Endogeni mehanizmi neuroprotekcije: pojačati ili ne biti dio 3

Mitohondrije se transportuju oko ćelije pomoću citoskeleta, motornih proteina i odgovarajućih adaptera. U neuronima, njima se uglavnom trguje na MT od strane adaptora Miro i Miltona/trgovina proteinima koji vezuju kinezin 1 (TRAK) [161].

Citoskelet je jedna od glavnih komponenti pozadine ćelije i glavna je determinanta datog oblika ćelije i mehaničkih svojstava. Nedavne studije su pokazale da citoskelet također može utjecati na učenje i pamćenje funkcija mozga.

Neuroni u mozgu imaju mnogo dugih, filamentoznih izbočina zvanih dendriti koji primaju i obrađuju signale od drugih neurona. Telomere continua (TEL) je protein citoskeleta koji je također čest u neuronima. Studije su pokazale da TEL proteini mogu uticati na veličinu i oblik dendrita, čime utiču na neuronske veze i obradu signala.

Drugi protein citoskeleta, tubulin, također može utjecati na funkciju neurona. Neuroni koriste tubulin za održavanje svog oblika i veza, a studije su također pokazale da tubulin može utjecati na brzinu prijenosa neuronskog signala.

Pored neurona, proteini citoskeleta u drugim ćelijama takođe mogu uticati na pamćenje i učenje. Na primjer, sinaptičke veze između neurona često su pod utjecajem matriksnih proteina, klase proteina u ekstracelularnom matriksu. Proteini matriksa mogu utjecati na postojanost i plastičnost sinaptičkih veza, čime utječu na formiranje i održavanje pamćenja.

Ukratko, citoskelet ima presudan utjecaj na učenje funkcija mozga i pamćenje. Razumijevanje funkcija i mehanizama citoskeleta može nam pomoći da bolje razumijemo pojavu i razvoj moždanih bolesti i poremećaja učenja i pamćenja, te obezbijediti dublju naučnu osnovu za razvoj srodnih dijagnostičkih i terapijskih metoda. Vidi se da moramo poboljšati pamćenje, a Cistanche može značajno poboljšati pamćenje jer može regulisati i ravnotežu neurotransmitera, kao što je povećanje nivoa acetilholina i faktora rasta, koji su veoma važni za pamćenje i učenje. Osim toga, Cistanche također može poboljšati protok krvi i promovirati isporuku kisika, što može osigurati da mozak dobije dovoljnu ishranu i energiju, čime se poboljšava vitalnost i izdržljivost mozga.

Kliknite znati suplemente za jačanje pamćenja

Ovi mitohondrijski pokreti unutar neurona su neophodni za održavanje optimalne kondicije unutar sinapsi, proizvodnju energije, puferiranje Ca2+, itd. [162]. Mitohondrije se često lokaliziraju blizu ER, formirajući ER membrane povezane s mitohondrijama ili membrane povezane s mitohondrijama (MAM).

Ove membranske mikrodomene su reverzibilne veze koje koregulišu i utiču na različite ćelijske procese, tj. sintezu/transport lipida, Ca2+ dinamiku/signalizaciju, autofagiju, oblik i veličinu mitohondrija, apoptozu i energetski metabolizam [163].

MAM se mijenja kod neuroloških poremećaja kao što su AD, PD i ALS [164]. Mitohondrije se ponašaju kao čvorište ATG, opskrbljujući membrane za formiranje autofagosoma i modulirajući autofagični tok [165].

Mitohondrije takođe pate od UPR(mt), a u zavisnosti od aktiviranog puta, povezuju se sa produženim životnim vekom kod crva i miševa [166], ali njegova prekomerna aktivacija izaziva neurodegeneraciju [167].

Mitohondrijska disfunkcija proizlazi iz neadekvatnog broja mitohondrija, nemogućnosti da im se obezbijede neophodni supstrati, ili disfunkcije u njihovom transportu elektrona i mašineriji za sintezu ATP-a.

Visoki nivoi ROS i srodnih reaktivnih vrsta (RNS) mogu se neutralizirati enzimima dismutaze i antioksidansima [168]. Promjene u ovim enzimima i određenim mitohondrijalnim respiratornim kompleksima uočene su u neurodegenerativnim bolestima kao što su ALS i PD [169].

Perturbacije u broju i funkciji mitohondrija ozbiljno narušavaju ćelijsku homeostazu i pokreću početak bolesti. Prema tome, ćelije teže održavanju dinamičke ravnoteže između suprotstavljenih procesa mitohondrijalne biogeneze i čišćenja.

Akumulacija disfunkcionalnih mitohondrija i/ili gubitak njihove biogeneze proizvodi ćelijsku smrt. Nedavni terapeutski putevi za prevenciju neurodegeneracije imaju za cilj da pojačaju mitohondrijalnu biogenezu modulacijom NAD+[170], epigenetskih oznaka [171] ili modulacijom osi serotonina u mozgu [172]. Disfunkcionalni mitohondrijski klirens mitofagijom također dovodi do neuroprotekcije.

Prekomjerna ekspresija PTEN-indukovane kinaze 1 (PINK1), koja je neophodna za pokretanje procesa mitofagije, povećava preživljavanje neurona u modelu HD muva [45]. Osim toga, NAD+ suplementacija smanjuje neurotoksičnost u PINK1-mutantnom modelu PD [173].

Funkcija mitohondrija je umrežena sa ROS i ćelijskim antioksidativnim odgovorom. Na taj način, faktor transkripcije Nuklearni faktor eritroidno izveden faktor 2-faktor 2(Nrf2) reguliše ekspresiju citoprotektivnih i detoksikacionih gena u borbi protiv oksidativnog stresa i neuroinflamacije, sa ciljem smanjenja neuralnog oštećenja.

Stoga, to može biti efikasna manipulacija za odlaganje progresije bolesti kod neurodegenerativnih bolesti [174–176]. Pod stimulacijom ROS, Nrf2 se disocira od Kelch-ovog ECH-povezanog proteina (Keap1), čime reguliše ekspresiju antioksidativnih enzima [177 ].

Opisano je da Keap1 posreduje u ubikvitinaciji p62 [178]. Kada je Keap1 smanjen, p62 se akumulira u stanicama i uzrokuje citotoksičnost, dok njegova prekomjerna ekspresija potiče razgradnju p62 putem autofagijskog puta.

S druge strane, p62 aktivira Nrf2 putem autofagijskog puta kako bi se formirao put p62-Keap1-Nrf2-antioksidativnog elementa (ARE) i suprotstavlja se oksidativnom oštećenju uzrokovanom ROS-om [179] .

Štaviše, Nrf2 formira regulatorne petlje uključene u regulaciju mitohondrijalne biogeneze. Nrf2 povećava ekspresiju receptora aktiviranog proliferatorom peroksizoma-gama koaktivatora1-alfa (PGC-1) i nuklearnog respiratornog faktora (NRF1), koji su direktno uključeni u regulaciju transkripcije mtDNA.

Konačno, Nrf2 reguliše ekspresiju PINK1, koji igra ključnu ulogu u indukciji mitofagije [180], sugerirajući da antioksidativni kapacitet ćelije također utiče na stanje mitohondrija.

Neurodegenerativne bolesti su povezane i sa inhibicijom Nrf2 puta i s disfunkcijom autofagije, što dovodi do akumulacije ROS-a, senescentnih organela i pogrešno savijenih proteina [181,182].

Neurodegenerativne bolesti su povezane sa velikim brojem proteinskih agregata i ROS, indukujući p62-Keap1-Nrf2 os pozitivne povratne informacije, što je zaštitni mehanizam u neuronima [183,184]. Ekspresija Nrf2 je niska u životinjskim modelima AD i mozgu pacijenata sa AD [185]. Vezivanje Nrf2 za ARE se javlja ubrzo tokom progresije bolesti, što odgovara povećanju proizvodnje ROS [186].

Nrf2 neurozaštićuje smanjenjem stvaranja ROS-a i A-posredovane ROS-indukovane toksičnosti [187,188]. U HD, postoji disfunkcija mitohondrijalnog kompleksa II, što uzrokuje povećanje ROS [48]. U početnoj fazi HD, tretman sa Nrf2 agonistom dovodi do povećanja vitalcitoprotektivnih gena preko Keap1–Nrf2–ARE u astrocitima i mikroglijama [189].

Aktivacija Keap1–Nrf2–ARE puta malim molekulima u astrocitima ubrzava otpornost neurona na neekscitotoksičnu toksičnost glutamata [46–48].

Promijenjena funkcija mitohondrija, biogeneza i mitofagija su važne patološke karakteristike u PD, a Nrf2 je važan faktor transkripcije koji reguliše kontrolu kvaliteta mitohondrija i homeostazu [190]. Kod PD postoji aktivacija Nrf2–ARE sistema [191,192] i njegova farmakološka aktivacija sprečava napredovanje PD [49,50].

Aktivacija Nrf2 igra zaštitnu ulogu protiv ROS i stanične smrti uzrokovane mutantnim proteinom superoksid dismutaze 1 (SOD1). Osim toga, prekomjerna ekspresija Nrf2 astrocita povećava preživljavanje SC MN i produžava životni vijek kod SOD1 transgenih miševa [51,52].

Osim toga, preslušavanje između p62 i Keap1-Nrf2 puta u kontekstu autofagije može igrati važnu ulogu u uklanjanju ROS-a, sprečavajući oksidativno oštećenje i modulirajući ER stres tokom cerebralishemijsko-reperfuzijske povrede [53].

Konačno, mitohondrije pokreću neuronsko preživljavanje, jer osjećaju unutrašnje i vanjske inicijatore smrti, pokrećući signalne kaskade koje se konvergiraju u mitohondrijima i zatim ponovo divergiraju u jedan ili više puteva ćelijske smrti koji dovode do drugačijeg tipa ćelijske smrti (kao što je intrinzična apoptoza) [ 193].

4. Ciljanje sistemske modulacije

4.1. Ograničenje kalorija

Ograničenje kalorija (CR) produžava životni vijek u različitim organizmima i ima zaštitno djelovanje na nekoliko organa. CR utječe na cijeli organizam: od sistemskog miljea do različitih subcelularnih populacija.

Godine 2010. Kromer i saradnici su sugerirali da koristi od CR-a zavise od SIRT{1}}zavisne autofagije [194]. S druge strane, istaknuto je da je CR neuroprotektivan u PD bolesti po osi grelin-AMPK, pri čemu je AMPK ključni induktor autofagije [195].

S obzirom na očiglednu nemogućnost održavanja dugoročnog CR-a, terapijski interes je podignut za otkrivanje novih CR "mimetika" (CRM), koji oponašaju fiziološke efekte CR u organizmu [196]. I CR i CR-mimetici su ispitali efikasnost u AD pacovskim modelima poboljšanjem kognitivnih funkcija putem autofagiindukcije [197], tako da su novi terapeutski putevi za liječenje neurodegeneracije.

4.2. Vježbajte

Fizičke vježbe su sve veće interesovanje zbog svoje sposobnosti da smanje patofiziološka stanja kao što je neuropatski bol ili poboljšaju funkcionalne ishode u modelima moždanog udara [198].

Takođe usporava napredovanje PD inhibicijom upalne reakcije i poboljšanjem antioksidantne ravnoteže [199]. Opisano je da vježbanje djeluje povećanjem endogenih nivoa neurotrofnih faktora [200,201].

Štaviše, modulira lučenje mišićnih hormona, promovišući zaštitne efekte u mozgu, neurogenezu i poboljšavajući starenje mozga [202]. Nedavno je opisano da isti hormon, irisin, ima ulogu u formiranju kostiju [203], što ukazuje da vježba utiče na cijelo tijelo.

5. Pronalaženje efikasnog neuroprotektanta: šta postoji i kuda idemo

Uobičajeni znakovi neurodegenerativnih bolesti su neispravna aktivacija UPR-a, akumulacija autofagnih procesa, neuspjeh u dobroj funkciji mitohondrija, između ostalog. Sve u svemu, oni će preplaviti neurone, provocirajući njihovu smrt.

Efikasan neuroprotektant mora ispraviti ove mehanizme jačanjem ćelije sa potpunom otpornošću na starenje/uvrede. Moramo u potpunosti modificirati molekularnu mrežu unutar ćelije, gurajući je ka potpunom obnavljanju funkcija.

Odobreni lijekovi kao što je Riluzole za ALS [204], ili klinička ispitivanja, poput Rapamycina za ALS [204], Spermidina i DH za AD [205,206], ciljaju samo jedan od ovih degenerativnih procesa, a neuroni su preplavljeni drugim. Iako mogu dati korisne efekte, predlažemo da pronađemo genetski ili farmakološki pristup za odobravanje različitih molekularnih puteva – višeciljne terapije – umjesto samo jedne mete.

Specifična prekomjerna ekspresija određenih proteina kao što su SIRT1, BIP i/ili ATG5 olakšava preživljavanje neurona nakon ozljede živca, a oni neuroprotektuju kod neurodegenerativnih bolesti.

Oni uglavnom fino podešavaju UPR ili autofagijske mreže. Aktivacija SIRT1 upotrebom transgenih miševa ili virusnih vektora pokazala je zaštitu kod različitih neurodegenerativnih bolesti kao što su ALS, AD i HD [207–209], kao i nakon ozljede živca [55].

Aktivnost SIRT1 deacetilaze podržava različite endogene mehanizme zaštite: autofagija modulira UPR slabljenjem PERK-a, povećava cijepanje ATF6 [23,210], ima anti-apoptotske efekte i modulira aktivnost AKT da inhibira anoikis [211,212].

Stoga, njegova precizna modulacija može poboljšati ćelijsku otpornost. Iz naše nedavne studije zaključujemo da je moduliranje aktivnosti deacetilaze SIRT1 bitan čvor za molekularnu mrežu za postizanje ćelijske otpornosti [54,55]. Konačno, prekomjerna ekspresija BIP-a štiti od agregata i inducira autofagiju i mitofagiju [99], tako da je njena modulacija također efikasan pristup različitim neuroprotektivnim putevima.

6. Završne napomene

Jačanje endogenih mehanizama neuroprotekcije otvara uzbudljive terapijske mogućnosti za liječenje neurodegenerativnih bolesti ili održavanje homeostaze tkiva nakon neurotraume. Iako je ovo neistraženo područje danas, može promovirati učinkovitije biomedicinske rezultate od blokiranja konkretnog patofiziološkog obilježja.

Stoga, njihovo odobravanje genetskim, farmakološkim ili sistemsko-modulacijskim terapijama može odgoditi napredovanje patologije i poboljšati funkcionalni oporavak. Optimalna terapijska strategija mora uključivati ​​konkretnu modulaciju endogenih mehanizama zaštite, modelirati kompletnu mrežu i postići zaštitu.

Doprinosi autora: DR-G. i SM-M.-A. napisao rukopis, a CC je izvršio kritički pregled. Svi autori su pročitali i složili se s objavljenom verzijom rukopisa.

Finansiranje: Ovo istraživanje nije dobilo vanjsko finansiranje.

Izjava o dostupnosti podataka: U ovoj studiji nisu kreirani niti analizirani novi podaci. Dijeljenje podataka se ne odnosi na ovaj članak.

Sukob interesa: Autori izjavljuju da nema sukoba interesa.

For more information:1950477648nn@gmail.com