaštiti IFN-deficijentne C57BL/6 miševe od smrtonosne WNV infekcije, a CD8+ T ćelije su koristile FasL da ograniče WNV infekciju u neuronima [39]. Međutim, druga studija koja je koristila iste miševe s manjkom Fas ili FasL nije pronašla razlike u mortalitetu ili virusnom opterećenju u mozgu [28]. Nedosljedni rezultati ovih studija mogu se pripisati razlikama u virusnim sojevima (WNV 3000.0259 soj [39] naspram WNV Sarafend soj [28]), kao i put infekcije životinja (jastuk stopala [39] naspram intravenskog načina [28]) .

4.3. CD40L

CD40L je modulator širokog spektra humoralnih i ćelijskih imunih odgovora [111] i reguliran je WNV infekcijom u mozgu miša [64]. Kod miševa, interakcije CD40-CD40L bile su potrebne za zaštitu od smrtonosnog izazivanja WNV-a, efikasnu proizvodnju antitijela od strane B ćelija i migraciju T-ćelija preko BBB-a [40]. Iako postoje dokazi koji ukazuju na ulogu CD40L u infekciji WNV, potrebno je više istraživanja.

4.4. BAFF

BAFF je neophodan za preživljavanje perifernih B-ćelija i homeostazu i pojačan je u neutrofilima miševa i DC nakon izazivanja WNV [112]. BAFF signalizacija je bila neophodna za preživljavanje protiv smrtonosne infekcije WNV kod miševa [41]. BAFF iz DC-a, a ne neutrofila, pomogao je u održavanju ili promoviranju humoralnih odgovora B-ćelija na WNV budući da su WNV-specifični odgovori antitijela smanjeni kod miševa kojima nedostaje ekspresija BAFF-a na DC-ima [112]. Nadalje, miševi s nedostatkom BAFF receptora bili su osjetljivi na WNV infekciju, ali su mogli razviti trajni zaštitni imunitet kada su tretirani imunim serumima divljeg tipa miša s antitijelima na WNV [41].

cistanche biljka koja povećava imuni sistem

5. Zaključci

Karakterizacija citokina predstavlja veliki napredak u našem razumijevanju ukupne regulacije imunoloških odgovora vođenih WNV. Citokinska signalizacija IL-1, IL-23, IL-17A, CCL7, CXCL10, TRAIL, CD40L i BAFF štiti od akutne WNV infekcije kod miševa; IL{7}} i IL-22 pomažu u patogenosti WNV; IL-6 i IL-12 nisu imali vidljiv učinak tokom infekcije; a uloge CCL2, TNF- i FasL ostaju nedostižne. Određivanje tačne funkcije određenog citokina može biti izazovno i naglašava najvažnije poruke iz ovog pregleda: prvo, biološki kontekst, kao što je ćelijski izvor, cilj, faza imunološkog odgovora i prisutnost ili odsutnost drugih citokini utiču na njihov obrazac ekspresije i funkciju. Eksperimentalni uslovi, koji variraju u različitim studijama, kao što su virusni sojevi ili pasaži, tehnike laboratorijskog ispitivanja i vremenske tačke uzimanja uzoraka, takođe mogu objasniti nedosledne, ponekad paradoksalne rezultate u vezi sa ulogom citokina tokom infekcije WNV. Drugo, ishodi WNV infekcije ne zavise samo od klirensa virusa, već i od stepena upalnog odgovora izazvanog citokinima. WNV infekcije kod ljudi i laboratorijskih životinja pružaju dokaz da proinflamatorni citokini, kao što su IL-1 , TNF- , IL-12p70, CXCL10 i IL-6, mogu biti hronično povišeni nakon WNV je obrisan. Ovo ukazuje da bi efikasan tretman protiv neuroinvazivne bolesti WNV trebao uključivati ​​protuupalne lijekove za liječenje pogoršanog upalnog odgovora tijekom akutne faze i za sprječavanje dugotrajnih neuroloških posljedica, budući da su ovi citokini povezani s neuronskim ozljedama u nekoliko neurodegenerativnih bolesti [154] . Buduće studije su ključne za razumijevanje kako regulacija ovih citokina može poboljšati tok bolesti. To se može postići proučavanjem postojećih lijekova ili malih molekula protiv gore navedenih citokina, kao i razvojem novih terapeutika koji ometaju ove puteve citokina. Konačno, ovaj pregled naglašava potrebu za dodatnim istraživanjem ovih citokina, s obzirom na biološku važnost koju oni održavaju, što će pomoći u identifikaciji imunomodulatornih terapijskih ciljeva protiv neuroinvazivne bolesti WNV. Na primjer, trebalo bi razviti alternativne modele infekcije za proučavanje CXCL8, što je do sada otežano nedostatkom pravih homologa kod pacova i miševa. Više rada usmjerenog na seciranje uloga važnih citokina prikazanih u kliničkim studijama na ljudima, kao što su IL-15, CCL8, CCL11, CCL13 i CCL20, je opravdano kako bi se razumio njihov doprinos imunopatogenezi WNV infekcije.

Reference

1. Chambers, TJ; Hahn, CS; Galler, R.; Rice, organizacija genoma CM Flavivirusa, ekspresija i replikacija. Annu. Rev. Microbiol. 1990, 44, 649–688. [CrossRef]

2. McLean, RG; Ubico, SR; Docherty, DE; Hansen, WR; Sileo, L.; McNamara, TS Prenos virusa Zapadnog Nila i ekologija kod ptica. Ann. NY Acad. Sci. 2001, 951, 54–57. [CrossRef] [PubMed]

3. Chen, S.; Wu, Z.; Wang, M.; Cheng, A. Urođena imunološka evazija posredovana nestrukturnim proteinima Flaviviridae. Virusi 2017, 9, 291. [CrossRef] [PubMed]

4. Roosendaal, J.; Westaway, EG; Khromykh, A.; Mackenzie, JM Regulisani rascjepi na NS4A-2K-NS4B spojevima virusa Zapadnog Nila igraju glavnu ulogu u preuređenju citoplazmatskih membrana i Golgijevom prometu NS4A proteina. J. Virol. 2006, 80, 4623–4632. [CrossRef]

5. Samuel, CE genetska varijabilnost domaćina i osjetljivost na virus zapadnog Nila. Proc. Natl. Akad. Sci. USA 2002, 99, 11555–11557. [CrossRef] [PubMed]

6. Bai, F.; Ashley Thompson, E.; Vig, PJS; Arturo Leis, A. Trenutno razumijevanje kliničkih manifestacija virusa Zapadnog Nila, imunoloških odgovora, neuroinvazije i imunoterapeutskih implikacija. Patogeni 2019, 8, 193. [CrossRef] [PubMed]

7. Petersen, LR; Brault, AC; Nasci, RS; Infectious, Z.; Services, H.; Collins, F. West Nile Virus: Review of the Literature. JAMA 2013, 310, 308–315. [CrossRef]

8. Alli, A.; Ortiz, JF; Atoot, A.; Atoot, A.; Millhouse, PW Menadžment encefalitisa zapadnog Nila: neuobičajena komplikacija virusa zapadnog Nila. Cureus 2021, 13, e13183. [CrossRef]

9. Ouhoumanne, N.; Lowe, AM; Fortin, A.; Kairy, D.; Vibien, A.; K-Lensch, J.; Tannenbaum, TN; Milord, F. Morbiditet, mortalitet i dugotrajne posljedice virusne bolesti zapadnog Nila u Québecu. Epidemiol. Zaraziti. 2018, 146, 867–874. [CrossRef]

10. Fulton, CDM; Beasley, DWC; Bente, DA; Dineley, KT Dugoročne neurološke promjene uzrokovane virusom Zapadnog Nila: poređenje modela pacijenata i glodara. Brain Behav. Immun. Zdravlje 2020, 7, 100105. [CrossRef]

11. Weatherhead, JE; Miller, VE; Garcia, MN; Hasbun, R.; Salazar, L.; Dimachkie, MM; Murray, KO Dugoročni neurološki ishodi kod pacijenata zaraženih virusom Zapadnog Nila: Opservacijska studija. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2015, 92, 1006–1012. [CrossRef] [PubMed]

12. Tebas, P.; Spitsin, S.; Barrett, JS; Tuluc, F.; Elci, O.; Korelitz, JJ; Wagner, W.; Winters, A.; Kim, D.; Catalano, R.; et al. Smanjenje rastvorljivog CD163, supstance P, programirane smrti 1 i inflamatornih markera: faza 1B ispitivanje aprepitanta kod odraslih osoba zaraženih HIV-om{4}}. AIDS 2015, 29, 931–939. [CrossRef] [PubMed]

13. Suthar, MS; Diamond, MS; Gale, M., Jr. Infekcija i imunitet virusom Zapadnog Nila. Nat. Rev. Microbiol. 2013, 11, 115–128. [CrossRef]

14. Shrestha, B.; Diamond, MS Uloga CD8 + T ćelija u kontroli infekcije virusom Zapadnog Nila. J. Virol. 2004, 78, 8312–8321. [CrossRef] [PubMed]

15. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Pulendran, B.; Suthar, MS Infekcija virusom Zapadnog Nila blokira inflamatorni odgovor i kostimulativni kapacitet T ćelija dendritskih ćelija izvedenih iz ljudskih monocita. J. Virol. 2019, 93, e{4}}. [CrossRef]

16. Ramos, HJ; Lanteri, MC; Blahnik, G.; Negash, A.; Suthar, MS; Brasil, MM; Sodhi, K.; Treuting, PM; Busch, MP; Norris, PJ; et al. IL-1 signalizacija promoviše CNS-intrinzičnu imunološku kontrolu infekcije virusom Zapadnog Nila. PLoS Patog. 2012, 8, e1003039. [CrossRef]

18. Martina, BEE; Koraka, P.; van den Doel, P.; Rimmelzwaan, GF; Haagmans, BL; Osterhaus, ADME DC-SIGN pojačava infekciju ćelija glikozilovanim virusom Zapadnog Nila in vitro i replikacija virusa u ljudskim dendritskim ćelijama izaziva proizvodnju IFN- i TNF-. Virus Res. 2008, 135, 64–71. [CrossRef]

18. Kong, K.; Wang, X.; Anderson, J.; Fikrig, E.; Montgomery, RR Virus Zapadnog Nila slabi aktivaciju primarnih ljudskih makrofaga. Viral Immunol. 2008, 21, 78–82. [CrossRef]

19. Kumar, M.; Roe, K.; O'Connell, M.; Nerurkar, VR Indukcija imunološkog odgovora ćelije specifičnog efektora za virus ograničava replikaciju virusa i tešku bolest kod miševa zaraženih nesmrtonosnim virusom Zapadnog Nila Eg101 sojem. J. Neuroinfllflamm. 2015, 12, 178. [CrossRef]

20. Cheeran, MCJ; Hu, S.; Sheng, WS; Rashid, A.; Peterson, PK; Lokensgard, JR Diferencijalni odgovori ćelija ljudskog mozga na infekciju virusom Zapadnog Nila. J. NeuroVirol. 2005, 11, 512–524. [CrossRef]

21. Kosch, R.; Delarocque, J.; Claus, P.; Becker, SC; Jung, K. Profili ekspresije gena u neurološkim tkivima tokom infekcije virusom Zapadnog Nila: kritična meta-analiza. BMC Genom. 2018, 19, 530. [CrossRef] [PubMed]

22. Hassert, M.; Brien, JD; Pinto, AK Vremenska uloga citokina u zaštiti i patogenezi Flavivirusa. Curr. Clin. Microbiol. Rep. 2019, 6, 25–33. [CrossRef]

23. Pan, Y.; Cai, W.; Cheng, A.; Wang, M.; Yin, Z.; Jia, R. Flavivirusi: urođeni imunitet, aktivacija upalamasoma, smrt inflamatornih ćelija i citokini. Front. Immunol. 2022, 13, 829433. [CrossRef]

25. Bardina, SV; Lim, JK Uloga hemokina u patogenezi neurotropnih flavivirusa. Immunol. Res. 2012, 54, 121–132. [CrossRef]

25. Lee, YH; Leong, WY; Wilder-Smith, A. Markers of Dengue Severity: A Systematic Review of Cytokines and Chemokines. J. Gen. Virol. 2016, 97, 3103–3119. [CrossRef]

26. Kuczera, D.; Assolini, JP; Tomiotto-Pellissier, F.; Pavanelli, WR; Silveira, GF Izdvajamo za imunopatogenezu denga groznice: poboljšanje ovisno o antitijelima, citokinska oluja i dalje. J. Interferon Cytokine Res. 2018, 38, 69–80. [CrossRef]

27. Maucourant, C.; Queiroz, GAN; Samri, A.; Grassi, MFR; Yssel, H.; Vieillard, V. Zika virus u oku citokinske oluje. EUR. Cytokine Netw. 2019, 30, 74–81. [CrossRef] [PubMed]

28. Wang, Y.; Lobigs, M.; Lee, EVA; Müllbacher, A. Egzocitoza i Fas posredovani citolitički mehanizmi vrše zaštitu od encefalitisa izazvanog virusom Zapadnog Nila kod miševa. Immunol. Cell Biol. 2004, 82, 170–173. [CrossRef]

29. Fares-Gusmao, R.; Rocha, BC; Sippert, E.; Lanteri, MC; Áñez, G.; Rios, M. Differential Pattern of Soluble Immune Markers in Asimptomatic Dengue, West Nile and Zika Virus Infections. Sci. Rep. 2019, 9, 17172. [CrossRef]

30. Clark, DC; Brault, AC; Hunsperger, E. Doprinos modela glodara patološkoj procjeni flavivirusnih infekcija centralnog nervnog sistema. Arch. Virol. 2015, 157, 1423–1440. [CrossRef]

31. Zimmerman, MG; Bowen, JR; McDonald, CE; Young, E.; Barić, RS; Pulendran, B.; Suthar, MS STAT5: Meta antagonizma neurotropnih flavivirusa. J. Virol. 2019, 93, e{4}}. [CrossRef] [PubMed]

32. Glass, WG; Lim, JK; Kolera, R.; Pletnev, AG; Gao, JL; Murphy, PM Chemokine Receptor CCR5 promovira promet leukocita u mozak i preživljavanje u infekciji virusom Zapadnog Nila. J. Exp. Med. 2005, 202, 1087–1098. [CrossRef] [PubMed]

33. Hoffman, KW; Lee, JJ; Foster, GA; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Spolne razlike u proizvodnji citokina nakon infekcije virusom Zapadnog Nila: implikacije na manifestaciju simptoma. Patog. Dis. 2019, 77, ftz016. [CrossRef] [PubMed]

34. Hoffman, KW; Sachs, D.; Bardina, SV; Michlmayr, D.; Rodriguez, CA; Sum, J.; Foster, GA; Krysztof, D.; Stramer, SL; Lim, JK Razlike u ranoj proizvodnji citokina povezane su s razvojem većeg broja simptoma nakon infekcije virusom Zapadnog Nila. J. Infect. Dis. 2016, 214, 634–643. [CrossRef]

35. Lim, JK; Louie, CY; Glaser, C.; Jean, C.; Johnson, B.; Johnson, H.; McDermott, DH; Murphy, PM Genetski nedostatak hemokinskog receptora CCR5 snažan je faktor rizika za simptomatsku infekciju virusom Zapadnog Nila: Meta-analiza 4 kohorte u američkoj epidemiji. J. Infect. Dis. 2008, 197, 262–265. [CrossRef]

36. Glass, WG; Mcdermott, DH; Lim, JK; Lekhong, S.; Yu, SF; Frank, WA; Pape, J.; Cheshier, RC; Murphy, PM CCR5 nedostatak povećava rizik od simptomatske infekcije virusom Zapadnog Nila. J. Exp. Med. 2006, 203, 35–40. [CrossRef]

37. Rituparna, D.; Kerry, G.; Charles, M.; Feng, Q.; Lin, L.; Yan, S.; Ruth, RM; Mark, L.; Richard, B. Povezanost između alela inhibitornog faktora migracije makrofaga visoke ekspresije (MIF) i virusnog encefalitisa zapadnog Nila. Cytokine 2016, 78, 51–54. [CrossRef]

38. Shrestha, B.; Pinto, AK; Green, S.; Bosch, I.; Diamond, MS CD8+ T ćelije koriste TRAIL da ograniče patogenezu virusa Zapadnog Nila kontroliranjem infekcije u neuronima. J. Virol. 2012, 86, 8937–8948. [CrossRef] [PubMed]

39. Shrestha, B.; Diamond, MS Fas ligand interakcije doprinose kontroli infekcije virusom Zapadnog Nila u centralnom nervnom sistemu posredovanoj CD8 + T-ćelijama. J. Virol. 2007, 81, 11749–11757. [CrossRef]

40. Sitati, E.; Mccandless, EE; Klein, RS; Diamond, MS CD40-Interakcije CD40 liganda promovišu promet CD8 + T ćelija u mozak i zaštitu od virusnog encefalitisa Zapadnog Nila. J. Virol. 2007, 81, 9801–9811. [CrossRef]

41. Giordano, D.; Draves, KE; Young, LB; Roe, K.; Bryan, MA; Dresch, C.; Richner, JM; Diamond, MS; Gale, M.; Clark, EA Zaštita miševa s nedostatkom zrelih B ćelija od infekcije virusom Zapadnog Nila pasivnom i aktivnom imunizacijom. PLoS Patog. 2017, 13, e1006743. [CrossRef] [PubMed]

42. Wang, P.; Bai, F.; Zenewicz, LA; Dai, J.; Gate, D.; Cheng, G.; Yang, L.; Qian, F.; Yuan, X.; Montgomery, RR; et al. IL-22 signalizacija doprinosi patogenezi encefalitisa zapadnog Nila. PLOS ONE 2012, 7, e44153. [CrossRef] [PubMed]

43. Acharya, D.; Wang, P.; Paul, A.; Dai, J.; Gate, D.; Lowery, J.; Stokić, D.; Leis, A.; Flavell, R.; Town, T.; et al. Interleukin-17A promoviše citotoksičnost CD8+ T ćelija kako bi se olakšalo uklanjanje virusa Zapadnog Nila. J. Virol. 2017, 91, e{5}}. [CrossRef] [PubMed]

44. Lim, JK; Obara, CJ; Rivollier, A.; Pletnev, AG; Kelsall, BL; Murphy, PM Chemokine Receptor CCR2 je kritičan za akumulaciju monocita i preživljavanje kod virusnog encefalitisa Zapadnog Nila. J. Immunol. 2011, 186, 471–478. [CrossRef]

46. ​​Bardina, SV; Michlmay, D.; Hoffman, KW; Obara, CJ; Sum, J.; Charo, IF; Lu, W.; Pletnev, AG; Lim, JK Diferencijalne uloge hemokina CCL2 i CCL7 u monocitozi i migraciji leukocita tokom infekcije virusom Zapadnog Nila. Physiol. Behav. 2015, 195, 4306–4318. [CrossRef]

47. Bardina, SV; Brown, JA; Michlmayr, D.; Hoffman, KW Chemokine Receptor Ccr7 ograničava fatalni virusni encefalitis Zapadnog Nila. J. Virol. 2017, 91, e{4}}. [CrossRef] [PubMed]

47. Klein, RS; Lin, E.; Zhang, B.; Luster, AD; Tollett, J.; Samuel, MA; Engle, M.; Diamond, MS Neuronal CXCL10 usmjerava CD8 + regrutaciju T-ćelija i kontrolu virusnog encefalitisa Zapadnog Nila. J. Virol. 2005, 79, 11457–11466. [CrossRef] [PubMed]

48. Zhang, B.; Chan, YK; Lu, B.; Diamond, MS; Klein, RS CXCR3 posreduje u trgovini specifičnim antivirusnim T ćelijama unutar centralnog nervnog sistema tokom virusnog encefalitisa Zapadnog Nila. J. Immunol. 2008, 180, 2641–2649. [CrossRef]

49. Bai, F.; Kong, K.; Dai, J.; Qian, F.; Zhang, L.; Brown, CR; Fikrig, E.; Montgomery, RR Paradoksalna uloga neutrofila u patogenezi virusa zapadnog Nila. J. Infect. Dis. 2010, 8031, 1804–1812. [CrossRef]

50. Brocker, C.; Carpenter, C.; Nebert, DW; Vasiliou, V. Evolucijska divergencija i funkcije porodice gena humane acil-CoA tioesteraze (ACOT). Hum. Genom. 2010, 4, 411–420. [CrossRef]

51. Kumar, M.; Roe, K.; Orillo, B.; Muruve, DA; Nerurkar, VR; Gale, M.; Verma, S. Inflflammasome Adaptor Protein Apoptosis povezana s peckastim proteinom koji sadrži CARD (ASC) je kritičan za imunološki odgovor i preživljavanje kod virusnog encefalitisa Zapadnog Nila. J. Virol. 2013, 87, 3655–3667. [CrossRef] [PubMed]

52. Kumar, M.; Verma, S.; Nerurkar, VR Pro-inflamatorni citokini izvedeni iz SK-N-SH ćelija inficiranih virusom Zapadnog Nila (WNV) posreduju neuroinflamatorne markere i neuronsku smrt. J. Neuroinfllflamm. 2010, 7, 73. [CrossRef]

53. Soung, AL; Davé, VA; Garber, C.; Tycksen, ED; Vollmer, LL; Klein, RS IL-1 Reprogramiranje odraslih neuralnih matičnih ćelija ograničava neurokognitivni oporavak nakon virusnog encefalitisa održavanjem proinflamatornog stanja. Brain Behav. Immun. 2022, 99, 383–396. [CrossRef]

54. Durrant, DM; Daniels, BP; Klein, RS IL-1R1 signalizacija reguliše CXCL12-posredovanu lokalizaciju T ćelija i sudbinu unutar CNS-a tokom virusnog encefalitisa Zapadnog Nila. J. Immunol. 2014, 193, 4095–4106. [CrossRef] [PubMed]

55. Riccetti, S.; Sinigaglia, A.; Desole, G.; Nowotny, N.; Trevisan, M.; Barzon, L. Modeliranje patogenosti virusa Zapadnog Nila i Usutu virusa u ljudskim neuralnim matičnim ćelijama. Virusi 2020, 12, 882. [CrossRef] [PubMed]

56. van Marle, G.; Antony, J.; Ostermann, H.; Dunham, C.; Hunt, T.; Halliday, W.; Maingat, F.; Urbanowski, MD; Hobman, T.; Peeling, J.; et al. Neuroinflamacija izazvana virusom Zapadnog Nila: Glijalna infekcija i neurovirulencija posredovana kapsidnim proteinom. J. Virol. 2007, 81, 10933–10949. [CrossRef]

57. Qian, F.; Chung, L.; Zheng, W.; Bruno, V.; Aleksandar, RP; Wang, Z.; Wang, X.; Kurscheid, S.; Zhao, H.; Fikrig, E.; et al. Identifikacija gena kritičnih za otpornost na infekciju virusom Zapadnog Nila korištenjem RNA-Seq analize. Virusi 2013, 5, 1664–1681. [CrossRef]

58. Yao, Y.; Strauss-Albee, DM; Zhou, JQ; Malawista, A.; Garcia, MN; Murray, KO; Blish, CA; Montgomery, RR Odgovor prirodnih ćelija ubojica na virus Zapadnog Nila kod mladih i starih osoba sa ili bez prethodne istorije infekcije. PLOS ONE 2017, 12, e0172625. [CrossRef]

59. Aarreberg, LD; Wilkins, C.; Ramos, HJ; Green, R.; Davis, MA; Chow, K.; Gale, M. Interleukin{1}} Signalizacija u dendritskim ćelijama izaziva antivirusne interferonske odgovore. mBio 2018, 9, e00342-18. [CrossRef]

60. Uddin, MJ; Suen, WW; Bosco-Lauth, A.; Hartwig, AE; Hall, RA; Bowen, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Kinetika virusa Zapadnog Nila inducirana transkripti odabranih citokina i Toll-like receptora u mononuklearnim ćelijama periferne krvi konja. Vet. Res. 2016, 47, 61. [CrossRef]

61. Bielefeldt-Ohmann, H.; Bosco-lauth, A.; Hartwig, A.; Uddin, MJ; Barcelona, ​​J.; Suen, WW; Wang, W.; Hall, RA; Bowen, RA Karakterizacija mikrobne patogeneze nesmrtonosne infekcije virusom Zapadnog Nila (WNV) kod konja: Subklinička patologija i urođeni imunološki odgovor. Microb. Patog. 2017, 103, 71–79. [CrossRef] [PubMed]

62. Byrne, SN; Halliday, GM; Johnston, LJ; King, NJC Interleukin-1 ali ne i faktor nekroze tumora je uključen u migraciju Langerhansovih ćelija izazvanu virusom Zapadnog Nila sa kože kod C57BL/6 miševa. J. Investig. Dermatol. 2001, 117, 702–709. [CrossRef] [PubMed]

63. Garber, C.; Vasek, MJ; Vollmer, LL; Sun, T.; Jiang, X.; Klein, RS Astrociti smanjuju neurogenezu odraslih tokom virusno izazvane memorijske disfunkcije putem interleukina-1. Nat. Immunol. 2018, 19, 151–161. [CrossRef] [PubMed]

64. Kumar, M.; Nerurkar, VR Integrirana analiza mikroRNA i njihovih ciljeva povezanih s bolestima u mozgu miševa zaraženih virusom Zapadnog Nila. Virology 2014, 452–453, 143–151. [CrossRef]

65. Lim, SM; van den Ham, HJ; Oduber, M.; Martina, E.; Zaaraoui-Boutahar, F.; Roose, JM; van IJcken, WFJ; Osterhaus, ADME; Andeweg, AC; Koraka, P.; et al. Transkriptomske analize otkrivaju diferencijalnu ekspresiju gena puteva imunološke i stanične smrti u mozgu miševa zaraženih virusom Zapadnog Nila i virusom Chikungunya. Front. Microbiol. 2017, 8, 1556. [CrossRef]

66. Xiea, G.; Weltea, T.; Wanga, J.; Whitemanb, MC; Wickerb, JA; Saxenaa, V.; Conga, Y.; Barretta, ADT; Wang, T. Mutantni soj virusa Zapadnog Nila NS4B-P38G inducira adaptivni imunitet putem TLR7-MyD88-zavisnih i nezavisnih signalnih puteva. Vaccine 2013, 31, 4143–4151. [CrossRef]

67. Wang, T.; Town, T.; Alexopoulou, L.; Anderson, JF; Fikrig, E.; Flavell, RA Toll-like receptor 3 posreduje u ulasku virusa Zapadnog Nila u mozak uzrokujući smrtonosni encefalitis. Nat. Med. 2004, 10, 1366–1373. [CrossRef]

68. Suen, WW; Uddin, MJ; Prow, NA; Bowen, RA; Hall, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Tkivo-specifični transkripcijski profil citokinskih i hemokinskih gena povezanih s kontrolom flavivirusa i nesmrtonosnom neuropatogenezom kod zečeva. Virology 2016, 494, 1–14. [CrossRef] 69. Quick, ED; Leser, JS; Clarke, P.; Tyler, KL Aktivacija intrinzičnih imunoloških odgovora i mikroglijalna fagocitoza u Ex vivo modelu kulture kičmene moždine infekcije virusom Zapadnog Nila. J. Virol. 2014, 88, 13005–13014. [CrossRef]

70. Uddin, MJ; Suen, WW; Prow, NA; Hall, RA; Bielefeldt-Ohmann, H. Izazov virusa Zapadnog Nila mijenja transkripcione profile urođenih imunoloških gena u mononuklearnim ćelijama periferne krvi kunića. Front. Vet. Sci. 2015, 2, 76. [CrossRef]

71. Shirato, K.; Miyoshi, H.; Kariwa, H.; Takashima, I. Kinetika proinflamatornih citokina u mišjim peritonealnim makrofagima inficiranim virusom envelope protein-glycosylated ili non-glycosylated West Nile Virus. Virus Res. 2006, 121, 11–16. [CrossRef] [PubMed]

72. Saxenaa, V.; Weltea, T.; Baob, X.; Xiea, G.; Wanga, J.; Higgsc, S.; Teshd, RB; Wang, T. Soj virusa zapadnog Nila porijeklom od hrčka je visoko oslabljen i inducira diferencijalni proinflamatorni citokinski odgovor u dvije mišje ćelijske linije. Virus Res. 2013, 167, 179–187. [CrossRef] [PubMed]

74. Sapkal, GN; Harini, S.; Ayachit, VM; Fulmali, PV; Mahamuni, SA; Bondre, potpredsjednik; Gore, MM Varijanta bijega od neutralizacije virusa Zapadnog Nila povezana s promijenjenom perifernom patogenošću i diferencijalnim profilom citokina. Virus Res. 2011, 158, 130–139. [CrossRef] [PubMed] 74. Fang, H.; Welte, T.; Zheng, X.; Chang, G.-JJ; Holbrook, MR; Soong, L.; Wang, T. δd T ćelije promovišu sazrevanje dendritskih ćelija tokom infekcije virusom Zapadnog Nila. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2010, 59, 71–80. [CrossRef] [PubMed]

75. Garcia, M.; Alout, H.; Diop, F.; Damour, A.; Bengue, M.; Weill, M.; Missé, D.; Lévêque, N.; Bodet, C. Urođeni imuni odgovor primarnih ljudskih keratinocita na infekciju virusom Zapadnog Nila i njegovu modulaciju pljuvačkom komaraca. Front. Cell. Zaraziti. Microbiol. 2018, 8, 387. [CrossRef]

76. Peña, J.; Plante, JA; Carillo, AC; Roberts, KK; Smith, JK; Juelich, TL; Beasley, DWC; Freiberg, AN; Labute, MX; Naraghi Arani, P. Multipleksirano digitalno MRNA profiliranje inflamatornog odgovora u modelu miša zapadnog Nila Swiss Webster. PLoS Negl. Trop. Dis. 2014, 8, e3216. [CrossRef]

78. Maximova, OA; Sturdevant, DE; Kash, JC; Kanakabandi, K.; Xiao, Y.; Minai, M.; Moore, IN; Taubenberger, J.; Martens, C.; Cohen, JI; et al. Virusna infekcija CNS-a narušava imuno-neuralno-sinaptičku osovinu putem indukcije pleiotropne genske regulacije odgovora domaćina. Elife 2021, 10, e62273. [CrossRef]

78. Saxena, V.; Xie, G.; Li, B.; Farris, T.; Welte, T.; Gong, B.; Boor, P.; Wu, P.; Tang, SJ; Tesh, R.; et al. Izolat virusa zapadnog Nila koji potiče od hrčka izaziva trajnu bubrežnu infekciju kod miševa. PLoS Negl. Trop. Dis. 2013, 7, e2275. [CrossRef]

79. Bai, F.; Town, T.; Qian, F.; Wang, P.; Kamanaka, M.; Connolly, TM; Gate, D.; Montgomery, RR; Flavell, RA; Fikrig, E. IL-10 Blokada signala kontroliše infekciju virusom mišjeg Zapadnog Nila. PLoS Patog. 2009, 5, e1000610. [CrossRef]

80. Xie, G.; Luo, H.; Tian, ​​B.; Mann, B.; Bao, X.; Mcbride, J.; Tesh, R.; Barrett, AD; Wang, T. Virus Zapadnog Nila NS4B-P38G mutantni soj inducira intrinzične urođene citokinske odgovore ćelija u ljudskim monocitnim i makrofagnim ćelijama. Vakcina 2015, 33, 869–878. [CrossRef]

81. Graham, JB; Swarts, JL; Wilkins, C.; Thomas, S.; Green, R.; Sekine, A.; Voss, KM; Ireton, RC; Mooney, M.; Choonoo, G.; et al. Mišji model kronične bolesti virusa Zapadnog Nila. PLoS Patog. 2016, 12, e1005996. [CrossRef] [PubMed]

82. Town, T.; Bai, F.; Wang, T.; Kaplan, A.; Qian, F.; Montgomery, R.; Anderson, J.; Flavell, RA; Fikrig, E. Toll-like Receptor 7 ublažava smrtonosni encefalitis Zapadnog Nila putem interleukina 23-zavisne infiltracije imunih ćelija i vraćanja. Imunitet 2009, 30, 242–253. [CrossRef] [PubMed]

83. Welte, T.; Reagan, K.; Fang, H.; Machain-Williams, C.; Zheng, X.; Mendell, N.; Chang, GJJ; Wu, P.; Blair, CD; Wang, T. Toll-like Receptor 7-inducirao imuni odgovor na kožnu infekciju virusom Zapadnog Nila. J. Gen. Virol. 2009, 90, 2660–2668. [CrossRef] [PubMed]

84. Luo, H.; Winkelmann, ER; Zhu, S.; Ru, W.; Mays, E.; Silvas, JA; Vollmer, LL; Gao, J.; Peng, BiH; Bopp, NE; et al. Peli1 olakšava replikaciju virusa i potiče neuroinflamaciju tokom infekcije virusom Zapadnog Nila. J. Clin. Investig. 2018, 128, 4980–4991. [CrossRef]

85. Clarke, P.; Leser, JS; Bowen, RA; Tylera, KL Virusom izazvane transkripcijske promjene u mozgu uključuju diferencijalnu ekspresiju gena povezanih s interferonom, apoptozom, interleukinom 17 receptorom A i glutamatnom signalizacijom, kao i regulaciju TRNA sintetaza specifičnu za flavivirus. mBio 2014, 5, e00902-14. [CrossRef]

86. Bourgeois, MA; Denslow, ND; Seino, KS; Barber, DS; Duga, MT analiza ekspresije gena u talamusu i velikom mozgu konja eksperimentalno zaraženih virusom zapadnog Nila. PLOS ONE 2011, 6, e24371. [CrossRef]

87. Garcia-Tapia, D.; Hasett, DE; Mitchell, WJ, Jr.; Johnson, GC; Kleiboeker, SB Virusni encefalitis Zapadnog Nila: sekvencijalni histopatološki i imunološki događaji u mišjem modelu infekcije. J. NeuroVirol. 2007, 13, 130–138. [CrossRef]

88. Munoz-Erazo, L.; Natoli, R.; Provis, JM; Madigan, MC; Jonathan, N.; King, C. Microarray analiza ekspresije gena u epitelu pigmenta retine inficiranog virusom Zapadnog Nila. Mol. Vis. 2012, 18, 730–743.

89. Davison, AM; King, NJC Ubrzana diferencijacija dendritskih ćelija od migrirajućih Ly6C Lo monocita koštane srži u ranoj dermalnoj infekciji virusom Zapadnog Nila. J. Immunol. 2011, 186, 2382–2396. [CrossRef]

90. Getts, DR; Terry, RL; Getts, MT; Marcus, M.; Rana, S.; Shrestha, B.; Radford, J.; van Rooijen, N.; Campbell, IL; King, NJC Ly6c+ "Inflamatorni monociti" su mikroglijalni prekursori regrutovani na patogeni način u virusnom encefalitisu Zapadnog Nila. J. Exp. Med. 2008, 205, 2319–2337. [CrossRef]

92. Michlmayr, D.; McKimmie, CS; Pingen, M.; Haxton, B.; Mansfifield, K.; Johnson, N.; Fooks, AR; Graham, GJ Definiranje hemokinske osnove za regrutaciju leukocita tokom virusnog encefalitisa. J. Virol. 2014, 88, 9553–9567. [CrossRef]

93. Vidaña, B.; Johnson, N.; Fooks, AR; Sánchez-Cordón, PJ; Hicks, DJ; Nuñez, A. Širenje virusa zapadnog Nila i diferencijalni hemokinski odgovor u centralnom nervnom sistemu miševa: uloga u patogenim mehanizmima encefalitisa. Transbound. Emerg. Dis. 2020, 67, 799–810. [CrossRef] [PubMed]

93. Durrant, DM; Daniels, BP; Pasieka, T.; Dorsey, D.; Klein, RS CCR5 ograničava kortikalna virusna opterećenja tokom virusne infekcije centralnog nervnog sistema Zapadnog Nila. J. Neuroinfllflamm. 2015, 12, 233. [CrossRef] [PubMed]

94. Qian, F.; Goel, G.; Meng, H.; Wang, X.; Vi, F.; Devine, L.; Raddassi, K.; Garcia, MN; Murray, KO; Bolen, CR; et al. Imunologija sistema otkriva markere osjetljivosti na infekciju virusom Zapadnog Nila. Clin. Vaccine Immunol. 2015, 22, 6–16. [CrossRef] [PubMed]

95. Suthar, MS; Brasil, MM; Blahnik, G.; McMillan, A.; Ramos, HJ; Proll, SC; Belisle, SE; Katze, MG; Gale, M. Pristup sistemskoj biologiji otkriva da je tkivni tropizam virusa Zapadnog Nila regulisan antivirusnim genima i urođenim imunim ćelijskim procesima. PLoS Patog. 2013, 9, e1003168. [CrossRef]