Uvid u patogenezu neurodegenerativnih bolesti: Fokus na mitohondrijalnu disfunkciju i oksidativni stres 5. dio

7.2. Usmjeravanje na oksidativni stres i mitohondrijalnu disfunkciju kod Parkinsonove bolesti

Trenutno propisani tretmani za PD su levodopa sa inhibitorima dekarboksilaze 1-aminokiselina, agonisti dopamina (pramipeksol, ropinirol, rotigotin), MAO-B inhibitori (selegilin, razagilin), inhibitori katehol-O-metiltransferaze (entakapon) i antiholinergični lijekovi [415], dok refraktorni slučajevi mogu biti podvrgnuti hirurškim procedurama duboke stimulacije mozga.

Katehol je moćan neurotransmiter koji potiče prijenos nervnih signala, koji igra vitalnu ulogu u ljudskim kognitivnim funkcijama kao što su pamćenje, učenje i razmišljanje. Mnoga istraživanja su pokazala da su katehol i pamćenje usko povezani.

Prema istraživanjima, katehol se uglavnom pojavljuje u moždanoj kori, hipokampusu i cingularnom girusu u ljudskom mozgu, koji su ključna područja ljudske spoznaje. Stoga će nedostatak i nedostatak katehola dovesti do pada kognitivnih i memorijskih sposobnosti ljudi.

Osim toga, katehol također može promovirati stvaranje i pohranjivanje dugotrajnog pamćenja, što nam može pomoći da bolje zapamtimo sadržaj učenja, iskustva i osjećaje, produbljujući na taj način naše razumijevanje svijeta, poboljšavajući našu sposobnost razmišljanja i kreativnost i promovirajući uspjeh u naše karijere i živote.

Osim toga, neke studije posljednjih godina otkrile su da katehol ne samo da ima značajan utjecaj na funkciju pamćenja kod ljudi, već može pomoći ljudima u prevenciji i liječenju nekih neurodegenerativnih bolesti, kao što su Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest. Stoga bismo trebali jesti više hrane bogate kateholima, kao što su čaj, kakao, grožđice itd., te održavati dobre životne navike i prehrambene navike kako bismo zaštitili svoj mozak i unaprijedili kognitivne i memorijske sposobnosti.

Ukratko, kateholi i pamćenje su neraskidivo povezani. Trebali bismo zadržati optimističan stav i aktivno istraživati ​​načine za poboljšanje samospoznaje i pamćenja, koji ne samo da nam mogu pomoći da se bolje suočimo sa životnim izazovima, već i da zaštitimo naše mentalno i fizičko zdravlje. Vidi se da moramo poboljšati svoje pamćenje. Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer ima antioksidativne, protuupalne i anti-age efekte, što može pomoći u smanjenju oksidacije i upalnih reakcija u mozgu, čime se štiti zdravlje nervnog sistema. Osim toga, Cistanche također može promovirati rast i popravak nervnih ćelija, čime se poboljšava povezanost i funkcija neuronskih mreža. Ovi efekti mogu pomoći u poboljšanju pamćenja, sposobnosti učenja i brzine razmišljanja, a također mogu spriječiti pojavu kognitivne disfunkcije i neurodegenerativnih bolesti.

Kliknite Znaj da poboljšate kratkoročno pamćenje

Iako je od pomoći u ublažavanju simptoma, nijedan od ovih pristupa ne ometa neurodegenerativni proces, te su iznesene neke zabrinutosti u vezi sa ubrzanom neurodegeneracijom uzrokovanom metabolizmom levodope i naknadnim povećanjem oksidativnog stresa [416].

Nedavni razvoji u liječenju PD fokusiraju se na [417]imunoterapije za ograničavanje širenja -sinukleina, neurotrofne faktore, kao što je GDNF (neurotrofni faktor izveden iz glijalnih ćelija), regenerativne terapije koje koriste ćelijske i genetske pristupe za zamjenu funkcije izgubljene dopaminergičkih neurona, koji ponovo uspostavljaju ravnotežu između neurotransmitera ciljajući ne-dopaminergičku neurotransmisiju, ometaju neuroinflamatorni odgovor ili poboljšavaju stereotaktičke hirurške tretmane.

Što se tiče podrške/poboljšanja mitohondrijalne funkcije i ciljanja oksidativnog stresa, klinička ispitivanja koja su do sada obavljena i njihovi zaključci su opisani u nastavku. Kreatin djeluje kao antioksidans i poboljšava mitohondrijalnu funkciju [418].

Iako pilot studija objavljena 2006. godine nije mogla otkriti nikakvo poboljšanje u UPDRS rezultatima PD pacijenata nakon 2-4 g kreatina dnevno tokom 2 godine [419], naknadna faza 2 multicentrična, dvostruko slijepa, pilot studija minociklina i kreatina provedeno je na 195 pacijenata sa rano neliječenim PB kako bi se testirala efikasnost u usporavanju progresije bolesti (Nacionalni institut za neurološke poremećaje i moždani udar, ispitivanje neuroprotekcije Parkinsonove bolesti, NCT00063193) i pokazao je obećavajuće rezultate [420], nakon čega je uslijedila veća faza 3 dvostruko-blio-up , placebo-kontrolisana studija (NET-PD LS-1, NCT00449865), koja je uključila 1741 učesnika koji su primali 10 kreatina dnevno tokom 5 godina, što nije pokazalo poboljšanje kliničkog ishoda [421].

Vitamin E je takođe procenjen u nekoliko studija, sa različitim rezultatima. Nakon što je studija zasnovana na populaciji pokazala negativnu povezanost između unosa vitamina E i incidenata PD-a [422], slične naknadne studije nisu uspjele potvrditi smanjeni rizik od PD-a povezan s antioksidansima u ishrani [423].

Pilot otvorena studija procijenila je efikasnost tokoferola u usporavanju progresije bolesti i tvrdila da vitamin E može odgoditi potrebu za terapijom levodopom za 2,5 godine [424], što je u suprotnosti sa nalazima naknadne multicentrične, randomizirane, placebom kontrolirane studije (DATATOP) je sprovedeno na 800 pacijenata kako bi se procijenio učinak selegilina i/ili tokoferola u odnosu na placebo na početak invaliditeta što je dovelo do potrebe za terapijom levodopom [425] i koji je utvrdio korisne efekte za selegilin, ali ne i za tokoferol.

Trenutno, faza 2 pilot, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (NCT04491383) regrutuje 100 učesnika u Singapuru da procijene efikasnost tokotrienola u odlaganju motoričke nesposobnosti kod PD [394].

Budući da je otkriveno da je aktivnost kompleksa I smanjena u PD, koenzim Q10, antioksidans i akceptor elektrona za komplekse I i II, čini se razumnim pristupom. Randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje koje je uključilo 80 pacijenata u ranoj fazi PD pokazalo je da 300-1200 mg koenzima Q10 dnevno može značajno smanjiti invaliditet na način ovisan o dozi [426].

Međutim, veliko multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje faze 3 koje je uključivalo 600 učesnika (QE3, NCT00740714) nije pokazalo kliničku korist za 1200 ili 2400 mg koenzima Q10 dnevno [427]. Da bi se prevladala smanjena BBB permeabilnost koenzima Q10, isporučen je u nano-disperznoj otopini u dozama od 300 mg (ekvivalentno 1200 mg koenzima Q10) dnevno za 132 učesnika u fazi 3 kliničkog ispitivanja (NCT00180037), koje je također pokazalo nultu vrijednost. rezultati [428].

Analog sintetičkog koenzima Q10 ciljanog na amitohondrije, MitoQ, ima pozitivne naboje i lipofilna svojstva, omogućavajući mu da lako prođe kroz BBB i akumulira se unutar mitohondrija.

Međutim, također nije uspio promijeniti tok bolesti u kliničkom ispitivanju faze 2 koje je uključilo 128 učesnika (NCT00329056) [429]. Glutation je endogeni antioksidativni molekul koji je testiran u nekoliko kliničkih ispitivanja.

Dok se pokazalo da intravenska primjena 1200 mg/dan reduciranog glutationa značajno poboljšava invaliditet [430], naknadno ispitivanje sa 700 mg glutationa dnevno dato i IV nije potvrdilo ove rezultate [431].

Nakon sigurnosnog ispitivanja faze 1 (NCT01398748), intranazalno primijenjen glutation je testiran u fazi 2b studiji na 45 učesnika tokom 12 sedmica na efikasnost u progresiji bolesti ((in) GSH,NCT02424708), ali je pokazao nulte rezultate [432].

Studije sa drugim antioksidansima u ishrani su u pretkliničkoj fazi, ali, s obzirom na lošu penetraciju BBB ovih jedinjenja [433], malo je verovatno da će se oni uspešno prevesti u kliničkim uslovima.

Melatonin, budući da je amfifilan, može proći kroz BBB i pokazati antioksidativnu aktivnost u centralnom nervnom sistemu. Nakon obećavajućih rezultata na životinjskim modelima, efekat 3 mgmelatonina/dan tokom 4 nedelje na motoričke performanse i kvalitet sna procenjen je u maloj studiji koja je uključivala 18 pacijenata sa PD.

Poremećaji spavanja su uobičajene tegobe kod PD i mogu najaviti agresivniji tok i brži napredak ka kognitivnom opadanju [434]. Ispitivanje je pokazalo da je melatonin poboljšao subjektivni kvalitet sna, ali nije imao utjecaja na motoričke performanse [435].

S obzirom na visok nivo gvožđa u nigralnim neuronima i učešće gvožđa u proizvodnji ROS-a, efikasnost kelatora gvožđa procenjena je prvo u pilot studiji na 22 učesnika (DeferipronPD, NCT01539837) i pokazala je neznatno motoričko poboljšanje [436], a zatim faza 2/3 ispitivanja koja je uključila 37 pacijenata u aktivnoj ruci i 40 u placeboramu (FAIR PARK-I, NCT00943748) i koja je pokazala smanjenje željeza u supstantianigri kao i poboljšanje motora [437].

Trenutno je aktivno prošireno kliničko ispitivanje koje uključuje 372 učesnika (FAIR PARK-II, NCT02655315), ali ne regrutuje [394].

Ostali agensi, kao što su agonisti PPAR koaktivatora-1 (PGC-1), Nrf2 pojačivači, prirodna antioksidativna jedinjenja su samo u pretkliničkim fazama [415] osim pioglitazona, agonista PPAR koaktivatora-1, koji, primijenjen u dozama od 15-45 mg/dan kod 210 pacijenata sa PD (NCT01280123) nije mogao pokazati značajne motoričke prednosti [438].

7.3. Usmjeravanje na oksidativni stres i mitohondrije kod ALS-a

Godinama je jedina odobrena terapija za ALS bio riluzol, antagonist glutamata koji ometa ekscitotoksičnu neuronsku smrt [439]. Na osnovu rezultata nekoliko studija koje su procjenjivale učinak edaravona (3-metil-1-fenil{{ 3}}pirazolin-5-one, ili MCI-186), FDA je odobrila ovaj molekul 2017. za upotrebu u ALS-u [440].

Edaravon djeluje kao hvatač slobodnih radikala hidroksilnih i peroksil radikala, vodikovog peroksida i peroksinitrita [441], i aktivira Nrf2/HO{2}} signalni put, štiteći stanice od apoptoze [440], nudeći tako skromnu kliničku korist .Melatonin, endogeni molekul uključen u regulaciju ciklusa spavanja i buđenja, takođe pokazuje antioksidativna svojstva [442].

Kod pacijenata sa ALS-om je usporio napredovanje motoričkog oštećenja [443]. Međutim, trenutno nije u toku nijedno kliničko ispitivanje melatonina u ALS-u [394]. Alfa-lipoična kiselina je čistač hidroksilnih radikala i inducira ERK/PI3K/Aktpathway, čime reguliše ekspresiju antioksidativnih gena.

Njegova sigurnost i efikasnost u ALS-u se trenutno istražuju i upoređuju sa riluzolom u ispitivanju Explore Neuroprotective Effect of Lipoic Acid in Amyotrophic Lateral Sclerosis (NCT04518540), koje je proveo Medicinski fakultet Univerziteta Zhejiang [394].

Dopaminergički lijekovi, kao što je pramipeksol, smanjuju oksidativni stres [444] i ekscitotoksičnost glutamata [445]. Sigurnost i djelotvornost dekpramipeksola procijenjena je u nekoliko kliničkih studija faze 1, 2 i 3.

Do sada objavljeni rezultati faze 3 randomizirane, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane, multicentrične studije koja je uključila 942 učesnika (EMPOWER, NCT 01281189) otkrili su dobar sigurnosni profil, ali beznačajnu efikasnost terapijske ruke u poređenju s placebom [446] uprkos obećavajućim rezultatima faze 2 randomizirane, dvostruko slijepe studije sigurnosti i podnošljivosti (NCT00647296) [447].

Još se čekaju rezultati faze proširenja, NCT01622088 [394]. Drugi lijek koji se trenutno koristi u liječenju PD, razagilin, inhibitor monoamin oksidaze B, također pokazuje antioksidativno i anti-apoptotičko djelovanje, što ga čini potencijalnom terapijskom opcijom kod ALS-a.

Njegova sigurnost i djelotvornost procijenjeni su u dva ispitivanja faze 2, otvorenoj koja je uključivala 36 učesnika (NCT01232738), koja nisu pokazala poboljšan klinički tok, ali su sugerirala smanjenu apoptozu [448] i drugu fazu 2, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (NCT017866030) procenjujući efikasnost, koja je pokazala nulte rezultate nakon 12 meseci lečenja [449].

Dijetetski antioksidansi i antioksidativni dodaci ishrani također su testirani u nekoliko studija. Ispitivanje faze 2 s visokim dozama koenzima Q10 u ALS (NCT00243932) zaključilo je da nema dovoljno dokaza koji bi opravdali ispitivanje faze 3 [450], dok je NCT02588807, ispitivanje faze 1 s dodacima ishrani za liječenje pacijenata s ALS-om obustavljeno [394].

Međutim, dvije daljnje studije, koje su planirane, ali još nisu regrutovane, procijenit će sigurnost i efikasnost koenzima Q10 s vitaminom E, N-acetil cisteinom i L-cisteinom (MICABO-ALS, NCT04244630) i liposoma polifenola resveratrola i kurkumina (N689). ) kod pacijenata sa ALS.

8. Završne napomene

Iz ponovljenih neuspjeha lijekova koji ciljaju na mitohondrijsku disfunkciju i oksidativni stres kod neurodegenerativnih bolesti, čini se da je početak ovih intervencija do trenutka kliničke dijagnoze vjerojatno prekasno.

Zbog otpornosti mozga na uvrede, opisane patogenetske kaskade i petlje su već pune, a značajan gubitak neurona je već nastupio kada klinički simptomi omogućavaju dijagnozu. Genetsko testiranje porodičnih neurodegenerativnih bolesti moglo bi omogućiti započinjanje ovih terapija u pretkliničkoj fazi.

Budući da sadašnji zdravstveni sistemi ne mogu priuštiti opsežne i invazivne procjene stanovništva u cjelini, promoviranje zdravog načina života, uz obilje unosa antioksidansa ishranom i izbjegavanje egzogenih oksidanata moglo bi odgoditi nastanak neurodegenerativnih bolesti.

Nadajmo se da će istraživanja koja su u toku obezbijediti efikasnije, multimodalne molekule za uplitanje u patogenezu ovih bolesti, koje zbog starenja stanovništva predstavljaju globalnu prijetnju.

Finansiranje: Ovo istraživanje nije dobilo vanjsko finansiranje.

Priznanja: Autor se želi zahvaliti Joséu L. Quilesu na uređivanju ove zanimljive tematske zbirke, kao i dvojici anonimnih recenzenata što su cijenili ovu recenziju.

Sukob interesa: Autor izjavljuje da nema sukoba interesa.

Reference

1. Albers, DS; Flint Beal, M. Mitohondrijalna disfunkcija i oksidativni stres u starenju i neurodegenerativnim bolestima. In Advancesin Dementia Research; Jellinger, K., Schmidt, R., Windisch, M., Eds.; Springer: Beč, Austrija, 2000.

2. Zia, A.; Pourbagher-Shahri, AM; Farkhondeh, T.; Samarghandian, S. Molekularni i ćelijski putevi koji doprinose starenju mozga. Behav. Brain Funct. 2021, 17, 6. [CrossRef]

3. Huffman, KJ Neokorteks u razvoju, starenje: Kako genetika i epigenetika utiču na rani razvojni obrazac i promjene povezane sa godinama. Front. Genet. 2012, 3, 212. [CrossRef] [PubMed]

4. Wanagat, J.; Allison, DB; Weindruch, R. Unos kalorija i starenje: Mehanizmi kod glodara i studija na neljudskim primatima. Toxicol. Sci. 1999, 52, 35–40. [CrossRef]

5. Błaszczyk, JW Pad energetskog metabolizma u starenju mozga – patogeneza neurodegenerativnih poremećaja. Metaboliti 2020,10,450. [CrossRef]

6. Camandola, S.; Mattson, MP Metabolizam mozga u zdravlju, starenju i neurodegeneraciji. EMBO J. 2017, 36, 1474–1492. [CrossRef]

7. Kmiec, Z. Centralna regulacija unosa hrane u starenju. J. Physiol. Pharmacol. 2006, 57, 7–16. [PubMed]

8. Zhang, XY; Yu, L.; Zhuang, QX; Zhu, JN; Wang, JJ Centralne funkcije oreksinergičnog sistema. Neurosci. Bik. 2013, 29, 355–365.[CrossRef]

9. Waterson, MJ; Horvath, TL Neuronska regulacija energetske homeostaze: izvan hipotalamusa i hranjenja. Cell Metab.2015, 22, 962–970. [CrossRef] [PubMed]

10. Rolls, A. Hipotalamusna kontrola sna u starenju. Neuromol. Med. 2012, 14, 139–153. [CrossRef]

11. Cahine, LM; Amara, AW; Videnović, A. Sistematski pregled literature o poremećaju spavanja i budnosti kod Parkinsonove bolesti od 2005. do 2015. Sleep Med. Rev. 2016, 35, 33–50. [CrossRef] [PubMed]

12. Brzecka, A.; Leszek, J.; Ashraf, GM; Ejma, M.; Ávila-Rodriguez, MF; Yarla, NS; Tarasov, VV; Chubarev, VN; Samsonova, AN; Barreto, GE; et al. Poremećaji spavanja povezani s Alchajmerovom bolešću: perspektiva. Front. Neurosci. 2018, 12, 330. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com