In-Silico analiza monoklonskih antitela protiv SARS-CoV-2 Omicron
Mar 30, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Abstract
SZO je označila Omicron kao VOC 26. novembra 2021., samo 4 dana nakon što je njegov redoslijed prvi put dostavljen. Međutim, utjecaj Omicron-a na trenutna antitijela i vakcine ostaje nepoznat, a procjene su još uvijek od nekoliko sedmica. Analizirali smo mutacije u varijanti Omicron protiv epitopa. U našoj bazi podataka, 132 epitopa od 120 antitijela su klasifikovana u pet grupa, odnosno NTD, RBD-1, RBD-2, RBD-3 i RBD-4. Omicron mutacije utiču na sve epitope u NTD, RBD-1, RBD-2 i RBD-3, bez epitopa antitijela koji su pošteđeni ovim mutacijama. Samo četiri od 120 antitijela mogu dati potpunu otpornost na mutacije u Omicron šiljku jer sva antitijela u ove tri grupe sadrže jedan ili više epitopa koji su zahvaćeni ovim mutacijama. Od svih antitijela pod EUA, potencijal neutralizacije Etesevimaba, Bamlanivimaba, Casirivimaba, Imdevima, Cilgavimaba, Tixagevimaba, Sotrovimaba i Regdanvimaba može biti smanjen u različitom stepenu. Naša analiza sugerira da se utjecaj Omicron-a na trenutna terapijska antitijela putem Omicron šiljastih mutacija također može primijeniti na trenutneCOVID-19 vakcine.
Ključne riječi: SARS-CoV-2;omicron; antitelo; vakcina
1 Škola biomedicinskih nauka, Medicinski fakultet Li Ka Shing Univerziteta u Hong Kongu,
Hong Kong, Kina; yefanhu@connect.hku.hk
2 Odsjek za medicinu, Medicinski fakultet Li Ka Shing Univerziteta u Hong Kongu,
Hong Kong, China; tyaucc@hku.hk
3 Ključna laboratorija CAS za kvantitativnu inženjersku biologiju, Shenzhen Institute of Synthetic Biology,
Shenzhen Institute of Advanced Technology (SIAT), Kineska akademija nauka,
Shenzhen 518055, Kina; jc.hu@siat.ac.cn
4 Odsjek za mikrobiologiju, Medicinski fakultet Li Ka Shing Univerziteta u Hong Kongu,
Hong Kong, China; hinchu@hku.hk
5 Zajednička laboratorija Guangdong-Hong Kong za medicinu RNA, Univerzitet Sun Yat-Sen,
Guangdžou 510120, Kina
1. Uvod
Tokom strujeKoronavirus bolest 2019(COVID-19) pandemije uzrokovane teškim akutnim respiratornim sindromom koronavirusa 2 (SARS-CoV-2), Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) prati varijante SARS-CoV-2 u smislu varijante koje izazivaju zabrinutost (VOC), varijante od interesa (VOI) ili varijante pod nadzorom (VUM) [1]. Prethodni VOC uključujući Alfa (Pango loza B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gama (P.1) i Delta (B.1.617.2 i AY.*) obično su označeni 3 do 6 mjeseci nakon što su su prvi put prijavljeni. Najnoviji VOC, Omicron (B.1.1.529 ili BA.*), imenovan je 26. novembra 2021., samo 4 dana nakon što je njegov redoslijed prvi put dostavljen [2]. Hitnu akciju potaknula je identifikacija neobično velikog broja mutacija u Omicron šiljku, što uključuje 10 mutacija u N-terminalnom domenu (NTD) i 15 mutacija u domenu za vezivanje receptora (RBD) [3]. Dok su takvi brojevi mutacija odložili validaciju uticaja na terapeutska antitela i vakcine.
Ovdje procjenjujemo uticaj Omicron spike mutacija na vakcine i antitijela koristeći našu bazu podataka o spike antitijelima SARS-CoV-2. Naša analiza pokazuje da Omicron mutacije utiču na sve epitope u NTD, RBD-1, RBD-2 i RBD-3, bez mjesta vezivanja antitijela pošteđenih ovim mutacijama. Samo četiri antitijela u RBD-4 mogu dati potpunu otpornost na mutacije u Omicron šiljku. Od svih antitijela pod EUA, potencijal neutralizacije Etesevimaba, Bamlanivimaba, Casirivimaba, Imdevima, Cilgavimaba, Tix-Kageyame, Sotrovimaba i Regdanvimaba može biti prigušen u različitom stepenu. Naša analiza sugerira da se utjecaj Omicron-a na trenutna terapijska antitijela zbog Omicron spike mutacija također može primijeniti na trenutne vakcine protiv COVID-19.
2. Metode
Prikupili smo 132 potvrđena konformaciona epitopa sa proteinskim strukturama objavljenim u Protein Data Bank (PDB) ili anotiranim otiscima epitopa u literaturi. Za antitijela sa proteinskom strukturom, ostaci epitopa su izračunati prema IEDB metodi [6]; inače, parcijalne pozicije epitopa su prikupljene iz referentnih rezultata. Detalji o svim antitijelima sa otiscima epitopa, PDB pristupnim brojevima i referentnim DOI brojevima prikazani su u Tabeli S1. Neka antitijela pokazuju različite epitope u različitim studijama, a mi smo ih dokumentirali kao različite epitope. Nacrtali smo epitope šiljastog proteina koristeći Microsoft Powerpoint.
costanche
U našoj bazi podataka, 132 epitopa monoklonskih antitijela mogu se klasificirati u pet antigenskih grupa: NTD [4], RBD-1, RBD-2, RBD-3 i RBD{{6} } [5]. Među ovim epitopima. 19 epitopa koje prepoznaje 19 antitijela nalazi se u NTD antigenskoj grupi, dok je u RBD 114 epitopa vezanih sa 102 antitijela koja ciljaju na RBD šiljastog proteina. Postoje 42, 35, 22 i 14 dokumentiranih epitopa za antigensku grupu RBD-1, RBD-2, RBD-3, odnosno RBD-4, ovdje, NTD sadrži ostatke epitopa 14-20.27-30.32. 61. 64.66. 68,69,71,76,77,97,98, 124, 140,142-158, 180-183,185-187, 211-218.243-257.259.260. i 262 od šiljastog proteina; RBD-1 sadrži epitope koji pokrivaju ostatke 403-408, 414-417, 420. 421. 432. 439-441. 443-450. 452. 453. 455-460. 470-479. 481-496. 498-505. i 508;RBD-2 sadrži epitope koji pokrivaju ostatke 372, 403, 405, 406, 408, 409,414-417, 420, 421, 440, 444-446,449,450,453},{ , 470,471,473-478,481-487,489,490, 492-496, 498, i 500-505;RBD-3 sadrži epitope koji pokrivaju ostatke 333-335, 337, 339-347, 349, 351, 354-361.67.368.371-376.378.408.409.414.417, 436-439.440-452.455.456.470.472.473.475. 478-494, 498-506, 508 i 509; i RBD-4 sadrži epitope koji pokrivaju ostatke 353-357, 359,360,366,369-372,374-386,388-390,392,394,396,404,405,408,409,},{122},{122} , 437, 462-466, 468, 500-506.508, 514-521 i 523.
Koristili smo najranije prijavljene Omicron Spike sekvence kao referencu (GISAID pristupni broj EPIISL_6590608 i EPI_ISL_6754457)[2]. U našoj analizi, antitijelo je potpuno otporno na mutacije u Omicron šiljku ako se ne identifikuju mutacije na epitopima. U suprotnom, antitelo može biti pogođeno.
3. Rezultati
Mutacije u Omicron spike potencijalno su povezane sa smanjenjem efikasnosti trenutnih vakcina i terapija zasnovanih na antitijelima. U našoj bazi SARS-CoV-2mon-klonskih antitijela sa 132 informacije o konformacijskim epitopima potvrđene strukture od 120 antitijela (Tabela S1), samo četiri antitijela mogu dati potpunu otpornost na mutacije u Omicron šiljku, jer nije bilo mutacija identificirane na epitopima vezanim ovim antitijelima. Epitopi monoklonskih antitijela mogu se klasificirati u pet antigenskih grupa: NTD [4], RBD-1, RBD-2, RBD-3 i RBD-4 [5] (Slika 1A–E).
Slika 1. Mutacije SARS-CoV-2 Omikrona i epitopi dokumentiranih monoklonskih antitijela. Epitopi na pet glavnih antigenskih mjesta (A) NTD, (B) RBD-1, (C) RBD-2, (D) RBD-3 i (E) RBD{{ 6}} su prikazani. Broj Omicron mutacija (# Omicron mut) pokazuje broj mutacija u svakom epitopu. Crne kutije označavaju Omicron spike mutacije. Crvene kutije označavaju antitela koja mogu zadržati efikasnost protiv Omikrona. Isprekidani crveni okvir označava jedan tip epitopa EY6A [7] koji može imati rezistenciju. Klasifikacija epitopa je zasnovana na Greaney AJ, et al. [5]. Epitopi i uparena antitela su navedeni u tabeli S1. (F) Detaljne informacije o terapijskim antitijelima pod odobrenjem za hitnu upotrebu (EUA) analizirane su u ovoj studiji.
sistanch
Analizirali smo mutacije u Omicron šiljku protiv ovih prethodno identificiranih epitopa. Naši rezultati sugeriraju da mutacije u Omicron šiljku dramatično utiču na NTD, RBD{{0}} i RBD-3 jer sva antitijela u ove tri grupe sadrže jedan ili više epitopa koji su zahvaćeni ovim mutacijama (Slika 1A-D). U ovim grupama u prosjeku ima 2.00(standardna greška, sd 0.92), 3.29(sd,1.79) i 5.86(sd1.22) mutacije, dok je prosječan broj mutacija 1.14(sd1.19) u RBD-4 za svaki epitop. Važno je da 4 antitijela koja ciljaju RBD-4 pokazuju punu otpornost na mutacije u Omi-cron šiljku (Slika 1E). Tri od njih, uključujući S304 [8], COVOX-45 [9] i S2H97 [10], sadrže epitope na koje ne utiču mutacije u Omicron šiljku. Pokazalo se da većina ovih antitijela ima visoku potenciju unakrsne reaktivnosti protiv više SARS-CoV-2 VOC-a, SARS.CoV-1 ili čak pan-arbovirusa. Međutim, drugi NE C126, nije neutralizirajuće antitijelo, iako se može vezati za nekoliko varijanti zabrinjavajućih spike proteina [11]. Uprkos tome, zanimljivo je da sva antitijela sa potpunom otpornošću na Omicron mutacije ciljaju na RBD-4 antigensku grupu.
Od svih antitijela pod odobrenjem za hitnu upotrebu (EUA), naša baza podataka sugerira potencijal neutralizacije Etesevimaba (LY-CoVO16)[12], Bamlanivimaba (LY-CoV555)[13], Casirivimaba (REGN10933), Imdevimaba (REGN10987)[14, Cilgavimab (AZD1061). Tixagevimab (AZD8895)[15], Sotrovimab (Vir-7831 ili S309) [8,16] i Reg životinja (CT-P59)[17] mogu biti prigušeni u različitim stepenima zbog opsežnih mutacija u Omikronu šiljak (slika 1F). Osim studije je izvijestio o jasnom utjecaju jedne mutacije na RBD, a na neka antitijela je dramatično utjecala jedna mutacija [18]. Na primjer, samo K417N umanjuje neutralizirajuću aktivnost Etesevimaba, a E484A značajno slabi Bamlanivimab. Neutralizaciju izazvanu Imdevimab uništava isključivo G446S [18]. Na druga antitijela utiču višestruke mutacije, dok se kombinatorni efekat ove mutacije može procijeniti samo na osnovu efekta jedne mutacije. Regdanvimab može biti prigušen K417N, E484A, Q493Rand Y505H u Omikronu zajedno. K417N, E484A i Q493R u Omikronu zajedno mogu uticati na neutralizaciju izazvanu Casirivimabom, iako svaka mutacija umjereno mijenja antigenost. S477N, T478K i E484A mogu blago utjecati na Tixagevimab. Srećom, dva antitijela mogu biti pod utjecajem mutacija u Omicron spiku samo neznatno. Sotrovimab može biti oslabljen samo G339D i N440K. N440K i G446S mogu umjereno utjecati na cilgavimab. Hitno je ažurirati trenutne terapeutske anti-tijelo-koktele za borbu protiv Omicron varijante.
4. Diskusija
U ovoj studiji analizirali smo mutacije u varijanti Omicron protiv 132 epitopa 120 poznatih antitijela. Naša analiza je pokazala da su četiri od pet antigenskih grupa pogođene Omicron mutacijama. Samo četiri antitijela u RBD-4 antigenskoj grupi mogu ostati potpuno otporna na mutacije u Omicron spiku. Budući da spike protein u svim vakcinama za hitnu upotrebu (EUL) koje je odobrila SZO [19] dijeli sličnu/identičnu strukturnu osnovu za indukciju gore navedenih antitijela, naša analiza sugerira utjecaj Omicron-a na trenutna terapijska antitijela od strane Omicron spike-a. mutacije se mogu odnositi i na strujuCOVID-19 vakcine.
Naša analiza pruža novi uvid u procjenu bijega virusa kada se suočite s novonastalom varijantom SARS-CoV-2. Prethodne studije su koristile eksperimente neutralizacije da bi potvrdile evakuaciju varijanti. Eksperimentalne validacije su zahtijevale nekoliko sedmica da bi se dobili precizni rezultati. Takvo kašnjenje može biti štetno za javnost tokom pandemije. Naša analiza može ponuditi brza i tačna predviđanja kako bi se eliminirala panika javnosti. Međutim, prethodne varijante utjecale su na samo jednu ili dvije vitalne mutacije u šiljku, što ograničava duboko razumijevanje kombinatornog efekta mutacija. U našoj analizi, teško je dati sveobuhvatnu analizu kombinatornog efekta. Za precizniju procjenu, kombinatorni učinak višestrukih mutacija treba modelirati u budućnosti kada relevantni podaci budu dostupni.
Naša analiza procijenila je antigenski pomak varijante Omicron. U našoj bazi podataka postoji pet glavnih antigenskih grupa u šiljcima proteina SARS-CoV-2. Budući da su mutacije u Omicron šiljku u potpunosti utjecale na četiri glavne antigenske grupe, to je ukazivalo da se antigenost Omicron šiljka dramatično promijenila u poređenju s originalnim sojem SARS-CoV-2. Prošli VOC sa antigenskim pomakom utjecali su na najviše dvije antigenske grupe [5]. Alpha i Delta varijante su uticale na RBD-1 i RBD-3 respektivno, dok su Beta i Gamma uticale na RBD-1 i RBD-2 [5]. Ovdje je varijanta Omicron potpuno u isto vrijeme promijenila antigenost NTD, RBD-1, RBD-2 i RBD-3 (slika 1). Naš rezultat je sugerirao da je antigenski pomak generiran Omicron mutacijama stvorio šiljasti protein s potpuno novim antigenskim karakteristikama. Uprkos našoj trenutnoj analizi, treba izvršiti daljnje detaljne eksperimente kako bi se potvrdio antigenski drift ili pomak Omikrona, kao i drugi efekti tih mutacija.
Naši nalazi mogu pružiti brze smjernice za razvoj vakcina sljedeće generacije i terapeutskih antitijela. Omicron šiljak s višestrukim mutacijama pokazuje veliku sličnost sa onima u umjetno konstruiranom polimutantu otpornom na neutralizaciju [20], koji je značajno oslabio zaštitu od vakcina i prošlih infekcija, pa čak i nakon vakcinacije nakon infekcije. Pod prijetnjom Omikrona ili drugih budućih varijanti u nastajanju, razvoj vakcina sljedeće generacije ili terapija zasnovanih na antitijelima protiv SARS-CoV-2trebalo bi uzeti u obzir efikasne humoralne odgovore sa širokim neutralizirajućim aktivnostima protiv SARS-CoV{{9 }} varijante zasnovane na ažuriranom praćenju evolucije virusa. Naša analiza je pokazala sva antitijela sa potpunom otpornošću na mutacije u Omicron spike ciljnoj RBD-4ali nema antitijela pod EUA ciljnom RBD-4(Slika 1E). U budućnosti, s koktelima terapeutskih antitijela, bolje je koristiti više antitijela protiv svake veće antigenske grupe kako bi se smanjio rizik od bijega virusa zbog višestrukih mutacija.
Važno je da je ključno otkriti druga terapeutska ili zaštitna antitijela koja ciljaju na druge antigene osim SARS-CoV-2proteina. Čak i za spike protein, većina istraživača se fokusira samo na RBD domen. U našoj bazi podataka (Tabela S1), više od polovine antitijela (69 od 120) samo cilja na RBD-1 ili RBD-2antigensku grupu. Pretjerano fokusiranje antitijela koja ciljaju na spike protein ili RBD u prošlosti može dovesti do bijega virusa Omicron-a u sadašnjosti. Moguće je da pritisak evolucije na spike protein rezultira pojavom Omicron varijante unutar jedne godine nakon masovne vakcinacije u više zemalja. Bolje je obratiti više pažnje na druge antigene, kao što su nukleokapsid ili antigeni iz drugih otvorenih okvira za čitanje, u budućnosti. Više antitijela koja ciljaju više antigena mogu minimizirati potencijalni antigenski pomak ili drift u nastajanju SARS-CoV-2 varijanti.
Osim toga, ne treba zanemariti zaštitni imunitet od T ćelija, jer dokazi zdravstvenih radnika [21] i T ćelijske vakcine [22] sugeriraju da su epitopi Tcell također obećavajuće mete za izazivanje imunološkog odgovora protiv SARS-CoV-2 . Epitopi T ćelija su dugo bili ignorisani u razvoju vakcina protiv zaraznih bolesti. Poslednjih godina, epitopi T ćelija su korišćeni u vakcinama protiv raka i pokazali su obećavajuću efikasnost u ranoj fazi kliničkog ispitivanja [23]. Budući da se epitopi T ćelija prepoznaju bez nativne konformacije u originalnim antigenima, vakcine zasnovane na epitopu T ćelija mogu ponuditi dodatne slojeve zaštite od bekstva virusa [21]. U budućnosti je bolje razvijati vakcine koje izazivaju i B ćelije i T ćelije imunitet za zaštitu od antigenskog pomaka ili drifta varijanti koje se pojavljuju.
U zaključku, naša analiza brzo je procijenila uticaj Omicron mutacija na 120 antitijela. Omicron mutacije su uticale na četiri od pet glavnih antigenskih grupa u šiljku. Naši nalazi su dalje pokazali da četiri antitijela mogu ostati efikasna protiv SARS.CoV-2 varijante Omicron. Na kraju, naša studija može usmjeravati buduće praćenje varijantne antigenske evolucije i razvoj vakcina sljedeće generacije i terapeutskih antitijela.
costanche
Reference
1. Svjetska zdravstvena organizacija. Praćenje SARS-CoV-2 varijanti.
2. Tsang, AKL; Cheng, PKC; Mak, GCK; Leung, PKL; Yip, PCW; Lam, ETK; Ng, KHL; Chan, RCW Neobičan veliki broj mutacija šiljastih proteina za sojeve SARS-CoV-2 otkrivenih u Hong Kongu. J. Clin. Virol. 2022, 20, 105081.
3. Svjetska zdravstvena organizacija. Klasifikacija Omikrona (B.1.1.529): SARS-CoV-2 varijanta zabrinutosti.
4. Tong, P.; Gautam, A.; Windsor, IW; Travers, M.; Chen, Y.; Garcia, N.; Whiteman, NB; McKay, LGA; Storm, N.; Wesemann, DR; et al. Repertoar memorijskih B ćelija za prepoznavanje evoluirajućeg porasta SARS-CoV-2. Cell 2021, 184, 4969–4980.e15.
5. Greaney, AJ; Starr, TN; Barnes, CO; Weisblum, Y.; Schmidt, F.; Caskey, M.; Gaebler, C.; Hatziioannou, T.; Bieniasz, PD; Bloom, JD; et al. Mapiranje mutacija na SARS-CoV-2 RBD koje izbjegavaju vezivanje različitim klasama antitijela. Nat.Commun. 2021, 12, 4196. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24435-8.
6. Ponomarenko, J.; Papangelopoulos, N.; Zajonc, DM; Peters, B.; Sette, A.; Bourne, PE IEDB-3D: Strukturni podaci unutar baze podataka imunoloških epitopa. Nukleinske kiseline Res. 2011, 39, D1164–D1170.
7. Dejnirattisai, W.; Zhou, D.; Supasa, P.; Liu, C.; Mentzer, AJ; Ginn, HM; Zhao, Y.; Duyvesteyn, HM; Tuekprakhon, A.; Nutella, R.; et al. Izbjegavanje antitijela od strane P.1 soja SARS-CoV-2. Cell 2021, 184, 2939–2954.e9.
8. Pinto, D.; Park, YJ; Beltramello, M.; Zidovi, klima; mr Tortorici; Bianchi, S.; Jaconi, S.; Čulap, K.; Zatta, F.; Corti, D.; et al. Unakrsna neutralizacija SARS-CoV-2 ljudskim monoklonskim SARS-CoV antitelom. Nature 2020, 583, 290–295.
9. Chen, RE; Zhang, X.; Case, JB; Winkler, ES; Liu, Y.; VanBlargan, LA; Liu, J.; Errico, JM; Xie, X.; Diamond, MS; et al. Otpornost varijanti SARS-CoV-2 na neutralizaciju monoklonskim i poliklonskim antitijelima iz seruma. Nat. Med. 2021, 27, 717–726.
10. Starr, TN; Czudnochowski, N.; Liu, Z.; Zatta, F.; Park, YJ; Addetia, A.; Pinto, D.; Beltramello, M.; Hernandez, P.; Snell, G.; et al. SARS-CoV-2 RBD antitijela koja maksimiziraju širinu i otpornost na bijeg. Nature 2021, 597, 97–102.
11. Chen, EC; Gilchuk, P.; Zost, SJ; Suryadevara, N.; Winkler, ES; Cabel, CR; Bernstein, E.; Chen, RE; Sutton, RE; Crowe Jr, JE; et al. Konvergentni odgovori antitijela na SARS-CoV-2 šik protein kod rekonvalescentnih i vakcinisanih osoba. Cell Rep.2021, 36, 109604.
12. Starr, TN; Greaney, AJ; Dingens, AS; Bloom, JD Kompletna mapa SARS-CoV-2 RBD mutacija koje izbjegavaju monoklonsko antitijelo LY-CoV555 i njegov koktel sa LY-CoV016. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100255.
13. Jones, BE; Brown-Augsburger, PL; Corbett, KS; Westendorf, K.; Davies, J.; Cujec, TP; Wiethoff, CM; Blackbourne, JL; Heinz, BA; Foster, D.; et al. Neutralizirajuće antitijelo, LY-CoV555, štiti od infekcije SARS-CoV-2 kod neljudskih primata. Sci. Transl. Med. 2021, 13, eabf1906.
14. Hansen, J.; Baum, A.; Pascal, KE; Russo, V.; Giordano, S.; Wloga, E.; Fulton, BO; Yan, Y.; Koon, K.; Patel, K.; et al. Studije na humaniziranim miševima i rekonvalescentima dale su koktel antitijela SARS-CoV-2. Nauka 2020, 369, 1010–1014.
15. Dong, J.; Zost, SJ; Greaney, AJ; Starr, TN; Dingens, AS; Chen, EC; Chen, RE; Case, JB; Sutton, RE; Gilchuk, P.; et al. Genetska i strukturna osnova za neutralizaciju SARS-CoV-2 varijante koktelom od dva antitijela. Nat. Microbiol. 2021, 6, 1233–1244.
16. Piccoli, L.; Park, Y.-J.; mr Tortorici; Czudnochowski, N.; Zidovi, klima; Beltramello, M.; Silacci-Fregni, C.; Pinto, D.; Rosen, LE; Bowen, JE; et al. Mapiranje neutralizirajućih i imunodominantnih mjesta na domeni koja veže receptore SARS-CoV-2 pomoću serologije visoke rezolucije vođene strukturom. Cell 2020, 183, 1024–1042.e21.
17. Kim, C.; Ryu, D.-K.; Lee, J.; Kim, Y.-I.; Seo, J.-M.; Kim, Y.-G.; Jeong, J.-H.; Kim, M.; Kim, J.-I.; Kim, P.; et al. Terapeutsko neutralizirajuće antitijelo koje cilja na receptor vezujući domen SARS-CoV-2 šiljastog proteina. Nat. Commun. 2021, 12, 288.
18. Greaney, AJ; Starr, TN; Gilchuk, P.; Zost, SJ; Bernstein, E.; Loes, AN; Hilton, SK; Huddleston, J.; Eguia, R.; Crawford, KH; et al. Kompletno mapiranje mutacija na domenu vezivanja receptora šiljaka SARS-CoV-2 koja izbjegava prepoznavanje antitijela. Cell Host Microbe 2021, 29, 44–57.e9.
19. Svjetska zdravstvena organizacija. Status COVID-19 vakcina u okviru procesa procjene EUL/PQ SZO. Dostupno na mreži:
20. Schmidt, F.; Weisblum, Y.; Rutkowska, M.; Poston, D.; Da Silva, J.; Zhang, F.; Bednarski, E.; Cho, A.; Schaefer-Babajew, DJ; Gaebler, C.; et al. Visoka genetska barijera za bijeg poliklonskog neutralizirajućeg antitijela SARS-CoV-2. Nature 2021, 600, 512–516.
21. Swadling, L.; Diniz, MO; Schmidt, NM; Amin, OE; Chandran, A.; Shaw, E.; Pade, C.; Gibbons, JM; Le Bert, N.; Tan, AT; et al. Prethodno postojeće T ćelije specifične za polimerazu se šire u abortivnom seronegativnom SARS-CoV-2. Nature 2022, 601, 110–117.
22. Heitmann, JS; Bilich, T.; Tandler, C.; Nelde, A.; Maringer, Y.; Markonato, M.; Reusch, J.; Jäger, S.; Denk, M.; Richter, M.; et al. COVID-19 peptidna vakcina za indukciju imuniteta T ćelija SARS-CoV-2. Nature 2021, 601, 617–622.
23. Ott, PA; Hu-Lieskovan, S.; Chmielowski, B.; Govidan, R.; Naing, A.; Bhardwaj, N.; Margolin, K.; Awad, MM; Hellmann, MD; Lin, JJ; et al. Ispitivanje faze Ib personalizirane neoantigenske terapije plus anti-PD-1 kod pacijenata s uznapredovalim melanomom,
Karcinom pluća ne-malih ćelija, ili rak mokraćne bešike. Cell 2020, 183, 347–362.e24.