Utjecaj testosterona na Alchajmerovu bolest

Alchajmerova bolest (AD) je neurodegenerativna bolest odgovorna za gotovo polovinu svih slučajeva demencije u svijetu i koja progresivno raste. Etiopatologija uključuje nasljednost, genetske faktore, starenje i ishranu, ali polni hormoni igraju važnu ulogu. Životinjski modeli su pokazali da testosteron (T) ispoljava neuroprotektivni učinak smanjujući proizvodnju amiloid-beta (A), poboljšavajući sinaptičku signalizaciju i suprotstavljajući se smrti neurona. Ova studija ima za cilj da proceni uticaj deprivacije T i primene T kod ljudi na pojavu demencije i AD. Sprovedena je pretraga na MEDLINE-u i Scopusu za "terapiju deprivacije androgena" i "testosteronsku terapiju" sa "demencijom" i "Alchajmerom". Razmatrane su studije koje su trajale dvadeset godina s niskim rizikom od pristranosti, randomizirana klinička ispitivanja i studije kontrolirane slučajem. Preuzeto je 12 članaka o učinku terapije deprivacije androgena (ADT) i AD i sedamnaest o T terapiji i AD. Muškarci sa karcinomom prostate pod ADT su pokazali veću incidencu demencije i AD. Učinak primjene T kod hipogonadnih muškaraca s AD i kognitivnim oštećenjem pokazao je neke pozitivne rezultate. Većina studija je pokazala da je primjena T poboljšala pamćenje i kogniciju u AD, dok druge nisu pronašle nikakvu korist. Iako su neke pristranosti u studijama evidentne, T terapija za pacijente s AD može predstavljati esencijalnu kliničku terapiju za smanjenje incidencije demencije i progresije AD. Međutim, neophodna su specifičnija ispitivanja o efektu terapije androgenima kod muškaraca i žena kako bi se smanjio početak AD.

Prednosti cistanche tubulosa-Anti Alchajmerove bolesti

Ključne riječi: Alchajmerova bolest; Amiloidni beta-peptidi; demencija; Estradiol; Neuroprotection; Testosteron

UVOD

Alchajmerova bolest (AD) je razarajuća neurodegenerativna bolest odgovorna za skoro polovinu slučajeva demencije [1] i progresivno raste sa do 50 miliona obolelih ljudi. Etiopatologija AD je multifaktorska, uključujući genetske faktore i nasljednost, poremećaje u ishrani, mitohondrijalnu disfunkciju, oksidativni stres i starenje [2]. AD karakterizira abnormalno taloženje A u neuronima i formiranje ekstracelularnog plaka odgovornog za patološke događaje, uzrokujući neuronsku degeneraciju [3] i disfunkciju sinapse [4]. Depozicija i regulacija prekursora amiloid-beta (A) proteina regulisani su uglavnom putem testosteronskih (T) puteva i opisani su u drugom pregledu [5]. Spolni hormoni igraju značajnu ulogu u razvoju AD, o čemu svjedoči veća incidenca kod žena nego muškaraca [6]. U ćelijskom [7] i životinjskom modelu AD [8,9], pokazano je da je nivo T usko povezan sa neuronskom efikasnošću i da smanjuje taloženje A u mozgu. Aktiviranjem AR signalnog puta, T stimulira fagocitozu mikroglije, uklanjajući taloženje A i inhibirajući inflamatorni odgovor [10]. U modelu AD kod štakora, pokazano je da je T spriječio kognitivni pad uklanjajući slobodne radikale, čime se povećava sinaptička plastičnost [9,11] i reguliše neuronsku bioenergetsku funkciju povećavajući mitohondrijalnu funkciju [12], povećavajući antioksidativnu aktivnost sprečavajući neurodegenerativne poremećaje. Nadalje, T smanjuje inzulinsku rezistenciju kod gojaznosti, poboljšavajući kognitivne funkcije [13]. Nadalje, T je spriječio vaskularno i neuronsko starenje povećanjem aktivnosti eNOS-a i stimulacijom ekspresije SIRT1 [14]. Performanse u ponašanju i učenje bili su povezani sa povećanim nivoom ekspresije SYN [15]. Činilo se da je dihidrotestosteron (DHT) učinkovitiji tretman za smanjenje pojave demencije [16]. Kod muškaraca, nizak nivo T u serumu je uključen u patogenezu AD [17]. Nasuprot tome, čini se da viši nivo slobodnog T u serumu kod oba spola štiti od incidencije i razvoja AD [18]. Lee et al [18], kod starijih ispitanika, procijenjenih B-pozitronom i magnetnom rezonancom, otkrili su da je visok nivo slobodnog T kod žena i muškaraca u korelaciji s nižim cerebralnim A taloženjem i nižim kognitivnim oštećenjem, dok slobodni estradiol nije povezan. do A ili neurodegeneracije kod oba pola. Ovo istraživanje je pokazalo da je T aktivan u ranoj fazi patološke akumulacije A. Druge studije su pokazale da su niski nivoi T u serumu kod muškaraca povezani sa povećanim taloženjem A, uzrokujući razvoj AD [18,19] i sinaptičku disfunkciju sa posljedičnim kognitivnim padom [4]. Uzimajući u obzir veliki utjecaj T na održavanje zdravlja mozga, ova studija ima za cilj procijeniti učinak deprivacije androgena i liječenja na evoluciju AD.

Prednosti cistanche tubulosa-Anti Alchajmerova bolest

UTICAJ TESTOSTERONA NA ALZHAJMEROVU BOLEST

Široka distribucija androgenih receptora (AR) u mozgu sugerira da androgen može imati značajnu ulogu u funkciji neurona. AR je uglavnom izražen u hipotalamusu i amigdali, područjima zamjenicima za učenje i pamćenje, u telencefalonu, amigdali i kičmenoj moždini [20]. Neurotrofni efekat T sastoji se od aktiviranja AR i sprečavanja taloženja A na neuronima direktno i djelovanjem njegovog metabolita 17 -estradiola [21]. T poboljšava energetski metabolizam i smanjuje oksidativni stres u neuronima [22] i smanjuje aktivnost enzima beta-sekretaze (BACE1), enzima koji smanjuje taloženje A, sugerirajući da endogeni T, neovisno od estrogena, može zaštititi od AD kod muškaraca [23]. ]. Efekat T na ćelijsku bioenergetiku je efikasniji od drugih polnih hormona, kao što su progesteron i estrogeni [24]. Djelovanje T na neurone je složeno i regulirano njegovim direktnim djelovanjem povezanim s efektima različitih metabolita koje potiče od T molekula. T i njemu srodni neurosteroidi (strukturno različiti neurosteroidi kao što su progesteron, estradiol, estron, T, 3alfa-androstanediol [3 -Diol], DHEA i alopregnanolon) su uključeni u regulaciju neuronske aktivnosti [25]. T se može aromatizirati u 17 -estradiolu, u DHT-u nakon 5 -efekta reduktaze i u androstendionu nakon djelomične redukcije pomoću 3 -HSOR-a pretvoren u 3 -Diol, koji ima estrogenski efekat, koji aktivira GABA receptore. 17 -estradiol aktivira estrogenske receptore (ER), potencirajući neke efekte T. Metaboliti T, kao što su DHT i Androstendiol pokazuju zanimljive razlike u njihovim relativnim biološkim efektima u aktivaciji AR. Međutim, T ima direktan neuroprotektivni efekat, nezavisno od njegove konverzije u estradiol [23], potencirajući anti-A efekat i smanjuje smrt neurona sa 80% na 90% [26]. Metabolit 3 -Diol je od relevantnog interesa jer je snažan neurosteroid koji modulira GABA(A) receptor sa antikonvulzivnim svojstvima, a 3 -proizvodnja diola, ali ne i T, obnavlja kognitivne i afektivne performanse [27] . Androstenediol je aktivan na GABA i N-metil-d-aspartat (NMDA) receptorima odgovornim za pamćenje, smetnje u učenju i psihoze. Posebno, 5 -androstane, 3 ,17 -diol (3 -Diol) aktivira ER, a ne AR. Na RNA NMDA receptora također utiču nivoi GH i faktora rasta sličnog insulinu-1 (IGF-1) koji povećavaju ekspresiju i na njih više utiče hronološka starost nego polni hormoni (Sl. 1) [28]. T utiče na kogniciju, povećavajući sinaptičku plastičnost [11] i povećavajući broj intaktnih ćelija i gustinu dendritske kičme u hipokampalnoj regiji [8]. Izgradnja je smanjila dendritičnu gustinu kralježnice hipokampusa, koja se obnavlja primjenom androgena. U prisustvu niskih nivoa T u serumu, mnoge biohemijske i metaboličke funkcije u mozgu su ugrožene (slika 1). Metaanaliza je pokazala da je nizak nivo T u plazmi značajno povezan sa povećanim rizikom od AD, te ga treba smatrati faktorom rizika za pogoršanje kognitivnih funkcija kod starijih muškaraca [17].

Cistanche dodatak blizu mene - Poboljšajte pamćenje

Kliknite ovdje da vidite Cistanche Improve Memory proizvode

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

ULOGA ESTRADIOLA

Mišji model je pokazao da estradiol ima bitnu ulogu u regulaciji endogene neurogeneze, sinaptičke plastičnosti i kognitivne funkcije u ranoj fazi AD [29] i štiti mlade APP/PS1 miševe od kognitivnog pada [30]. Kod žena estrogeni imaju zaštitnu ulogu protiv neurodegeneracije, a s početkom menopauze, pad nivoa u plazmi se smatra determinantnim faktorom u razvoju AD. Kod žena u menopauzi, androgeni u serumu u plazmi i SHBG progresivno opadaju sa starenjem [31,32]. Posljedično, estradiol nastaje prvenstveno iz aromatizacije T u ekstra-gonadalnom tkivu i reguliran je ekspresijom aromataze u tkivima [33]. Srednji nivo androgena u plazmi kod žena značajno opada sa starenjem. Nivo ukupnog i slobodnog T u plazmi u rasponu od 65 do 74 godine u poređenju sa rasponom od 18 do 24 godine varira od 1,8 do 0,66 nmoL/L, odnosno 23,61 do 10,81 pmoL/L. DHEAS i androstendion se također smanjuju za jednu trećinu [31]. Međutim, ostaje upitno da li je primjena estrogena kod žena u menopauzi za prevenciju AD bila efikasna. Iako su neke opservacijske studije otkrile smanjenu incidencu AD i demencije među ženama koje uzimaju terapiju estrogenom [34-36], druge nisu pronašle nikakav pozitivan efekat [37,38]. Nedavna studija na velikoj populaciji od 84.739 žena u postmenopauzi pokazala je da je sistematska primjena estrogena povezana s ukupnom povećanom incidencom AD [39]. Iako je moguće da je korisna ako se uzima tokom kritičnog perioda u blizini menopauze, terapija estrogenima (posebno suprotstavljenim jedinjenjima) započeta u kasnijoj životnoj dobi može biti povezana s povećanim rizikom u AD. konjski estrogen nezavisno od povezanosti medroksiprogesteron acetata [40]. Tolppanen i saradnici [41] nisu pronašli nikakve razlike u sistemskoj upotrebi estrogena među Finkinjama sa AD u odnosu na one bez AD. Odnos rizika od AD prema vremenu i tipu hormonske zamjene zaslužuje dalje proučavanje [42]. Veća incidencija AD kod žena povezana je ne samo sa aktivnošću estrogena već i sa nivoom androgena u plazmi i to može objasniti zašto su žene pod povećanim rizikom od kognitivnog pada i AD u poređenju sa muškarcima. Estrogeni imaju različite, kada nisu suprotne, efekte na mozak kod muškaraca i žena [43]. Djelovanje estrogena nije povezano samo sa nivoima u plazmi, već i sa onima koji se sintetiziraju u nereproduktivnim tkivima, posebno u mozgu, i ima sintezu estrogena specifičnu za ćeliju i ER signalizaciju [44]. Tibolon, sintetički hormon sa estrogenom, androgenom i gestagenom aktivnošću, pokazao je neuroprotektivni efekat [45]. Iako je malo studija o uticaju tibolona na centralni nervni sistem, on je poboljšao pamćenje i učenje [46-48]. Ove studije sugeriraju da povezanost T sa estrogenom vjerovatno može biti relevantna u liječenju AD, s obzirom da se T može aromatizirati na ćelijskom nivou. Nadalje, neuroprotektivna djelovanja izazvana estrogenima su međusobno povezana sa signalnim putem IGF-1 [49] koji treba uzeti u obzir u evoluciji AD. U zaključku, efekti 17 -estradiola na mozak sami po sebi su složeni jer se ne procjenjuju samo na osnovu njegovog nivoa u serumu, već se i formiranje na ćelijskom nivou čini efikasnijim, a oni bi se procijenili u odnosu na nivo plazme androgeni i IGF-1.

Slika 1. Testosteron, efekat -reduktaze, svodi se na DHT, najjači androgen koji se ne aromatizuje. DHT je tada u Androstendiolu iz kojeg metaboliti 3 - i 3 -diol imaju slab učinak na AR, dok su aktivniji na Er i Er. 3 -diol aktivira GABA receptore koji regulišu anksioznost, depresiju i napade. Testosteron je takođe aromatizovan u 17 -estradiolu koji, aktivirajući Er i , stimuliše mitohondrijalnu funkciju, neurotransmisiju i antiinflamatorno dejstvo sa posljedičnim poboljšanjem kognicije. DHT i DHEAS aktiviraju NMDA receptore koji regulišu pamćenje, smetnje u učenju i psihozu. DHT: dihidrotestosteron, NMDA: N-metil-aspartat, AR: androgeni receptor.

METODE

Sprovedena je pretraga, otkrivajući na MEDLINE-u i Scopusu od 2000. godine do sada kliničke studije sa sljedećim ključnim riječima: "terapija deprivacije androgena" sa "Alchajmerovom bolešću", "demencija" i "Alchajmerova bolest" i "testosteronska terapija" sa AD.

REZULTATI

Za terapiju deprivacije androgena (ADT) i demenciju, preuzeto je dvadeset članaka (Tabela 1) i sedamnaest za T terapiju i AD (Tabela 2). Kriterijumi uključivanja bili su odsustvo anamneze raka prije dijagnoze raka prostate ili oni koji su primili i orhiektomiju i GnRH agonist.

ANDROGENSKA DEPRIVACIONA TERAPIJA I DEMENCIJA

Odabrano je dvadeset studija provedenih na velikim grupama pacijenata koje su istraživale učinak ADT-a na rizik od razvoja AD ili demencije [50-69]. Studije su sažete u tabeli 1. Većina (13 studija) je pronašla značajnu povezanost između ADT-a sa kognitivnom funkcijom i demencije [50-54,56,57,60,63,64,66,68,69], dok drugi nisu [55,58- 62,65,67]. Vrsta terapije ima očajan efekat na AD [51]. Longitudinalne studije su pokazale da je kod muškaraca sa karcinomom prostate (PC) liječenih antiandrogenskom terapijom nivo T u plazmi smanjen dok se nivo A povećava [19,70]. Sistematski pregledi su pokazali da muškarci sa PC pod ADT imaju veći rizik od kognitivnog oštećenja i demencije [71] i pogoršanja depresije [72] što je potvrđeno nedavnom meta-analizom [73]. Kontroverzni rezultati koji su proizašli iz studija pokazuju složenost istraživanja učinka ADT-a na efikasnost mozga i demenciju. Baik i saradnici [60] su istraživali populaciju od 1.238.879 pacijenata, od kojih je 35 posto podvrgnuto hemijskom ili hirurškom ADT-u u praćenju u prosjeku od 5,5 godina, i nisu pronašli nikakvu korelaciju između ADT-a i AD. Međutim, studiji su nedostajale bitne informacije; nije bilo objašnjenja o upotrebi antiandrogena, porodičnoj anamnezi AD, pušačkim navikama i informacijama o stadijumu PC-a i biomarkerima. Značajno, rutinska terapija koju su pacijenti koristili nije uzeta u obzir. Nadalje, nije proveden poseban test za procjenu kognitivnog stanja. Chung i saradnici [67] su u velikoj populaciji pokazali da ADT nije u korelaciji sa povećanom incidencom AD ili Parkinsonove bolesti. Međutim, podaci su preuzeti iz opsežne baze podataka osiguranja (5.340 ispitanika), a pacijenti su praćeni 5 godina i dobijali dijagnozu iz svoje baze podataka indeksa. Nisu date nikakve posebne informacije o pacijentima, poznavanje, korekcija za zbunjujuće faktore kao što su tjelesna težina ili dijabetes. Pojedinačno smo pratili svakog pacijenta (n=5,340) tokom 5 godina (od 2001. do 2013.) kako bismo diskriminirali one koji su naknadno dobili dijagnozu AD, počevši od datuma njihovog indeksa. Ovi podaci ukazuju na složenost izvlačenja značajnih zaključaka iz velike populacione studije. Studija Neada i saradnika [73] sprovedena na populaciji od 16.888 osoba sa PC-om podržala je statistički značajnu povezanost između upotrebe ADT-a i AD i sa trajanjem ADT-a. Metodologija studije je bila tačna. Muškarci koji su primali kemoterapiju bili su isključeni jer je kemoterapija bila povezana sa kognitivnom disfunkcijom i očekivanom visokom korelacijom između primanja kemoterapije i upotrebe ADT-a. Uključeni su pacijenti sa istorijom demencije, a uključeni su samo oni koji su započeli praćenje nakon početka ADT-a. Odabir grupe pacijenata za istraživanje je od suštinskog značaja za smanjenje rizika od pristranosti. Velike grupe pacijenata koji pate od PC analizirane su heterogene populacije, uključujući pacijente s različitim stadijumima progresije raka, a palijativno liječenje može uključivati ​​različite zbunjujuće faktore, kao što su bol, kemoterapija i psihosocijalni i emocionalni stres. Pamćenje opada u emocionalnim uslovima, kao što su depresija i anksioznost, i hronični psihosocijalni stres [74] koji može izazvati AD [75]. Nadalje, testovi za istraživanje mentalnih poremećaja nisu se redovno primjenjivali po istoj metodologiji. Konačno, ali značajno, nutritivne potrebe i hormoni kao što su estradiol i IGF-1, koji se generalno ne uzimaju u obzir u studijama, značajno utiču na pad pamćenja. Različiti načini liječenja povezani su s visokim rizikom od pristranosti u istraživanju i lažnim rezultatima. Nisu nađene značajne promjene kognitivnog opadanja kod muškaraca sa PC koji su primali ADT terapiju radioterapijom [59]. ADT se sastoji od različitih metodologija, uključujući bilateralnu orhiektomiju ili liječenje lijekovima korištenjem agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH), antiandrogena ili kombiniranu terapiju [50]. Različiti oblici ADT-a imaju drugačiji učinak na osovinu hipotalamus-hipofiza-gonada nego što mogu utjecati na razvoj demencije. Kao i saradnici [62] u kineskoj populaciji ne nalaze korelaciju između ADT-a i incidencije demencije, posebno ADT-a sa GnRH agonistima i bez GnRH agonista. Ovo može doprinijeti varijabilnosti efekata u studijama koje procjenjuju demenciju. Hong i saradnici [50] su otkrili da je kognitivni pad veći kod pacijenata koji su primali antiandrogensku terapiju nego kod onih koji su bili podvrgnuti kombinovanoj blokadi androgena, bilateralnoj orhiektomiji, GnRH agonistima i ne-ADT tretmanu. Kod muškaraca je pronađena terapija blokiranom androgenom zbog PC-a, značajan porast nivoa A u plazmi i povećani rezultati depresije i anksioznosti [19]. Faktori koji utiču na kognitivni pad koji utiču na ADT nisu samo fiziološki, već takođe uključuju raspoloženje i umor, posebno kod pacijenata koji se suočavaju sa visokim rizikom od smrti od bolesti, a neurokognitivni pad je razuman [76]. Kognitivni pad kod starijih je težak klinički aspekt za procjenu, a mnogi emocionalni i psihološki faktori mogu biti uvjetovani. Posebno u studijama sprovedenim na velikoj populaciji, treba uzeti u obzir rizik od pristranosti. Kognitivni simptomi otkriveni neurofiziološkim testom mogu se lako pomiješati s psihološkim simptomima [66].

Tabela 1. Utjecaj ADT-a na kognitivno oštećenje i razvoj AD

Tabela 2. Utjecaj terapije testosteronom na AD i kognitivno oštećenje

UTICAJ TESTOSTERONSKE TERAPIJE NA KOGNICIJU KOD PACIJENATA SA ALCHAJMEROVOM BOLESTI

Učinak primjene T na poboljšanje kognicije i smanjenje progresije AD istražen je u sedamnaest odabranih studija (Tabela 2) [77-93]. Neke studije su pokazale pozitivne efekte T terapije na određene kognitivne domene kod normalnih i hipogonadnih starijih muškaraca [78,81-83,88,91-93], dok druge nisu imale konačne rezultate [77,79,84,85 ,87,90.]. Većina studija koje nisu poboljšale kogniciju i pamćenje provedene su na relativno zdravoj populaciji (60-65 godina) sa seksualnim oštećenjem, ali ne i kognitivnim oštećenjem. T primjena je bila transdermalni gel u rasponu od 90 dana do 4 godine. Resnick i saradnici [77], na velikoj populaciji od 788 muškaraca, starih 65 godina, sa seksualnim oštećenjem, nisu pronašli nikakav učinak T terapije na pamćenje i kognitivne funkcije. Tretman se sastojao od T gela tokom 90 dana kako bi se povratili fiziološki nivoi T u plazmi. Huang i saradnici [79] Tretman T gelom kod muškaraca starih 60 godina sa niskim nivoom T u plazmi nije poboljšao pamćenje. Asih i saradnici [80] su pronašli slične rezultate kod 61-godišnjih muškaraca sa transdermalnom primjenom T. Emmelot-Vonk i saradnici [84] su ispitivali zdrave muškarce na 6 i 36 sedmica koji su oralno davali 80 mg T undecenoata i nisu dokazali nikakvo kognitivno poboljšanje. Cherrier i saradnici [81] procijenili su malu grupu hipogonadnih muškaraca s blagim kognitivnim oštećenjem i otkrili samo skromno poboljšanje verbalne memorije. T terapija uključuje širok raspon doza koje variraju od transdermalne (gel 7,5 g od 1 posto), oralne (80 mg/dan) i intramuskularne (200 mg/tjedno), a to doprinosi bitno različitim kliničkim ishodima. Maki i saradnici [86] su otkrili da tenantat (200 mg im svake druge sedmice kod običnih muškaraca smanjuje verbalnu memoriju. Međutim, broj pacijenata je bio vrlo ograničen; sa samo 15 ispitanika i studija ima određeni rizik od pristrasnosti Različiti sistematski pregledi su pokazali da niski nivoi T u plazmi mogu biti povezani sa smanjenom kognitivnom sposobnošću, a T terapija je imala pozitivne efekte na kognitivne funkcije kod normalnih i hipogonadnih starijih muškaraca [94-96].Verdile et al [97], u 427 muškarci sa kognitivnim oštećenjem, otkrili su da su LH i T bez plazme u inverznoj korelaciji sa nivoom A u plazmi i taloženjem amiloida u mozgu kroz visoku sliku, biomarkeri i tem moždano tkivo kod žena u postmenopauzi nisu pokazali promjene u nivoima androgena i estrogena. Nasuprot tome, kod žena sa Nivoi androgena i estrogena u AD su bili niski, indiferentno od dobi pacijenata. U muškom mozgu, starenje je bilo u korelaciji sa niskim nivoom androgena i estrogena. Kod onih sa uznapredovalom AD i moždanom disfunkcijom, nivoi T u mozgu, ali ne i estrogena, su bili značajno smanjena [98]. Važno je napomenuti da je kod pacijenata sa gubitkom pamćenja nivo A bio u korelaciji sa ukupnim i slobodnim nivoima T [99]. Problem standardiziranog pristupa ocjenjivanju je odlučujući.

Glavni hemijski sastojci Cistanche deserticola

DISKUSIJA

Iako su životinjski modeli pokazali učinak T na smanjenje taloženja A i razvoj AD u mozgu, ljudski subjekti i dalje nisu homogeni. Većina studija je pokazala da ADT kod pacijenata sa PC kompromituje kogniciju i povećava rizik od PB. Nemaju svi ADT tretmani isti efekat. Hemoterapija i lijekovi za depresiju androgena imali su najštetnije efekte, dok se čini da su inhibitori LHRH manje uključeni u proces pogoršanja kognicije. Urolozi pri započinjanju programa terapije trebaju uzeti u obzir ovaj klinički aspekt. Mnogi klinički dokazi su pokazali da su subjekti sa niskim nivoom androgena izloženi većem riziku od kognitivnog pada [100], gubitka pamćenja, deficita pažnje i motoričke funkcije kod multiple skleroze [100-102] i AD [88]. Progresivno smanjenje serumskih nivoa LH i T u ranoj pretkliničkoj fazi može se smatrati prognostikom rizika od AD [97]. Prevalencija studija jasno je pokazala da su fiziološki nivoi T u plazmi neophodni za održavanje funkcije mozga, a smanjeni nivoi T u plazmi predisponiraju za demenciju i AD, izuzetno slobodni nivoi T, mogu predisponirati za kognitivni pad i povećan rizik od AD [103]. Ove neurološke disfunkcije uočene su prije postavljanja dijagnoze [104]. Najznačajnije kohortne studije su otkrile da je ADT kod muškaraca sa PC u korelaciji sa većom incidencom AD [50- 53,57]. ADT treba navesti po kojoj metodologiji je rađen: antiandrogeni, kemoterapija, GnRH jer svaki tretman ima drugačiji klinički učinak. Može se pretpostaviti da androgeni imaju zaštitnu ulogu u održavanju integriteta neurona i funkcionalnog integriteta. T-jev neuroprotektivni efekat se izražava na ćelijskom nivou povećanjem mitohondrijalne efikasnosti, poboljšavajući ćelijsku bioenergetiku efikasnije od drugih polnih hormona, kao što su progesteron i estrogeni [24]. Ekspresija AR, ER i aromataze je značajno smanjena kod hipogonadalnih muškaraca i muškaraca sa dijabetesom tipa 2, što se tiče eugonadalnog, ali zamjena T može preokrenuti ove deficite [105], doprinoseći značajno smanjenom ćelijskom odgovoru na polne hormone. Smanjena aktivnost aromataze je kritičan faktor za proizvodnju 17 -estradiola na ćelijskom nivou. Međutim, efekti primjene T kod pacijenata sa AD pokazali su kontroverzne rezultate. Uz odstupanje u omjeru opasnosti, bolje razumijevanje metodoloških razlika među studijama trebalo bi da bude ujednačeno. Jedan od najkritičnijih aspekata metodologije predstavlja doza primjene T i pridržavanje terapije. Pridržavanje terapije je neophodno za održavanje redovnog nivoa hormona u plazmi. Međutim, samo 38,7 posto pacijenata koji su koristili T terapiju zadovoljilo je kriterije i vrijeme prekida se značajno razlikovalo među formulacijama koje su bile najduže među primaocima oralnog [106] i lokalnog liječenja [107]. T gel može osigurati nizak nivo u serumu, a zatim biti neučinkovit jer je pokazano poboljšanje pamćenja ovisno o dozi [108]. T injekcije mogu biti efikasnije od lokalne primjene, kao što su izvijestili Skinner et al [109]. Dugotrajno praćenje, posebno kod muškaraca s blagim kognitivnim oštećenjem, može se postići samo s dugodjelujućim preparatima (injekcije Tundekanoata ili T-pelet implantata) koje daje istraživač ili liječnik. Nadalje, nivo slobodnog T i 17 -estradiola u plazmi je neophodan za procjenu efekta terapije. Nakon primjene T, bitno je odrediti njegove metabolite jer oni pomažu u održavanju neuronske efikasnosti, kao što su 17 -estradiol i DHT. Iako pacijenti primaju isti tretman T, oni mogu imati drugačiji klinički učinak zbog različite apsorpcije i metabolizma T-a (slika 1). Drugo, efekti primjene T procijenjeni su kod zdravih muškaraca, hipogonadnih muškaraca, a samo nekoliko studija je procijenilo uticaj pacijenata sa AD [88,110]. Obojica su otkrili poboljšanje kliničkih ishoda. Nedavni pregled je pokazao da primjena T pozitivno utječe na neke kognitivne domene kod normalnih i hipogonadnih starijih odraslih osoba [94], a klinički učinak je bio mali [111].

Drugi kritični aspekt ovih studija ispituje odnos između globalne kognicijske evaluacije sa Mini-Mental State Examination (MMSE) i T nivoa. Iako se test široko koristi, određivanja nisu osjetljiva na blage/suptilne promjene u spoznaji, posebno kod zdravih subjekata i ljudi koji žive u zajednici [112]. Nadalje, samo visoki nivoi slobodnog T su povezani sa globalnom kognicijom procijenjenom MMSE, a uočena je nelinearna veza između MMSE rezultata i ukupnog T nivoa. Drugi kritični aspekt je depresija, koja je kliničko stanje štetno za hipokampus i može promijeniti mentalni test. Od značaja, nivo T reguliše ekspresiju AR i ER u tkivima, a aktivnost aromataze je značajno smanjena kod muškaraca sa niskim nivoom T [105]. Osim T, drugi androgeni se mogu koristiti kao terapija neuroregeneracije kod muškaraca i žena, kao što su sintetički androgeni (oksandrolon, stanozolol, nandrolon, itd.) i selektivni modulatori androgenih receptora (SARM), koji imaju relevantan neuroprotektivni učinak u AD [113 ] i ove potencijalne terapijske primjene se još uvijek istražuju. Međutim, liječenje T će možda morati biti dugotrajno i zahtijevati praćenje kako bi se održao nivo T seruma na fiziološkim razinama i njegovih metabolita. Moguće je da kombinacija T terapije zajedno sa pristupom zdravog načina života, uključujući poboljšanu prehranu i vježbanje, može značajno smanjiti rizik od AD [114]. Suštinski zbunjujući faktori, koji se generalno ne uzimaju u obzir, su prehrana, sastav tijela [115] i fizička vježba koji mogu značajno smanjiti pad kognicije kod starijih odraslih osoba s AD [116,117] i progresijom bolesti [118]. Slaba povezanost nekih studija između T i AD može odražavati inverzne etiološke mehanizme, rizik od pristranosti ili nedovoljnu ili neodgovarajuću kontrolu potencijalnih zbunjujućih faktora.

Superman herbs cistanche

BUDUĆA PERSPEKTIVA

Studije provedene na velikoj populaciji, sa specifičnijim pristupom procjeni adekvatnih kognitivnih performansi i uzročno-posledice primjene T u AD, ispravljajući zbunjujuće faktore i uključujući procjenu nivoa ukupnog i slobodnog T u plazmi, {{ 1}}estradiol i IGF-1 su potrebni. Drugi relevantan problem u medicinskim istraživanjima je vezan za nedostatak posvećene populacije u kliničkim ispitivanjima.

ZAKLJUČCI

Iako postoji određena klinička razlika između studija, androgeni značajno utiču na funkciju mozga i korisni su kod pacijenata sa AD. Nizak nivo androgena u cirkulaciji treba smatrati značajnim faktorom rizika za razvoj AD i gubitak pamćenja. Primjena T kod muškaraca s niskim razinama T u plazmi poboljšava globalne kognitivne performanse, pamćenje i izvršnu funkciju i liječenje treba započeti u ranoj fazi bolesti. Kod muškaraca i žena sa AD ili mentalnim oštećenjem, androgeni mogu poboljšati mentalno stanje i smanjiti napredovanje AD, vršeći zaštitni efekat

REFERENCE

1. Querfurth HW, LaFerla FM. Alchajmerova bolest. N Engl J Med 2010;362:329-44.

2. Tobore TO. O etiopatogenezi i patofiziologiji Alchajmerove bolesti: sveobuhvatan teorijski pregled. J Alchajmerov dis 2019;68:417-37.

3. Selkoe DJ, Hardy J. Amiloidna hipoteza Alchajmerove bolesti kod 25 godina. EMBO Mol Med 2016;8:595-608.

4. Spires-Jones TL, Hyman BT. Presjek amiloid beta i tau na sinapsama kod Alchajmerove bolesti. Neuron 2014;82:756-71.

5. Bianchi VE, Rizzi L, Bresciani E, Omeljaniuk RJ, Torsello A. Androgen therapy in neurodegenerative disease. J Endocr Soc 2020;4:bvaa120.

6. Baum LW. Seks, hormoni i Alchajmerova bolest. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60:736-43.

7. Yao PL, Zhuo S, Mei H, Chen XF, Li N, Zhu TF, et al. Androgen ublažava neurotoksičnost -amiloidnog peptida (A) promovišući mikroglijalni klirens A i inhibirajući mikroglijalni inflamatorni odgovor na A. CNS Neurosci Ther 2017;23:855-65.

8. Huo DS, Sun JF, Zhang B, Yan XS, Wang H, Jia JX, et al. Zaštitni efekti testosterona na kognitivnu disfunkciju kod pacova na modelu Alchajmerove bolesti izazvane oligomernim beta-amiloidnim peptidom 1-42. J Toxicol Environ Health A 2016;79:856-63.

9. Yan XS, Yang ZJ, Jia JX, Song W, Fang X, Cai ZP, et al. Zaštitni mehanizam testosterona na kognitivno oštećenje kod štakorskog modela Alchajmerove bolesti. Neural Regen Res 2019;14:649-57.

10. Lau CF, Ho YS, Hung CH, Wuwongse S, Poon CH, Chiu K, et al. Zaštitni efekti testosterona na presinaptičke terminale protiv oligomernog -amiloidnog peptida u primarnoj kulturi hipokampalnih neurona. Biomed Res Int 2014;2014:103906.

11. Jia JX, Cui CL, Yan XS, Zhang BF, Song W, Huo DS, et al. Učinci testosterona na sinaptičku plastičnost posredovanu androgenim receptorima kod mužjaka SAMP8 miševa. J Toxicol Environ Health A 2016;79:849-55. 12. Grimm A, Schmitt K, Lang UE, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Poboljšanje neuronske bioenergetike neurosteroidima: implikacije za neurodegenerativne poremećaje povezane sa starenjem. Biochim Biophys Acta 2014;1842(12 Pt A):2427-38.

13. Pintana H, Chattipakorn N, Chattipakorn S. Nedostatak testosterona, inzulinska rezistentna gojaznost i kognitivne funkcije. Metab Brain Dis 2015;30:853-76.

14. Ota H, Akishita M, Akiyoshi T, Kahyo T, Setou M, Ogawa S, et al. Nedostatak testosterona ubrzava neuronsko i vaskularno starenje SAMP8 miševa: zaštitna uloga eNOS-a i SIRT1. PLoS One 2012;7:e29598.

15. Jian-xin J, Cheng-li C, Song W, Yan XS, Huo DS, Wang H, et al. Učinci tretmana testosteronom na sinaptičku plastičnost i ponašanje kod miševa sa ubrzanim starenjem. J Toxicol Environ Health A 2015;78:1311-20.

16. Kang L, Li S, Xing Z, Li J, Su Y, Fan P, et al. Tretman dihidrotestosteronom odgađa konverziju od blagog kognitivnog oštećenja u Alchajmerovu bolest kod SAMP8 miševa. Horm Behav 2014;65:505-15.

17. Lv W, Du N, Liu Y, Fan X, Wang Y, Jia X, et al. Nizak nivo testosterona i rizik od Alchajmerove bolesti kod starijih muškaraca: sistematski pregled i meta-analiza. Mol Neurobiol 2016;53:2679-84.

18. Lee JH, Byun MS, Yi D, Choe YM, Choi HJ, Baek H, et al.; KBASE Research Group. Spolno specifična povezanost polnih hormona i gonadotropina, sa amiloidom mozga i neurodegeneracijom hipokampusa. Neurobiol Aging 2017;58:34-40.

19. Almeida OP, Waterreus A, Spry N, Flicker L, Martins RN. Jednogodišnja studija praćenja povezanosti između hemijske kastracije, polnih hormona, beta-amiloida, pamćenja i depresije kod muškaraca. Psychoneuroendocrinology 2004;29:1071-81.

20. Simerly RB, Chang C, Muramatsu M, Swanson LW. Raspodjela ćelija koje sadrže mRNA za androgene i estrogenske receptore u mozgu pacova: studija hibridizacije in situ. J Comp Neurol 1990;294:76-95. 21. Goodenough S, Engert S, Behl C. Testosteron stimuliše brzo oslobađanje sekretornog amiloidnog prekursora proteina iz ćelija hipotalamusa pacova putem aktivacije puta protein kinaze aktiviranog mitogenom. Neurosci Lett 2000;296:49-52.

22. Wang L, Pei JH, Jia JX, Wang J, Song W, Fang X, et al. Inhibicija oksidativnog stresa testosteronom poboljšava sinaptičku plastičnost kod miševa sa ubrzanim starenjem. J Toxicol Environ Health 2019;82:1061-8. 23. McAllister C, Long J, Bowers A, Walker A, Cao P, Honda S, et al. Genetska ciljana aromataza kod transgenih miševa muških amiloidnih prekursorskih proteina smanjuje regulaciju beta-sekretaze (BACE1) i sprječava patologiju sličnu Alchajmeru i kognitivna oštećenja. J Neurosci 2010;30:{12}}.

24. Grimm A, Biliouris EE, Lang UE, Götz J, Mensah-Nyagan AG, Eckert A. Neurosteroidi povezani sa polnim hormonima različito spašavaju bioenergetske deficite izazvane amiloidnim ili hiperfosforiliranim tau proteinom. Cell Mol Life Sci 2016;73:201- 15.

25. di Michele F, Luchetti S, Bernardi G, Romeo E, Longone P. Neurosteroidne i neurotransmiterske promjene kod Parkinsonove bolesti. Front Neuroendocrinol 2013;34:132-42.

26. Zhang Y, Champagne N, Beitel LK, Goodyer CG, Trifiro M, LeBlanc A. Estrogen i androgen zaštita ljudskih neurona od intracelularne amiloid beta1-42 toksičnosti kroz protein toplotnog šoka 70. J Neurosci 2004;24:{ {5}}.

27. Frye CA, Edinger KL, Lephart ED, Walf AA. 3alfa-androstanediol, ali ne i testosteron, ublažava starenje u kognitivnom, anksioznom i depresivnom ponašanju mužjaka pacova. Front Aging Neurosci 2010; 2:15.

28. Adams MM, Morrison JH, Gore AC. Nivoi mRNA receptora N-metil-D-aspartata mijenjaju se tokom reproduktivnog starenja u hipokampusu ženki pacova. Exp Neurol 2001;170:171- 9.

29. Sahab-Negah S, Hajali V, Moradi HR, Gorji A. Uticaj estradiola na neurogenezu i kognitivne funkcije kod Alchajmerove bolesti. Cell Mol Neurobiol 2020;40:283-99.

30. Qin Y, An D, Xu W, Qi X, Wang X, Chen L, et al. Zamjena estradiola u kritičnom periodu štiti neuralne matične ćelije hipokampusa radi poboljšanja kognicije kod APP/PS1 miševa. Front Aging Neurosci 2020;12:240.

31. Davison SL, Bell R, Donath S, Montalto JG, Davis SR. Nivo androgena kod odraslih žena: promjene s godinama, menopauza i ooforektomija. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:3847-53.

32. Burger HG, Dudley EC, Cui J, Dennerstein L, Hopper JL. Prospektivna longitudinalna studija serumskog testosterona, dehidroepiandrosteron sulfata i nivoa globulina koji vezuje polne hormone kroz tranziciju menopauze. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:2832-8.

33. Simpson ER, Davis SR. Minirecenzija: aromataza i regulacija biosinteze estrogena--neke nove perspektive. Endocrinology 2001;142:4589-94.

34. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, Marder K, Schofield P, Gurland B, et al. Utjecaj estrogena tokom menopauze na rizik i starost na početku Alchajmerove bolesti. Lancet 1996;348:429-32.

35. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, Welsh-Bohmer KA, Mayer LS, Steffens DC, et al. Hormonska nadomjesna terapija i incidencija Alchajmerove bolesti kod starijih žena: studija Cache County. JAMA 2002;288:2123-9.

36. Song YJ, Li SR, Li XW, Chen X, Wei ZX, Liu QS, et al. Učinak nadomjesne terapije estrogenom na Alchajmerovu bolest i Parkinsonovu bolest kod žena u postmenopauzi: meta-analiza. Front Neurosci 2020;14:157.

37. Imtiaz B, Tuppurainen M, Rikkonen T, Kivipelto M, Soininen H, Kröger H, et al. Hormonska terapija u postmenopauzi i Alchajmerova bolest: prospektivna kohortna studija. Neurology 2017;88:1062-8.

38. Imtiaz B, Taipale H, Tanskanen A, Tiihonen M, Kivipelto M, Heikkinen AM, et al. Rizik od Alchajmerove bolesti među korisnicima hormonske terapije u postmenopauzi: studija kontrole slučajeva širom zemlje. Maturitas 2017;98:7-13.

39. Savolainen-Peltonen H, Rahkola-Soisalo P, Hoti F, Vattulainen P, Gissler M, Ylikorkala O, et al. Upotreba hormonske terapije u postmenopauzi i rizik od Alchajmerove bolesti u Finskoj: studija slučaj-kontrola širom zemlje. BMJ 2019;364:l665.

40. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, et al. Estrogen plus progestin i učestalost demencije i blagog kognitivnog oštećenja kod žena u postmenopauzi: Studija pamćenja Inicijative za zdravlje žena: randomizirano kontrolirano ispitivanje. JAMA 2003;289:2651-62.

41. Tolppanen AM, Tiihonen M, Taipale H, Koponen M, Tanskanen A, Lavikainen P, et al. Sistemska upotreba estrogena i prekid nakon dijagnoze Alchajmerove bolesti u Finskoj 2005-2012: kohortna studija usklađena sa izloženošću širom zemlje. Starenje droga 2018;35:985-92.

42. Shao H, Breitner JC, Whitmer RA, Wang J, Hayden K, Wengreen H, et al. Hormonska terapija i demencija Alchajmerove bolesti: nova otkrića iz studije okruga Cache. Neurology 2012;79:1846-52. 43. Gillies GE, McArthur S. Djelovanje estrogena u mozgu i osnova za diferencijalno djelovanje kod muškaraca i žena: slučaj za lijekove specifične za spol. Pharmacol Rev 2010;62:155-98.

44. Cui J, Shen Y, Li R. Sinteza estrogena i signalni putevi tokom starenja: od periferije do mozga. Trendovi Mol Med 2013;19:197-209.

45. Cummings SR, Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, et al. Efekti tibolona kod starijih žena u postmenopauzi. N Engl J Med 2008;359:697-708.

46. ​​Albertazzi P, Natale V, Barbolini C, Teglio L, Di Micco R. Efekat tibolona u odnosu na kontinuiranu kombinaciju noretisteron acetata i estradiola na pamćenje, libido i raspoloženje žena u postmenopauzi: pilot studija. Maturitas 2000;36:223-9.

47. Genazzani AR, Pluchino N, Bernardi F, Centofanti M, Luisi M. Povoljan učinak tibolona na raspoloženje, spoznaju, dobrobit i seksualnost kod žena u menopauzi. Neuropsychiatr Dis Treat 2006;2:299-307. 48. Palomba S, Orio F Jr, Falbo A, Oppedisano R, Tolino A, Zullo F. Tibolon poništava kognitivne efekte uzrokovane primjenom leuprolid acetata, poboljšavajući raspoloženje i kvalitetu života kod pacijenata sa simptomatskim leiomiomama materice. Fertil Steril 2008;90:165-73.

49. Correia SC, Santos RX, Cardoso S, Carvalho C, Santos MS, Oliveira CR, et al. Efekti estrogena na mozak: da li je neuroprotektivni agens kod Alchajmerove bolesti? Curr Aging Sci 2010;3:113-26.

50. Hong JH, Huang CY, Chang CH, Muo CH, Jaw FS, Lu YC, et al. Različite terapije deprivacije androgena mogu imati različit utjecaj na kogniciju - analiza iz populacijske studije koja koristi model izloženosti ovisno o vremenu. Epidemiol raka 2020;64:101657.

51. Huang WK, Liu CH, Pang ST, Liu JR, Chang JW, Liaw CC, et al. Vrsta terapije deprivacije androgena i rizik od demencije kod pacijenata sa rakom prostate na Tajvanu. JAMA Netw Open 2020;3:e2015189.

52. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, Parikh RB, Guzzo T, Wein AJ. Povezanost primjene terapije deprivacije androgena i dijagnoze demencije kod muškaraca s rakom prostate. JAMA Netw Open 2019;2:e196562.

53. Krasnova A, Epstein M, Marchese M, Dickerman BA, Cole AP, Lipsitz SR, et al. Rizik od demencije nakon terapije deprivacije androgena za liječenje raka prostate. Rak prostate Prostatic Dis 2020;23:410-8.

54. Jarzemski P, Brzoszczyk B, Popiołek A, Stachowicz-Karpińska A, Gołota S, Bieliński M, et al. Kognitivna funkcija, depresija i anksioznost kod pacijenata koji su podvrgnuti radikalnoj prostatektomiji sa i bez adjuvantnog liječenja. Neuropsychiatr Dis Treat 2019;15:819-29.

55. Robinson D, Garmo H, Van Hemelrijck M, Damber JE, Bratt O, Holmberg L, et al. Terapija deprivacije androgena za rak prostate i rizik od demencije. BJU Int 2019;124:87-92.

56. Tae BS, Jeon BJ, Shin SH, Choi H, Bae JH, Park JY. Korelacija terapije deprivacije androgena sa kognitivnom disfunkcijom kod pacijenata sa karcinomom prostate: populacijska studija u cijeloj zemlji koja koristi bazu podataka Nacionalne službe zdravstvenog osiguranja. Cancer Res Treat 2019;51:593-602.

57. Nguyen C, Lairson DR, Swartz MD, Du XL. Rizici od velikih dugoročnih nuspojava povezanih s terapijom deprivacije androgena kod muškaraca s rakom prostate. Farmakoterapija 2018;38:999-1009.

58. Marzouk S, Naglie G, Tomlinson G, Duff Canning S, Breunis H, Timilshina N, et al. Utjecaj terapije deprivacije androgena na kognitivne funkcije kod muškaraca s karcinomom prostate. J Urol 2018;200:327-34.

59. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, Nalawade V, McKay R, Murphy JD, et al. Povezanost terapije deprivacije androgena s demencijom kod muškaraca s karcinomom prostate koji su primili definitivnu terapiju zračenjem. JAMA Oncol 2018;4:1616-7.

60. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Rizik od Alchajmerove bolesti među starijim korisnicima Medicarea koji se liječe terapijom deprivacije androgena za rak prostate. J Clin Oncol 2017;35:3401-9.

61. Alibhai SM, Timilshina N, Duff-Canning S, Breunis H, Tannock IF, Naglie G, et al. Učinci dugotrajne terapije deprivacije androgena na kognitivne funkcije tijekom 36 mjeseci kod muškaraca s rakom prostate. Rak 2017;123:237-44.

62. Kao LT, Lin HC, Chung SD, Huang CY. Nema povećanog rizika od demencije kod pacijenata koji primaju terapiju deprivacije androgena za rak prostate: 5-godišnja studija praćenja. Azijat J Androl 2017;19:414-7.

63. Gunlusoy B, Ceylan Y, Koskderelioglu A, Gedizlioglu M, Degirmenci T, Ortan P, et al. Kognitivni efekti terapije deprivacije androgena kod muškaraca s uznapredovalim rakom prostate. Urologija 2017;103:167-72.

64. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Leeper NJ, Shah NH. Povezanost terapije deprivacije androgena i rizika od demencije. JAMA Oncol 2017;3:49-55.

65. Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, Aprikian A, Azoulay L. Terapija deprivacije androgena i rizik od demencije kod pacijenata sa rakom prostate. J Clin Oncol 2017;35:201-7.

66. Wu LM, Tanenbaum ML, Dijkers MP, Amidi A, Hall SJ, Penedo FJ, et al. Kognitivni i neurobihejvioralni simptomi kod pacijenata s nemetastatskim karcinomom prostate liječenih terapijom deprivacije androgena ili promatranjem: studija mješovitih metoda. Soc Sci Med 2016;156:80-9.

67. Chung SD, Lin HC, Tsai MC, Kao LT, Huang CY, Chen KC. Terapija deprivacije androgena nije povećala rizik od Alchajmerove i Parkinsonove bolesti kod pacijenata sa rakom prostate. Andrology 2016;4:481-5.

68. Nead KT, Gaskin G, Chester C, Swisher-McClure S, Dudley JT, Leeper NJ, et al. Terapija deprivacije androgena i budući rizik od Alchajmerove bolesti. J Clin Oncol 2016;34:566-71.

69. Gonzalez BD, Jim HS, Booth-Jones M, Small BJ, Sutton SK, Lin HY, et al. Tijek i prediktori kognitivne funkcije kod pacijenata s karcinomom prostate koji primaju terapiju deprivacije androgena: kontrolirano poređenje. J Clin Oncol 2015;33:2021- 7.

70. Gandy S, Almeida OP, Fonte J, Lim D, Waterrus A, Spry N, et al. Hemijska andropauza i amiloid-beta peptid. JAMA 2001;285:2195-6.

71. Sun M, Cole AP, Hanna N, Mucci LA, Berry DL, Basaria S, et al. Kognitivno oštećenje kod muškaraca s rakom prostate liječenih terapijom deprivacije androgena: sistematski pregled i meta-analiza. J Urol 2018;199:1417-25.

72. Siebert AL, Lapping-Carr L, Morgans AK. Neuropsihijatrijski uticaj terapije deprivacije androgena kod pacijenata sa karcinomom prostate: aktuelni dokazi i preporuke za kliničara. Eur Urol Focus 2020;6:1170-9.

73. Nead KT, Sinha S, Nguyen PL. Terapija deprivacije androgena za rak prostate i rizik od demencije: sistematski pregled i meta-analiza. Rak prostate Prostatic Dis 2017;20:259-64.

74. Caruso A, Nicoletti F, Mango D, Saidi A, Orlando R, Scaccianoce S. Stres kao faktor rizika za Alchajmerovu bolest. Pharmacol Res 2018;132:130-4.

75. Tran TT, Srivareerat M, Alkadhi KA. Hronični psihosocijalni stres izaziva kognitivno oštećenje u novom rizičnom modelu Alchajmerove bolesti. Neurobiol Dis 2010;37:756-63.

76. McHugh DJ, Root JC, Nelson CJ, Morris MJ. Terapija deprivacije androgena, demencija i kognitivna disfunkcija kod muškaraca s rakom prostate: koliko dima, a koliko vatre? Rak 2018;124:1326-34.

77. Resnick SM, Matsumoto AM, Stephens-Shields AJ, Ellenberg SS, Gill TM, Shumaker SA, et al. Liječenje testosteronom i kognitivne funkcije kod starijih muškaraca s niskim nivoom testosterona i oštećenjem pamćenja vezanim za starost. JAMA 2017;317:717-27.

78. Wahjoepramono EJ, Asih PR, Aniwiyanti V, Taddei K, Dhaliwal SS, Fuller SJ, et al. Učinci suplementacije testosteronom na kognitivno funkcioniranje kod starijih muškaraca. Ciljevi lijekova protiv neuronskih poremećaja CNS-a 2016;15:337-43.

79. Huang G, Wharton W, Bhasin S, Harman SM, Pencina KM, Tsitouras P, et al. Efekti dugotrajne primjene testosterona na kogniciju kod starijih muškaraca s niskim ili niskim do normalnim koncentracijama testosterona: unaprijed određena sekundarna analiza podataka iz randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja TEAAM. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:657- 65.

80. Asih PR, Wahjoepramono EJ, Aniwiyanti V, Wijaya LK, de Ruyck K, Taddei K, et al. Nadomjesna terapija testosteronom kod starijih muškaraca koji se žale na subjektivno pamćenje: dvostruko slijepo randomizirano unakrsno, placebo kontrolirano kliničko ispitivanje fiziološke procjene i sigurnosti. Ciljevi lijekova protiv neuronskih poremećaja CNS-a 2015;14:576-86.

81. Cherrier MM, Anderson K, Shofer J, Millard S, Matsumoto AM. Liječenje testosteronom muškaraca s blagim kognitivnim oštećenjem i niskim nivoom testosterona. Am J Alzheimers Dis Other Demen 2015;30:421-30.

82. Borst SE, Yarrow JF, Fernandez C, Conover CF, Ye F, Meuleman JR, et al. Kognitivni efekti primjene testosterona i finasterida kod starijih hipogonadnih muškaraca. Clin Interv Aging 2014;9:1327-33.

83. Young LA, Neiss MB, Samuels MH, Roselli CE, Janowsky JS. Spoznaja nije modificirana velikim već privremenim promjenama u spolnim hormonima kod muškaraca. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:280- 8. 84. Emmelot-Vonk MH, Verhaar HJ, Nakhai Pour HR, Aleman A, Lock TM, Bosch JL, et al. Učinak suplementacije testosteronom na funkcionalnu pokretljivost, kogniciju i druge parametre kod starijih muškaraca: randomizirano kontrolirano ispitivanje. JAMA 2008;299:39-52.

85. Vaughan C, Goldstein FC, Tenover JL. Egzogeni testosteron sam ili s finasteridom ne poboljšava mjerenja kognicije kod zdravih starijih muškaraca sa niskim nivoom testosterona u serumu. J Androl 2007;28:875-82.

86. Maki PM, Ernst M, London ED, Mordecai KL, Perschler P, Durso SC, et al. Intramuskularno liječenje testosteronom kod starijih muškaraca: dokaz opadanja pamćenja i promijenjene funkcije mozga. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4107-14.

87. Cherrier MM, Matsumoto AM, Amory JK, Johnson M, Craft S, Peskind ER, et al. Karakterizacija verbalne i prostorne memorije se mijenja od umjerenog do suprafiziološkog povećanja serumskog testosterona kod zdravih starijih muškaraca. Psychoneuroendocrinology 2007;32:72-9.

88. Lu PH, Masterman DA, Mulnard R, Cotman C, Miller B, Yaffe K, et al. Učinci testosterona na kogniciju i raspoloženje kod muških pacijenata sa blagom Alchajmerovom bolešću i zdravih starijih muškaraca. Arch Neurol 2006;63:177-85.

89. Haren MT, Wittert GA, Chapman IM, Coates P, Morley JE. Utjecaj oralnog testosteron undekanoata na vizualno-prostornu kogniciju, raspoloženje i kvalitetu života kod starijih muškaraca sa niskim normalnim statusom gonada. Maturitas 2005;50:124-33.

90. Kenny AM, Fabregas G, Song C, Biskup B, Bellantonio S. Efekti testosterona na ponašanje, depresiju i kognitivne funkcije kod starijih muškaraca sa blagim kognitivnim gubitkom. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2004;59:75-8.

91. Tan RS, Pu SJ. Pilot studija o efektima testosterona kod hipogonadnih muških pacijenata sa Alchajmerovom bolešću. Aging Male 2003;6:13-7.

92. O'Connor DB, Archer J, Hair WM, Wu FC. Aktivacijski efekti testosterona na kognitivne funkcije kod muškaraca. Neuropsy chologia 2001;39:1385-94.

93. Cherrier MM, Asthana S, Plymate S, Baker L, Matsumoto AM, Peskind E, et al. Suplementacija testosteronom poboljšava prostornu i verbalnu memoriju kod zdravih starijih muškaraca. Neurology 2001;57:80-8.

94. Mohamad NV, Ima-Nirwana S, Chin KY. Pregled efekata suplementacije testosteronom kod hipogonadnih muškaraca sa kognitivnim oštećenjem. Curr Drog Targets 2018;19:898- 906.

95. Beauchet O. Testosteron i kognitivne funkcije: trenutni klinički dokazi o vezi. Eur J Endocrinol 2006;155:773-81.

96. Hua JT, Hildreth KL, Pelak VS. Efekti terapije testosteronom na kognitivne funkcije u starenju: sistematski pregled. Cogn Behav Neurol 2016;29:122-38.

97. Verdile G, Laws SM, Henley D, Ames D, Bush AI, Ellis KA, et al.; AIBL istraživačka grupa. Povezanost između gonadotro iglica, testosterona i amiloida kod muškaraca s rizikom od Alchajmerove bolesti. Mol Psychiatry 2014;19:69-75.

98. Rosario ER, Chang L, Head EH, Stanczyk FZ, Pike CJ. Nivoi polnih steroidnih hormona u mozgu kod muškaraca i žena tokom normalnog starenja i kod Alchajmerove bolesti. Neurobiol Aging 2011;32:604-13.

99. Gillett MJ, Martins RN, Clarnette RM, Chubb SA, Bruce DG, Yeap BB. Odnos između testosterona, globulina koji vezuje polne hormone i amiloidnog beta peptida u plazmi 40 kod starijih muškaraca sa subjektivnim gubitkom pamćenja ili demencijom. J Alzheimers Dis 2003;5:267-9.

100. Cai Z, Li H. Ažurirani pregled: androgeni i kognitivna oštećenja kod starijih muškaraca. Front Endocrinol (Lozana) 2020;11:586909.

101. Bove R, Musallam A, Healy BC, Raghavan K, Glanz BI, Bakshi R, et al. Nizak nivo testosterona povezan je s invaliditetom kod muškaraca s multiplom sklerozom. Mult Scler 2014;20:1584-92.

102. Cheung YT, Chemaitilly W, Mulrooney DA, Brinkman TM, Liu W, Banerjee P, et al. Povezanost između dehidroepiandrosteron-sulfata i pažnje kod dugotrajnih preživjelih od akutne limfoblastne leukemije u djetinjstvu liječenih samo kemoterapijom. Psihoneuroendokrinologija 2017;76:114-8.

103.Hogervorst E, Bandelow S, Combrinck M, Smith AD. Nizak nivo slobodnog testosterona je nezavisni faktor rizika za Alchajmerovu bolest. Exp Gerontol 2004;39:1633-9.

104. Moffat SD, Zonderman AB, Metter EJ, Kawas C, Blackman MR, Harman SM, et al. Slobodni testosteron i rizik od Alchajmerove bolesti kod starijih muškaraca. Neurology 2004;62:188-93.

105. Ghanim H, Dhindsa S, Abuaysheh S, Batra M, Kuhadiya ND, Makdissi A, et al. Smanjeni androgeni i estrogenski receptori i nivoi aromataze kod hipogonadnih dijabetičara: preokret sa testosteronom. Eur J Endocrinol 2018;178:277-83.

106. Martins D, Yao Z, Tadrous M, Shah BR, Juurlink DN, Mamdani MM, et al.; Mreža za istraživanje politike droga Ontarija. Prikladnost i postojanost zamjenske terapije testosteronom u Ontariju. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017;26:119-26.

107. Grabner M, Hepp Z, Raval A, Tian F, Khera M. Privrženost lokalnoj terapiji testosteronom i ishodi među muškarcima sa primarnim ili sekundarnim hipogonadizmom. J Sex Med 2018;15:148- 58.

108.Jaeger ECB, Miller LE, Goins EC, Super CE, Chyr CU, Lower JW, et al. Zamjena testosteronom uzrokuje poboljšanja prostorne memorije ovisno o dozi kod starijih mužjaka pacova. Psihoneuroendokrinologija 2020;113:104550.

109. Skinner JW, Otzel DM, Bowser A, Nargi D, Agarwal S, Peterson MD, et al. Mišićni odgovori na zamjenu testosterona razlikuju se ovisno o načinu primjene: sistematski pregled i meta-analiza. J Cachexia Sarcopenia Muscle 2018;9:465-81.

110. Preece P, Virley DJ, Costandi M, Coombes R, Moss SJ, Mudge AW, et al. Nivoi mRNA proteina amiloidnog prekursora u mozgu Alchajmerove bolesti. Brain Res Mol Brain Res 2004;122:1- 9.

111.Tan S, Sohrabi HR, Weinborn M, Tegg M, Bucks RS, Taddei K, et al. Efekti suplementacije testosteronom na odvojene kognitivne domene kod kognitivno zdravih starijih muškaraca: metaanaliza trenutnih randomiziranih kliničkih ispitivanja. Am J Geriatr Psychiatry 2019;27:1232-46.

112. Gluhm S, Goldstein J, Loc K, Colt A, Liew CV, Corey-Bloom J. Kognitivni učinak na mini-pregledu mentalnog stanja i kognitivnoj procjeni u Montrealu tokom zdravog životnog vijeka odraslih. Cogn Behav Neurol 2013;26:1-5.

113. Jayaraman A, Christensen A, Moser VA, Vest RS, Miller CP, Hattersley G, et al. Selektivni modulator androgenog receptora RAD140 je neuroprotektivan kod kultivisanih neurona i mužjaka pacova sa lezijama kainatom. Endokrinologija 2014;155:1398-406.

114. Asih PR, Tegg ML, Sohrabi H, Carruthers M, Gandy SE, Saad F, et al. Višestruki mehanizmi koji povezuju dijabetes tipa 2 i Alchajmerovu bolest: testosteron kao modifikator. J Alzheimers Dis 2017;59:445-66. 115. Coulbault L, Ritz L, Vabret F, Lannuzel C, Boudehent C, Nowoczyn M, et al. Koncentracije tiamina i fosfatnih estera u punoj krvi i serumu pacijenata sa poremećajem upotrebe alkohola: odnos sa kognitivnim deficitima. Nutr Neurosci 2021;24:530-41.

116.Jia RX, Liang JH, Xu Y, Wang YQ. Učinci fizičke aktivnosti i vježbanja na kognitivne funkcije pacijenata s Alchajmerovom bolešću: meta-analiza. BMC Geriatr 2019;19:181.

117. Yu F, Vock DM, Zhang L, Salisbury D, Nelson NW, Chow LS, et al. Kognitivni efekti aerobnih vježbi kod Alchajmerove bolesti: pilot randomizirano kontrolirano ispitivanje. J Alchajmerov dis 2021;80:233-44.

118. Valenzuela PL, Castillo-García A, Morales JS, de la Villa P, Hampel H, Emanuele E, et al. Prednosti vježbanja kod Alchajmerove bolesti: stanje nauke. Aging Res Rev 2020;62:101108.