Implikacije nespecifičnih efekata za testiranje, odobravanje i regulisanje vakcina

Abstract

Trenutni okvir za testiranje i regulaciju vakcina uspostavljen je prije spoznaje da vakcine, osim svog djelovanja na bolest specifične za cjepivo, mogu imati i "nespecifične efekte" koji utiču na rizik od nepovezanih bolesti. Akumulirani dokazi iz epidemioloških studija pokazuju da vakcine u nekim situacijama mogu uticati na smrtnost i morbiditet od svih uzroka na načine koji se ne objašnjavaju prevencijom bolesti ciljane vakcinom. Žive atenuirane vakcine su ponekad bile povezane sa smanjenjem mortaliteta i morbiditeta koji je veći od očekivanog. Nasuprot tome, neke nežive vakcine su u određenim kontekstima bile povezane s povećanjem mortaliteta i morbiditeta od svih uzroka. Nespecifični efekti su često veći kod žena nego kod muškaraca. Imunološke studije su pružile nekoliko mehanizama koji objašnjavaju kako vakcine mogu modulirati imuni odgovor na nepovezane patogene, kao što je obučeni urođeni imunitet, hitna granulopoeza i heterologni imunitet T-ćelija. Ovi uvidi sugeriraju da okvir za testiranje, odobravanje i regulaciju vakcina treba ažurirati kako bi se prilagodili nespecifičnim efektima. Trenutno se nespecifični efekti ne bilježe rutinski u kliničkim ispitivanjima faze I–III ili u nadzoru sigurnosti nakon izdavanja licence. Na primjer, infekcija Streptococcus pneumoniae koja se pojavi mjesecima nakon vakcinacije protiv difterije-tetanusa-pertusisa ne bi se smatrala učinkom vakcinacije, iako dokazi pokazuju da bi to moglo biti i za ženske osobe. Ovdje, kao polaznu tačku za diskusiju, predlažemo novi okvir koji razmatra nespecifične efekte vakcina u fazama III ispitivanja i nakon izdavanja dozvole.

prednosti dodatka cistanche-povećavaju imunitet

Ključne točke

Postojeći okvir za testiranje, odobravanje i regulisanje vakcina ne uzima u obzir da vakcine imaju široke efekte na imunološki sistem koji mogu promeniti rizik od nepovezanih infekcija. Sada je jasno da vakcine mogu imati važne nespecifične efekte koji ponekad mogu biti vrlo korisni, a ponekad štetni. U dosadašnjoj praksi to može proći nezapaženo. Predlažemo novi okvir za testiranje, odobravanje i regulisanje vakcina, sa ispitivanjem faze III, koji treba da prikupi podatke o svim simptomima koji se javljaju tokom praćenja, i sa ispitivanjem faze IV dizajniranim da procene efekte vakcine na ukupno zdravlje.

Prednosti suplemenata cistanche-kako ojačati imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1 Uvod: Trenutni okvir za testiranje, odobravanje i regulisanje vakcina

Vakcine su opisane kao biološki preparati koji induciraju imunitet prema specifičnom patogenu indukcijom B-ćelija koje proizvode antitijela, B-memorijskih ćelija, T-memorijskih ćelija ili kombinacijom ćelijskih odgovora, koje pamte patogen i odgovaraju brzo nakon zaraznog izazova. Dobro je poznato da vakcine mogu uzrokovati česte, ali općenito blage nuspojave, kao što su bol na mjestu injekcije, crvenilo, bol, a možda i groznica ili umor u danima nakon vakcinacije. Takođe je prihvaćeno da vakcine, u retkim okolnostima, mogu izazvati ozbiljne neželjene reakcije koje se mogu javiti nedeljama do mesecima nakon vakcinacije. Trenutni proces kliničkog testiranja i odobravanja izgrađen je na sljedećim općenito prihvaćenim konceptima. Tokom ispitivanja faze I, male grupe zdravih dobrovoljaca primaju kandidatsku vakcinu. U fazi II, vakcina se daje osobama sa karakteristikama koje odgovaraju onima kojima je nova vakcina namenjena. U fazi III, vakcina se daje hiljadama učesnika na randomizirani i slijepi način, uz intervenciju i kontrolnu grupu, testirajući efikasnost i sigurnost. Efikasnost je tipično primarni cilj; sigurnost je najčešće sekundarni cilj. Efikasnost se obično procjenjuje poređenjem vakcinisane i kontrolne grupe u pogledu pojave bolesti specifične za vakcinu i/ili korelata zaštite od kliničke bolesti. Ne postoje standardizirani protokoli o tome kako bi ispitivanja faze III trebala prikupljati podatke o sigurnosti, ali postoje neke smjernice [1]. Podaci o sigurnosti se obično prikupljaju i prijavljuju u dvije grupe. "Tražene" nuspojave (AE) su očekivani događaji povezani s reaktogenošću, kao što su bol, crvenilo i otok na mjestu injekcije, i obično se prikupljaju do 2 sedmice nakon vakcinacije. "Neželjeni" događaji su neočekivani događaji koje učesnik spontano prijavi. Obično se sakupljaju do 4 sedmice nakon posljednje doze. Nadalje, učesnici se prate zbog ozbiljnih neželjenih dejstava (SAE; smrti i hospitalizacije zbog bilo kojeg uzroka) i svih unaprijed određenih neželjenih dejstava od posebnog interesa 6 mjeseci nakon posljednje doze. Za vakcine koje sadrže nove adjuvanse, preporučuje se praćenje najmanje 12 mjeseci nakon posljednje doze kako bi se omogućila dokumentacija bilo koje autoimune bolesti ili drugih imunološki posredovanih neželjenih reakcija [1]. Rijetke nuspojave se obično ne manifestiraju u programima kliničkih ispitivanja, a čak i ako se pojave, obično je premalo slučajeva da bi se zaključila uzročnost. Na primjer, ako je vakcina izazvala ozbiljnu neželjenu reakciju u 1 od 10,000 slučajeva, bila bi potrebna studija sa 30,000 subjekata da bi imala 95% šanse da otkrije čak i jedan slučaj [2 ]. Stoga, nakon što vakcina dođe na tržište, postoji sistem izvještavanja u kojem dobavljači vakcina i javnost mogu prijaviti zdravstvene probleme („nadzor sigurnosti nakon izdavanja dozvole“). Ako postoji sumnja u djelotvornost i sigurnost vakcine u stvarnom životu, regulatori također mogu zahtijevati da se provede ispitivanje faze IV, studija sigurnosti nakon odobrenja [3]. Ovaj okvir je dobro funkcionisao u isporuci brojnih novih vakcina na tržište; vakcine koje su bile efikasne protiv specifične bolesti na koju je vakcina trebalo da cilja i za koje imamo razumnu garanciju da vakcina nije povezana sa čestim ozbiljnim događajima koji bi promenili odnos koristi i rizika. Međutim, sada je očigledno da vakcine mogu uticati na rizik od drugih bolesti na načine koji nisu bili predviđeni kada je uspostavljen trenutni okvir. Ovdje predlažemo da je potreban novi okvir za testiranje, odobravanje i reguliranje vakcina. Ovaj okvir uključuje procjenu efekata vakcine na infekcije koje nisu ciljne infekcije, i na ukupno zdravlje (kao što je smrtnost od svih uzroka, hospitalizacija zbog svih uzroka ili stope konsultacija za sve uzroke).

U nastavku dajemo pozadinu za ovu tezu, koja se zasniva na otkriću nespecifičnih efekata vakcina. Nakon toga, ocrtavamo konture predloženog okvira, kao polaznu tačku za diskusiju.

cistanche biljka koja povećava imuni sistem

1.1 Opažanja nespecifičnih efekata vakcina: epidemiološke studije

Istorijski gledano, postoje anegdotski dokazi da je vakcina protiv velikih boginja smanjila rizik od nekoliko drugih bolesti [4]. Calmette, ko-izumitelj Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vakcine, primijetio je da je smrtnost smanjena za 75% među BCG vakcinisanom djecom u Parizu, mnogo više nego što bi se moglo objasniti prevencijom tuberkuloze; on je spekulisao da vakcina može imati dodatne koristi, jačajući opštu otpornost na druge infekcije [5]. Šezdesetih i sedamdesetih godina prošlog vijeka, ruski virolog Vorošilova je provela velika ispitivanja živih enterovirusa, uključujući oralnu vakcinu protiv poliomijelitisa, i otkrila da značajno smanjuju rizik od infekcije gripom [6]. Tokom 1980-ih, kada je dansko-gvinejska terenska stanica Ban Dim Health Project započela sistematsko istraživanje ukupnih zdravstvenih efekata rutinski korišćenih vakcina za decu, postalo je jasno da većina vakcina utiče na smrtnost i morbiditet od svih uzroka više nego što je objašnjeno prevencijom ciljna bolest. Ovi efekti su nazvani "nespecifičnim efektima" vakcina [7]. Pojavio se obrazac sa razlikama u efektima između živih atenuiranih vakcina i neživih vakcina. Žive atenuirane vakcine imaju široko korisne nespecifične efekte [8], korisne nespecifične efekte koji se vide dok su vakcine koje su poslednje primenjene. Na primjer, afrička djeca, koja primaju žive vakcine, imaju znatno nižu smrtnost od svih uzroka u poređenju sa djecom koja ne primaju žive vakcine, a razlika se ne objašnjava razlikama u mortalitetu zbog infekcije ciljane vakcinom [8]. Budući da je smrtnost u takvim okruženjima uglavnom uzrokovana zaraznim bolestima, to sugerira da cjepiva smanjuju podložnost nepovezanim infekcijama ili njihovu težinu, a tamo gdje je bilo moguće stratificirati prema uzrocima smrti, studije su pokazale poseban učinak protiv infektivnih smrti [ 9, 10]. Smrtnost od svih uzroka niža od očekivane je uočena za četiri žive vakcine: vakcinu koja sadrži boginje, vakcinu protiv malih boginja, BCG vakcinu i oralnu poliomijelitis vakcinu [8]. Početni podaci došli su iz opservacijskih studija. Teško je testirati već odobrene vakcine u randomiziranim ispitivanjima, ali u nekim situacijama je bilo moguće, na primjer, randomiziranjem djece da primi vakcinu u različitim dobima, što omogućava nepristrasno poređenje u vremenskom intervalu između rane grupe i kasnija grupa je vakcinisana. Takve randomizirane studije su u velikoj mjeri potvrdile korisne nespecifične efekte BCG vakcine [9, 11], vakcine protiv malih boginja [12, 13] i oralne poliomijelitis vakcine [14]. Međutim, nalazi nisu uvijek bili konzistentni [15–17], interpretirani kao moguće zbog razlika u sojevima cjepiva, pri čemu neki sojevi imaju jači imunološki učinak od drugih[18], ili zbog interakcija s drugim vakcinama koje su varirale u učestalosti između ispitivanja. postavke [19]. Dakle, nespecifični efekti zavise od konteksta [20]. Za razliku od živih vakcina, neke nežive vakcine, iako štite od ciljane bolesti vakcine, mogu povećati rizik od drugih infekcija, posebno kod ženskih osoba, u određenim kontekstima. Na primjer, u okruženjima s niskim prihodima, žene koje primaju neživu vakcinu protiv difterije-tetanusa-pertusisa (DTP) imaju 1,5-2 puta veću stopu smrtnosti od žena koje nisu primile vakcinu i sličan povećani rizik iznad onog kod muških pojedinaca vakcinisanih DTP-om [21]. Ovaj obrazac je uočen za šest neživih vakcina: [8] DTP vakcina, petovalentna vakcina [22] (DTP plus vakcine protiv hepatitisa B i Haemophilus influenza tipa B), vakcina protiv hepatitisa B [23], inaktivirana poliomijelitis vakcina [24], Vakcina protiv gripa H1N1 [25] i RTS, S vakcina protiv malarije [26]. Ovo nije konzistentno u svim studijama [27, 28], tako da se nespecifični efekti, pozitivni i negativni, mogu modificirati – najjasnije spolom [8, 21], ali i faktorima kao što je primjena drugih vrste vakcina [8]. Ovi nespecifični efekti su najizraženiji kada je određena vakcina najnovija vakcina. Većina studija je provedena među djecom, koja obično primaju česte vakcinacije, pa je stoga malo studija o trajanju nespecifičnih efekata ako se ne daju druge vakcine. Međutim, čini se da nespecifični efekti traju najmanje 6 mjeseci [8, 29] i ponekad traju mnogo godina [30, 31]. Nespecifični efekti vakcina u početku su uočeni u okruženjima s niskim prihodima s visokim mortalitetom zbog zaraznih bolesti, ali su nespecifični efekti također prijavljeni u nekim studijama iz okruženja s visokim prihodima, koje su procjenjivale rizik od neciljanih zaraznih bolesti. hospitalizacije bolesti [32, 33], što potvrđuje da vakcine mogu uticati na rizik od nepovezanih infekcija.

cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem

1.2 Imuni mehanizmi koji su u osnovi nespecifičnih efekata vakcina

Podržavajući konzistentna zapažanja iz epidemioloških studija, imunološke studije su pokazale najmanje tri efekta posredovana vakcinom na imunološki sistem koji mogu objasniti kako vakcina može utjecati na rizik od nepovezanih infekcija. Prvo, pokazalo se da nekoliko cjepiva mijenja sposobnost ćelija urođenog imuniteta da odgovore na naknadne nepovezane izazove, "uvježbani urođeni imunitet" [34]. Monociti i prirodne ćelije ubice kod ljudi vakcinisanih BCG-om pokazuju pojačanu proizvodnju proinflamatornih citokina, ne samo nakon izazivanja Mycobacterium tuberculosis (specifičnog patogena), već i nakon izazivanja nepovezanih patogena kao što su Staphylococcus aureus i Candida albicans [35]. Ovo je posredovano epigenetskim promjenama u promotorima i pojačivačima gena proinflamatornih citokina. Kliničke implikacije su demonstrirane: kada je BCG vakcina data ljudima dobrovoljcima prije izazova sa živom vakcinom protiv žute groznice, virusno opterećenje žute groznice u cirkulaciji je smanjeno [36]. Slično, u eksperimentalnim studijama na ljudima, BCG vakcina je modificirala tok eksperimentalne infekcije malarijom [37]. U nedavnoj studiji, intravezikalni BCG kod pacijenata sa karcinomom mokraćne bešike indukovao je trenirani imunitet i smanjio rizik od infekcija respiratornog trakta [38]. Trening urođenog imuniteta je dokazan za žive vakcine kao što su BCG vakcina i vakcina protiv velikih boginja [39], a nedavno i vakcina COVID-19 zasnovana na adenovirusu [40], i može objasniti zašto ove vakcine imaju korisne nespecifične efekti. Nasuprot tome, pokazalo se da nekoliko neživih vakcina (DTP vakcina [41, 42], vakcina protiv tifusa [43] i vakcina protiv velikih boginja koja se ne replicira [39]) izaziva urođenu imunološku toleranciju prema nepovezanim patogenim izazovima. Povećana urođena tolerancija na druge patogene može objasniti zašto su nežive vakcine povezane s povećanom osjetljivošću na druge infekcije. Međutim, obrazac živih vakcina koje izazivaju obuku urođenog imuniteta i neživih vakcina koje izazivaju urođenu toleranciju nije u potpunosti konzistentan jer se nedavno neke nežive vakcine, kao što je inaktivirana vakcina protiv gripa, povezuju sa indukcijom treniranog imuniteta, iako se ovi efekti pojavljuju zavisno od adjuvansa u formulaciji [44, 45]. Drugo, pokazalo se da BCG vakcina koja se daje novorođenčadi dovodi do hitne granulopoeze koja proširuje skladišne ​​bazene neutrofila, čime se oslobađaju u većem broju kao odgovor na tekuću ili naknadnu infekciju nevakcinskim patogenima [46], što je uvjerljivo objašnjenje za jaki zaštitni efekti BCG vakcine date pri rođenju na smrtnost od svih uzroka tokom prvog mjeseca života [9]. Treće, vakcine mogu inducirati unakrsne zaštitne T ćelije koje mogu odgovoriti na patogene koji nisu povezani sa patogenom vakcine. Na primjer, kod ljudi, unakrsno reaktivne CD8+ T ćelije specifične za virus gripe mogu doprinijeti limfoproliferaciji u infektivnoj mononukleozi povezanoj s Epstein-Barr virusom [47] Imunološki mehanizmi koji leže u osnovi spolnih razlika u nespecifičnim efektima vakcina još nije u potpunosti shvaćena, ali je dobro dokumentovano da muški i ženski pojedinci imaju različite imune odgovore na izazove patogena i da pokazuju različitu dinamiku i kinetiku [48, 49]. Stoga treba predvidjeti različite ishode zasnovane na spolu [48, 49]. Iako još uvijek postoji mali broj studija koje povezuju imunološke nespecifične efekte sa kliničkim heterolognim efektima, sada je jasno da vakcine utiču na imuni sistem na dodatne načine osim indukcije imuniteta specifičnog za vakcinu. Ovo dodaje biološku vjerodostojnost epidemiološkim studijama koje pokazuju da vakcine mogu utjecati na rizik od nepovezanih infekcija. Ovo novo znanje zahtijeva ponovnu evaluaciju postojećeg okvira za testiranje, odobravanje i reguliranje vakcina.

2 praznine u dosadašnjoj praksi

2.1 Nedovoljna procjena učinka vakcina na nepovezane zarazne bolesti i smrtnost i morbiditet od svih uzroka

Trenutna ispitivanja faze III mogu obuhvatiti nepovezane infekcije kao neželjene efekte, ali takvi događaji bi bili "neželjeni" i prijavljeni samo na sumnju učesnika studije ili istraživača. Ako nepovezane infekcije tokom praćenja dovedu do smrti ili hospitalizacije, one bi bile uhvaćene kao SAE, ali studije obično ne bi mogle otkriti značajne razlike u SAE između grupa. Ako postoje statistički značajne razlike u stopama SAE između tretmana, smjernice propisuju da ih treba tumačiti s oprezom osim ako je ispitivanje osmišljeno tako da odgovori na unaprijed određene hipoteze u vezi s takvim krajnjim tačkama [1]. Nadalje, propisano je da se biološka vjerodostojnost da SAE mogu biti povezani s vakcinacijom treba uzeti u obzir kada se odlučuje o potrebi za daljim ispitivanjima prije ili nakon izdavanja licence kako bi se istražili i kvantificirali potencijalni rizici [1]. Uz trenutni stav da su relevantni efekti izazvani vakcinom samo oni koji su specifični za patogene: ako je postojala značajna razlika u pojavljivanju SAE-a zbog nepovezanih infekcija u dvije grupe – ili manji ili veći rizik u intervenciji nego u kontrolna grupa - ovo bi se vjerovatno pripisalo slučaju, jer bi se smatralo biološki nevjerovatnim da je to zbog vakcine. Nakon licenciranja, zdravstveni radnici i laička javnost imaju malo pojma da bi nepovezane infekcije koje se javljaju možda sedmicama ili mjesecima nakon vakcinacije mogle biti povezane s efektima nakon vakcinacije, te stoga neće biti ili vrlo ograničeno prijavljivanje takvih događaja. Shodno tome, moguće je uvesti u program vakcinacije novu vakcinu koja je povezana sa efektima na druge infekcije i mortalitetom i morbiditetom od svih uzroka – pozitivnim ili negativnim – a da oni nisu otkriveni. Kao primjer, vakcina protiv malih boginja (HTMV) koju je Svjetska zdravstvena organizacija uvela 1989. godine u oblastima s visokom incidencom zaraze ospicama u potpunosti je štitila od malih boginja. Njegovo uvođenje se zasnivalo na njegovoj sposobnosti da izazove serokonverziju u prisustvu majčinih antitela i nedostatku neželjenih reakcija u poređenju sa nekoliko stotina dece koja su primala standardnu ​​vakcinu protiv malih boginja i 63 nevakcinisane dece [50]. Kada su nezavisni istraživači ispitivali nespecifične efekte vakcine u randomiziranim studijama, upoređujući HTMV sa standardnom vakcinom protiv malih boginja, HTMV je bio povezan sa udvostručenjem mortaliteta kod ženskih osoba u poređenju sa standardnom vakcinom protiv malih boginja [51]. Kao odgovor, Svjetska zdravstvena organizacija je povukla HTMV 1992. [52], kada su ovi nalazi replicirani nekoliko puta. Rezultati meta-analize sprovedene nakon toga [53] su pokazali da je sa nivoom smrtnosti u to vrijeme u Africi, nastavak upotrebe HTMV-a mogao dovesti do 500,000 viška ženskih smrtnih slučajeva godišnje u Afrika. Da nezavisni istraživači nisu procijenili učinak HTMV-a na cjelokupno zdravlje, negativni nespecifični i fatalni efekti uvođenja HTMV-a kod ženskih osoba vjerovatno bi ostali neprimijećeni. Čak i da je uočen višak mortaliteta, uz trenutnu percepciju mehanizama vakcine, malo bi se razmišljalo o mogućnosti da bi uvođenje HTMV-a bilo povezano sa fatalnim nespecifičnim efektima, jer se vakcina smatra efikasnom i bezbednom. Slično tome, sadašnja praksa ne dozvoljava otkrivanje korisnih nespecifičnih efekata vakcina.

2.2 Nezavisnost od konteksta naspram zavisnosti od konteksta

Mnoga istraživanja pokazuju da ženske osobe odgovaraju jačim odgovorima antitijela, ali i više nuspojava od muškaraca [54–57]. Iako jačina imunološkog odgovora može varirati ovisno o spolu i drugim faktorima kao što su dob [55–57] i geografska širina, trenutna klinička praksa u velikoj mjeri pretpostavlja da su efekti cjepiva zavisni od konteksta, odnosno da će pravilno primijenjena vakcina izazvati specifične zaštita kod većine pojedinaca. Ispitivanja faze III često imaju za cilj uključivanje oba spola, ali često koriste prilično uske kriterije uključivanja i isključivanja. Ostale zdravstvene intervencije koje mogu uticati na imunološki sistem, kao što su druge vakcine primljene prije ili tokom praćenja, rijetko se uzimaju u obzir; istovremeno primijenjene vakcine mogu se istražiti, ali samo da bi se otkrilo da li postoji smetnja u stvaranju imunoloških odgovora ili neprihvatljiva reaktogenost. Kao što je navedeno u Uvodu, nespecifični efekti vakcina, nasuprot tome, značajno variraju u zavisnosti od konteksta [8, 20]. Imuni odgovor na vakcinu nije ograničen na specifične B i T ćelije, već je pod uticajem stanja imunog sistema u vreme vakcinacije, uključujući druge intervencije i spoljne faktore koji utiču na imuni sistem. Takve interakcije možda ne razmatraju vac sinolozi, ali su dobro poznate u farmakologiji, gdje je standardna praksa tražiti interakcije, na primjer, između lijekova koji utiču na citokrom P450 [58]. Nespecifični efekti mogu jako zavisiti od privremenog redosleda vakcinacije [8]. Na primjer, neživa DTP vakcina data nakon žive vakcine koja sadrži ospice povezana je sa povećanom smrtnošću od svih uzroka kod ženskih osoba, dok je vakcina koja sadrži ospice data nakon DTP vakcine povezana sa smanjenom smrtnošću od svih uzroka [27 ]. Drugi identifikovani modifikatori efekta uključuju intervencije koje utiču na imunološki sistem, kao što su dodaci vitamina A, i prateće bolesti koje utiču na imunološki status. Pokazalo se da učinak suplementacije vitaminom A više ovisi o vakcinama s kojima se daje nego o stepenu nedostatka vitamina A, jer je vrlo koristan kada se daje u vrijeme uzimanja žive vakcine koja sadrži ospice, ali ne u vrijeme nežive DTP vakcine za ženske osobe [59]. Interakcije se također mogu javiti kroz generacije. Primiranje majke vakcinom može uticati na nespecifičan odgovor njenog deteta na vakcinu, na primer, BCG vakcinacija je značajno korisnija za decu žena koje su i same vakcinisane BCG nego za decu BCG nevakcinisanih žena [60, 61]. Sadašnja praksa stoga ima dva bitna nedostatka: ne naglašava sistematsku procjenu nespecifičnih efekata na nepovezane infekcije i sveukupne zdravstvene efekte, i rijetko uzima u obzir modifikatore efekta.

3 Predloženi novi okvir

Da bismo otkrili da li vakcina ima važne nespecifične efekte s posljedicama po cjelokupno zdravlje, predlažemo novi okvir za testiranje, odobravanje i regulaciju vakcine protiv bolesti za koju već ne postoji vakcina (Tabela 1) [Ako postoji ako je već odobrena vakcina protiv bolesti, imat će se drugih razmatranja: npr. da li novu vakcinu i odobrenu vakcinu treba uporediti direktno u randomiziranom ispitivanju; ovo bi imalo smisla da je odobrena vakcina već bila procenjena zbog njenih nespecifičnih efekata].

3.1 Faza III ispitivanja

• Ispitivanja treba da obuhvate predviđenu ciljnu populaciju, kao što je već preporučeno, ali ne i praćeno uvek [62]. • Kontrolna grupa bi trebalo da ima samo fiziološki rastvor, drugi neutralni tretman ili nikakvu intervenciju – ne drugu vakcinu ili adjuvans koji bi mogao imati nespecifične efekte, tako da nije prava kontrola [63]. • U idealnom slučaju, ispitivanja bi trebalo da se, ako je moguće, sprovedu sa dovoljno velikom populacijom istraživanja kako bi se isključio, sa unapred određenim stepenom sigurnosti, svaki veći rizik od ozbiljnih ishoda vakcine, kao što je povećana smrtnost od svih uzroka ili hospitalizacija.

Tabela 1. Trenutna i predložena procjena sigurnosti vakcine

• Sistematsko praćenje svih simptoma trebalo bi da traje najmanje 12 meseci kako bi se registrovali zdravstveni ishodi svih uzroka, nespecifični efekti (pozitivni i negativni) i mogući neželjeni efekti. Svi simptomi koji se javljaju tokom punog trajanja trebaju biti šifrirani prema kategoriji simptoma/bolesti i prema spolu i dobi. Treba ih prijaviti u publikaciji o ispitivanju i regulatornim tijelima dovoljno detaljno kako bi se omogućilo ispitivanje od strane nezavisnih istraživača. • Procjena biološke vjerodostojnosti treba uključiti mogućnost da nepovezana infekcija ili povećana ozbiljnost infekcije mogu biti posljedica nespecifičnih efekata, na primjer, infekcija Streptococcus pneumoniae koja se pojavi mjesecima nakon DTP vakcinacije mogla bi biti posljedica vakcine. • Specifične i nespecifične efekte vakcine treba analizirati i prijaviti primenom principa „namera da se leči“ od dana randomizacije. • Ispitivanja vakcine treba da sistemski registruju i izvještavaju o drugim intervencijama tokom praćenja koje mogu utjecati na imunološki sistem, na primjer, ako su učesnici primili druge vakcine. Prije i nakon takvih dodatnih intervencija treba izvijestiti o efikasnosti i sigurnosti. • Paralelno, preporučuje se traženje odgovarajućih biomarkera i za pozitivne i za negativne nespecifične efekte. U budućnosti bi takvi biomarkeri potencijalno mogli poslužiti kao "stop-go" signali već u fazi I/II ispitivanja.

3.2 Testiranje nakon licenciranja

Kada se vakcina odobri, trebalo bi je nasumično rasporediti kako bi se osiguralo da se velike grupe inicijalno uporedivih vakcinisanih i nevakcinisanih grupa stanovništva mogu pratiti i upoređivati ​​tokom vremena. To bi omogućilo otkrivanje razlika u učestalosti ili težini drugih bolesti i omogućilo procjenu učinka vakcine na cjelokupno zdravlje i njenu isplativost. Postoji nekoliko načina da to učinite. Jedan od načina je uvođenje nove vakcine u obliku klaster randomiziranog ispitivanja; jedinica za randomizaciju mogu biti klinike opšte prakse, opštine ili regioni. Takva populacijska randomizirana ispitivanja provedena su u Finskoj [64]. Alternativno, vakcina se može uvoditi postepeno, u obliku stepenastog klina. Na primjer, započinjanje vakcinacije u jednoj regiji i postepeno, mjesecima ili godinama, uvođenje u druge regije. Konačni dizajn procjene nakon izdavanja licence (bilo da se provodi kao randomizirano ispitivanje ili postupno izvođenje ili nešto drugo) treba biti trianguliran na osnovu prethodnog znanja iz ispitivanja faze III i informacija o vrsti vakcine . Na osnovu trenutnih dokaza, ako se radi o novoj vrsti vakcine ili ako je vakcina neživa, trebalo bi da potakne randomizirano ispitivanje. Nadalje, ako ispitivanje faze III ne pokaže učinak na smrtnost ili morbiditet od svih uzroka koji je u skladu s onim što se očekivalo na osnovu učinaka vakcine na ciljnu bolest, i/ili ako prikupljeni biomarkeri i/ili imunološke studije otkriju signale povećane urođene imunološke tolerancije, ovo bi trebalo da podstakne temeljitiju procjenu faze IV. Važno je da ove procjene nakon izdavanja dozvole trebaju uključivati ​​informacije o kontekstu jer, kao što je spomenuto, učinak vakcine na cjelokupno zdravlje ovisi o faktorima kao što je spol i može se modificirati statusom vakcinacije primaoca, drugim vakcinama i intervencijama primalac prima tokom praćenja i drugi faktori koji mogu uticati na imuni sistem. U najmanju ruku, program bi trebao procijeniti ukupne zdravstvene efekte novih vakcina odvojeno za žene i muškarce. Ove preporuke bi postepeno dovele do uspostavljanja globalne baze podataka o interakcijama vakcina sa kliničkim posledicama i načinima za njihovo testiranje.

3.3 Ekonomska razmatranja

Troškove provođenja faze III ispitivanja vakcine trenutno snosi proizvođač. Mogućnost proširenja ispitivanja faze III kako bi se uključilo više učesnika dolazi sa značajnim povezanim troškovima. Međutim, sa snažnijim rezultatima, ovo može smanjiti potrebu za nekim studijama nakon izdavanja dozvole, a dodatne zdravstvene beneficije osim specifične zaštite od bolesti mogu rezultirati širem primjenom cjepiva, neizbježno podržanom od strane vlada i zdravstvenih vlasti. Stoga postoji potencijal za ko-sponzorstvo između vlade i privatnog sektora u fazi III ispitivanja vakcine. Procjena nakon izdavanja licence može se desiti kao probna faza IV faze, koju sponzorira programer u partnerstvu sa vladom. Zaista, možda bi bilo poželjno da nadzor nad evaluacijom nakon izdavanja licence bude u isključivoj nadležnosti zdravstvenih vlasti, kako bi se osigurala autentičnost.

3.4 Etička razmatranja

Predloženi okvir pokreće neka važna etička razmatranja. Čak iu situacijama bez postojećih vakcina, neki bi tvrdili da kontrolna grupa treba da ima neku vrstu intervencije. Međutim, kako je potvrđeno od strane stručnog panela Svjetske zdravstvene organizacije, upotreba placeba u ispitivanjima cjepiva je etički prihvatljiva kada ne postoji efikasna i sigurna vakcina [65]. Veća ispitivanja faze III sa dužim trajanjem mogu uzrokovati kašnjenje u puštanju nove vakcine. Nasumično ili postupno uvođenje nove vakcine značilo bi da vakcina neće biti dostupna za sve od datuma odobrenja. Međutim, s obzirom na realnost ograničenja proizvodnih kapaciteta u kombinaciji sa često sporim oslobađanjem nove vakcine, predloženi okvir nije samo realan već je vjerovatno i povoljniji za cjelokupno zdravlje stanovništva. Više se ne može braniti ignorisati sve gomilajuće dokaze da vakcine imaju široke efekte na imuni sistem, a time i rizik od drugih infekcija i na kraju rizik od smrtnosti i morbiditeta od svih uzroka. Ignoriranje nespecifičnih efekata vakcine dovelo bi do rizika da nove vakcine povećaju morbiditet od svih uzroka, pa čak i smrtnost, čime bi ozbiljno narušili kredibilitet programa vakcinacije. Na primjer, uvođenje HTMV-a dovelo bi do velikog povećanja smrtnosti u djetinjstvu da nespecifične efekte nisu otkrili nezavisni istraživači. Strah je da bi ove predložene promjene trenutnog okvira za testiranje, odobravanje i reguliranje vakcina mogle otvoriti vrata neopravdanoj raspravi o sigurnosti vakcina, čime bi se ojačao pokret protiv vakcinacije. Međutim, po našem mišljenju, bilo bi poražavajuće kada bi se pokretu protiv vakcinacije dala ova vrsta moći da definira, i eventualno ograniči, korištenje zdrave znanstvene metode naprijed. Vjerujemo da će javnost razumjeti logiku ovog razumnog pristupa, zdravstveno, naučno i ekonomski. Najvjerovatnije će se ove inicijative pozabaviti sigurnosnim problemima i povećati povjerenje u zdravstvene vlasti kako bi se ublažila neodlučnost u vezi s vakcinom i suprotstavila retorici pokreta protiv vakcinacije.

Cistanche puder

4. Zaključak

Trenutno postoji dobro razvijen okvir za testiranje, odobravanje i regulisanje vakcina. Ipak, s onim što danas znamo, ne testiramo optimalno vakcine prije njihovog uvođenja. Sve je više dokaza da vakcine imaju širok uticaj na imuni sistem i rizik od nepovezanih infekcija. Da bi se optimizirala korist od vakcine, smanjila moguća šteta i održalo povjerenje javnosti, bitno je dokumentirati da određena vakcina ima neto povoljan učinak na cjelokupno zdravlje. Nadamo se da ćemo ovim dokumentom započeti raspravu o tome kako se to najbolje može postići.

Reference

1. WHO. Smjernice o kliničkoj evaluaciji vakcina: regulatorna očekivanja; 2017. Serija tehničkih izvještaja SZO 1004, Aneks 9, 2017. Dostupno na https://www.who.int/publications/m/item/ WHO-TRS-1004-web-annex-9

2. Onakpoya IJ. Rijetki neželjeni događaji u kliničkim ispitivanjima: razumijevanje pravila tri. BMJ Evid Based Med. 2018;23(1):6.

3. Peter G. Smith, Richard H. Morrow, David A. Ross (Eds) Terenska ispitivanja zdravstvenih intervencija: kutija s alatima. Oxford: Oxford University Press; 2015

4. Mayr A. Iskorištavanje pozitivnih nuspojava vakcinacije protiv velikih boginja. J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health. 2004;51(5):199–201.

5. Calmette A. Preventivna vakcinacija protiv tuberkuloze BCG-om. Proc R Soc Med. 1931;24(11):1481–90.

6. Voroshilova MK. Potencijalna upotreba nepatogenih enterovirusa za kontrolu ljudskih bolesti. Prog Med Virol. 1989;36:191–202.

7. Aaby P, Benn CS. Razvijanje koncepta korisnih nespecifičnih efekata živih vakcina uz epidemiološke studije. Clin Microbiol Infect. 2019;25(12):1459–67.

8. Benn CS, Fisker AB, Rieckmann A, Sorup S, Aaby P. Vac tehnologija: vrijeme je za promjenu paradigme? Lancet Infect Dis. 2020;20(10):e274–83.

9. Biering-Sorensen S, Aaby P, Lund N, Monteiro I, Jensen KJ, Erik sen HB, et al. Rani BCG-Danska i neonatalni mortalitet kod dojenčadi težine<2500 g: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis. 2017;65(7):1183–90. 

10. Schaltz-Buchholzer F, Aaby P, Monteiro I, Camala L, Faurholt Simonsen S, Nørtoft Frankel H, et al. Neposredna vakcinacija protiv Bacille Calmette Guérin novorođenčadi kojima je potrebno perinatalno liječenje u porodilištu u Gvineji Bisau: randomizirano kontrolirano ispitivanje. J Infect Dis. 2021;224(11):1935–44.

11. Prentice S, Nassanga B, Webb EL, Akello F, Kiwudhu F, Aku rut H, et al. BCG-inducirani nespecifični efekti na heterologne zarazne bolesti kod novorođenčadi iz Ugande: randomizirano kontrolirano ispitivanje slijepo od istraživača. Lancet Infect Dis. 2021;21(7):993–1003.

12. Aaby P, Martins CL, Garly ML, Bale C, Andersen A, Rodrigues A, et al. Nespecifični efekti standardne vakcine protiv malih boginja u dobi od 4,5 i 9 mjeseci na smrtnost u djetinjstvu: randomizirano kontrolirano ispitivanje. BMJ. 2010;341:c6495.

13. Berendsen MLT, Silva I, Balé C, Nielsen S, Hvidt S, Martins CL, et al. Učinak druge doze vakcine protiv malih boginja u dobi od 18 mjeseci na neslučajne smrti i prijeme u bolnicu u Gvineji Bisau: privremena analiza randomiziranog kontroliranog ispitivanja. Clin Infect Dis. 2022;75(8):1370–8.

14. Lund N, Andersen A, Hansen AS, Jepsen FS, Barbosa A, Biering-Sorensen S, et al. Učinak oralne vakcine protiv poliomijelitisa pri rođenju na smrtnost novorođenčadi: randomizirano ispitivanje. Clin Infect Dis. 2015;61(10):1504–11.

15. Jayaraman K, Adhisivam B, Nallasivan S, Krishnan RG, Kamalar athnam C, Bharathi M, et al. Dva randomizirana ispitivanja učinka ruskog soja Bacillus Calmette-Guérin, samog ili s oralnom poliomijelitisom vakcinom na neonatalnu smrtnost kod novorođenčadi tjelesne težine<2000 g in India. Pediatr Infect Dis J. 2019;38(2):198–202. 

16. Nielsen S, Fisker AB, da Silva I, Byberg S, Biering-Sørensen S, Balé C, et al. Učinak rane dvije doze vakcinacije protiv malih boginja na mortalitet u djetinjstvu i modifikaciju antitijela na boginje majke u Gvineji Bisau, Zapadna Afrika: jednocentrično otvoreno randomizirano kontrolirano ispitivanje. EClinicalMedicine. 2022;49: 101467.

17. Fisker AB, Nebie E, Schoeps A, Martins C, Rodrigues A, Zakane A, et al. Dvocentrično randomizirano ispitivanje dodatne rane doze vakcine protiv malih boginja: efekti na mortalitet i nivoe antitijela na boginje. Clin Infect Dis. 2018;66(10):1573–80.

18. Curtis N. BCG vakcinacija i neonatalni mortalitet od svih uzroka. Pedi atr Infect Dis J. 2019;38(2):195–7.

19. Aaby P, Andersen A, Martins CL, Fisker AB, Rodrigues A, Whittle HC, et al. Da li oralna poliomijelitis vakcina ima nespecifične efekte na smrtnost od svih uzroka? Prirodni eksperimenti u okviru randomiziranog kontroliranog ispitivanja rane vakcine protiv malih boginja. BMJ Open. 2016;6(12): e013335.

20. Aaby P, Netea MG, Benn CS. Blagotvorni nespecifični efekti živih vakcina protiv COVID-19 i drugih nepovezanih infekcija. Lancet Infect Dis. 2023;23(1):e34-42.

21. Aaby P, Ravn H, Fisker AB, Rodrigues A, Benn CS. Da li je difterija-tetanus-pertusis (DTP) povezana sa povećanom smrtnošću žena? Meta-analiza koja testira hipoteze o spolno-diferencijalnim nespecifičnim efektima DTP vakcine. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2016;110(10):570–81.

22. Fisker AB, Ravn H, Rodrigues A, Ostergaard MD, Bale C, Benn CS, et al. Istodobna primjena živih vakcina protiv malih boginja i žute groznice i inaktiviranih petovalentnih vakcina povezana je sa povećanom smrtnošću u poređenju samo sa vakcinama protiv malih boginja i žute groznice. Opservacijska studija iz Gvineje Bisau. Vakcina. 2014;32(5):598–605.

23. Garly ML, Jensen H, Martins CL, Bale C, Balde MA, Lisse IM, et al. Vakcinacija protiv hepatitisa B povezana sa većom smrtnošću žena nego muškaraca u Gvineji Bisau: opservacijska studija. Pediatr Inf Dis J. 2004;23(12):1086–92.

24. Aaby P, Garly ML, Nielsen J, Ravn H, Martins C, Bale C, et al. Povećani omjer smrtnosti žena i muškaraca povezan s inaktiviranim vakcinama protiv dječje paralize i difterije-tetanusa-pertusisa: zapažanja iz ispitivanja vakcinacije u Gvineji Bisau. Pediatr Infect Dis J. 2007;26(3):247–52.

25. Andersen A, Fisker AB, Rodrigues A, Martins C, Ravn H, Lund N, et al. Nacionalne kampanje imunizacije oralnom polio vakcinom smanjuju smrtnost od svih uzroka: prirodni eksperiment u okviru sedam randomiziranih studija. Front Public Health. 2018;6:13.

26. Klein SL, Shann F, Moss WJ, Benn CS, Aaby P. RTS, S vakcina protiv malarije i povećan mortalitet kod djevojčica. MBio. 2016;7(2):e00514-e516.

27. Higgins JP, Soares-Weiser K, Lopez-Lopez JA, Kakourou A, Chaplin K, Christensen H, et al. Asocijacija vakcina koje sadrže BCG, DTP i boginje sa mortalitetom u djetinjstvu: sistematski pregled. BMJ. 2016;13(355): i5170.

28. Aaby P, Ravn H, Benn CS. Pregled SZO o mogućim nespecifičnim efektima vakcine protiv difterije, tetanusa i pertusisa. Pedi atr Infect Dis J. 2016;35(11):1247–57.

29. Fine PE, Smith PG. "Nespecifični efekti vakcina": važan analitički uvid i poziv za radionicu. Trop Med Int Health. 2007;12(1):1–4.

30. Rieckmann A, Villumsen M, Sorup S, Haugaard LK, Ravn H, Roth A, et al. Vakcinacije protiv malih boginja i tuberkuloze povezane su sa boljim dugoročnim preživljavanjem: danska kohortna studija slučajeva 1971–2010. Int J Epidemiol. 2017;46(2):695–705.

31. Usher NT, Chang S, Howard RS, Martinez A, Harrison LH, Santosham M, et al. Povezanost BCG vakcinacije u djetinjstvu s naknadnim dijagnozama raka: 60-godišnje praćenje kliničkog ispitivanja. JAMA Netw Open. 2019;2(9): e1912014.

32. Sorup S, Benn CS, Poulsen A, Krause TG, Aaby P, Ravn H. Živa vakcina protiv malih boginja, zaušnjaka i rubeole i rizik od prijema u bolnicu zbog neciljanih infekcija. JAMA. 2014;311(8):826–35.

33. Bardenheier BH, McNeil MM, Wodi AP, McNicholl JM, DeSte fano F. Rizik od neciljanih hospitalizacija zaraznih bolesti među djecom u SAD nakon inaktiviranih i živih vakcina, 2005–2014. Clin Infect Dis. 2017;65(5):729–37.

34. Netea MG, Quintin J, van der Meer JW. Uvježban imunitet: memorija za urođenu odbranu domaćina. Cell Host Microbe. 2011;9(5):355–61.

35. Kleinnijenhuis J, Quintin J, Preijers F, Joosten LA, Ifrim DC, Saeed S, et al. Bacille Calmette-Guerin indukuje NOD2-zavisnu nespecifičnu zaštitu od reinfekcije putem epigenetskog reprogramiranja monocita. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109(43):17537–42.

36. Arts RJW, Moorlag S, Novaković B, Li Y, Wang SY, Oosting M, et al. BCG vakcinacija štiti od eksperimentalne virusne infekcije kod ljudi kroz indukciju citokina povezanih sa obučenim imunitetom. Cell Host Microbe. 2018;23(1):89-100.e5.

37. Walk J, de Bree LCJ, Graumans W, Stoter R, van Gemert GJ, van de Vegte-Bolmer M, et al. Ishodi kontrolirane infekcije malarije kod ljudi nakon BCG vakcinacije. Nat Commun. 2019;10(1):874.

38. van Pufelen JH, Novaković B, van Emst L, Kooper D, Zuiver loon TCM, Oldenhof UTH, et al. Intravezikalni BCG kod pacijenata sa nemišićno invazivnim karcinomom mokraćne bešike izaziva obučeni imunitet i smanjuje respiratorne infekcije. J Immunother Cancer. 2023;11(1): e005518.

39. Blok BA, Jensen KJ, Aaby P, Fomsgaard A, van Crevel R, Benn CS, et al. Suprotni efekti Vaccinije i modificirane Vaccinije Ankara na obučeni imunitet. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2019;38(3):449–56.

40. Murphy DM, Cox DJ, Connolly SA, Breen EP, Brugman AA, Phelan JJ, et al. Obučeni imunitet se indukuje kod ljudi nakon imunizacije adenovirusnom vektorskom vakcinom COVID-19. J Clin Invest. 2023;133(2): e162581.

41. Blok BA, de Bree LCJ, Diavatopulos DA, Langereis JD, Joos ten LAB, Aaby P, et al. Interakcioni, nespecifični, imunološki efekti vakcinacije protiv poliomijelitisa inaktiviranih Bacille Calmette-Guerin i tetanus-difterije-pertusisa: istraživačko, randomizirano ispitivanje. Clin Infect Dis. 2020;70(3):455–63.

42. Noho-Konteh F, Adetifa JU, Cox M, Hossin S, Reynolds J, Le MT, et al. Polno-diferencijalni imunološki efekti vakcinacije protiv difterije-tetanusa-pertusisa i malih boginja nespecifični za vakcinu. Clin Infect Dis. 2016;63(9):1213–26.

43. Blok BA, Arts RJW, van Crevel R, Aaby P, Joosten LAB, Benn CS, et al. Diferencijalni efekti BCG vakcine na imune odgovore izazvane vi vakcinacijom protiv tifusne groznice polisaharidom: eksplorativno randomizirano ispitivanje. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020;39(6):1177–84.

44. Wimmers F, Donato M, Kuo A, Ashuach T, Gupta S, Li C, et al. Jednoćelijski epigenomski i transkripcijski pejzaž imuniteta na vakcinaciju protiv gripa. Cell. 2021;184(15):3915-35. e21.

45. Debisarun PA, Gössling KL, Bulut O, Kilić G, Zoodsma M, Liu Z, et al. Indukcija obučenog imuniteta vakcinacijom protiv gripa: utjecaj na COVID-19. PLoS Patog. 2021;17(10): e1009928.

46. ​​Brook B, Harbeson DJ, Shannon CP, Cai B, He D, Ben-Othman R, et al. Hitna granulopoeza izazvana BCG vakcinacijom pruža brzu zaštitu od neonatalne sepse. Sci Transl Med. 2020;12(542):eaax4517.

47. Clute SC, Watkin LB, Cornberg M, Naumov YN, Sullivan JL, Luzuriaga K, et al. Unakrsno reaktivne CD8+ T ćelije specifične za virus gripe doprinose limfoproliferaciji u infektivnoj mononukleozi povezanoj s Epstein Barr virusom. J Clin Invest. 2005;115(12):3602–12.

48. Flanagan KL, Fink AL, Plebanski M, Klein SL. Polne i rodne razlike u ishodima vakcinacije tokom života. Annu Rev Cell Dev Biol. 2017;6(33):577–99.

49. Flanagan KL, Klein SL, Skakkebaek NE, Marriott I, Marchant A, Selin L, et al. Polne razlike u specifičnim i neciljanim efektima vakcina. Vakcina. 2011;29(13):2349–54.

50. Markowitz LE, Sepulveda J, Diaz-Ortega JL, Valdespino JL, Albrecht P, Zell ER, et al. Imunizacija šestomjesečne dojenčadi različitim dozama Edmonston-Zagreb i Schwarz vakcine protiv malih boginja. N Engl J Med. 1990;322(9):580–7.

51. Aaby P, Samb B, Simondon F, Knudsen K, Seck AM, Bennett J, et al. Razlike po spolu u mortalitetu nakon visokotitarske imunizacije protiv malih boginja u ruralnom Senegalu. Svjetski zdravstveni organ bika. 1994;72(5):761–70.

52. Prošireni program imunizacije (EPI). Sigurnost visokotitarnih vakcina protiv malih boginja. Wkly Epidemiol Rec. 1992;67(48):357–61.

53. Knudsen KM, Aaby P, Whittle H, Rowe M, Samb B, Simondon F, et al. Smrtnost djece nakon standardne, srednje ili visoke imunizacije protiv malih boginja u zapadnoj Africi. Int J Epidemiol. 1996;25(3):665–73.

54. Fink AL, Engle K, Ursin RL, Tang WY, Klein SL. Biološki pol utiče na efikasnost vakcine i zaštitu od gripa kod miševa. Proc Natl Acad Sci USA. 2018;115(49):12477–82.

55. Kuo H, Shapiro JR, Dhakal S, Morgan R, Fink AL, Liu H, et al. Spol-specifični efekti starosti i indeksa tjelesne mase na odgovore antitijela na vakcine protiv sezonske gripe kod zdravstvenih radnika. Vakcina. 2022;40(11):1634–42.

56. Shapiro JR, Sitaras I, Park HS, Aytenfsu TY, Caputo C, Li M, et al. Povezanost slabosti, starosti i biološkog spola s teškim akutnim respiratornim sindromom coronavirus 2 messenger RNA imunitet izazvan vakcinom kod starijih osoba. Clin Infect Dis. 2022;75(Suppl_1):S61–71.

57. Potluri T, Fink AL, Sylvia KE, Dhakal S, Vermillion MS, Vom Steeg L, et al. Promjene povezane sa godinama u utjecaju seksualnih steroida na odgovore na vakcinu protiv gripe kod muškaraca i žena. NPJ vakcine. 2019;4:29.

58. Ogu CC, Maxa JL. Interakcije lijekova uzrokovane citokromom P450. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2000;13(4):421–3.

59. Benn CS, Aaby P, Arts RJ, Jensen KJ, Netea MG, Fisker AB. Enigma: zašto suplementacija vitaminom A ne smanjuje uvijek smrtnost iako je nedostatak vitamina A povezan s povećanom smrtnošću. Int J Epidemiol. 2015;44(3):906–18.

60. Stensballe LG, Ravn H, Birk NM, Kjaergaard J, Nissen TN, Pihl GT, et al. BCG vakcinacija pri rođenju i stopa hospitalizacije zbog infekcije do 15 mjeseci starosti danske djece: randomizirano kliničko multicentrično ispitivanje. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019;8(3):213–20.

61. Berendsen MLT, Oland CB, Bles P, Jensen AKG, Kofoed PE, Whittle H, et al. Primiranje majke: Ožiljci od vakcine Bacillus Calmette-Guerin (BCG) kod majki povećavaju preživljavanje njihovog djeteta sa ožiljkom od BCG vakcine. J Pediatr Infect Dis Soc. 2020;9(2):166–72.

62. Doshi P. Hoće li vakcine protiv COVID-19 spasiti živote? Trenutna ispitivanja nisu dizajnirana da nam govore. BMJ. 2020;371: m4037.

63. Byberg S, Benn CS. Upotreba placeba u ispitivanjima vakcine: oprez kada se aktivne vakcine koriste kao placebo. Vakcina. 2015;35(9):1211.

64. Palmu AA, Toropainen M, Kaijalainen T, Siira L, Lahden kari M, Nieminen H, et al. Direktna i indirektna efikasnost 10-valentne pneumokokne konjugirane vakcine protiv prijenosa u klaster randomiziranom ispitivanju. Pediatr Infect Dis J. 2017;36(12):1193–200.

65. Rid A, Saxena A, Baqui AH, Bhan A, Bines J, Bouesseau MC, et al. Upotreba placeba u ispitivanjima vakcine: preporuke panela stručnjaka SZO. Vakcina. 2014;32(37):4708–12.