Ekspresija imunog gena i funkcionalne mreže u različitim klasama lupus nefritisa Ⅱ
Nov 08, 2023
REZULTATI
Karakterizacija kohorte
Iz naše arhiveFFPE biopsije bubrega, identifikovali smo 55 LN biopsija koje sadrže dovoljno tkiva za analizu. Biopsije su bile pacijentkinje i sastojale su se od biopsija LN klase III (n=11), klase IV (n=23) i klase V (n=21). Uključene su samo biopsije LN klase III i IV sa aktivnim lezijama (tj. A ili A/C, ali ne i C). Koristili smo TBM bolest (n=14) kao kontrolu. Također smo uporedili klasu V LN sa MN (n=9) dajući jasne histološke sličnosti na svjetlosnoj mikroskopiji, ali različite etiologije. Demografski, klinički i biopsijski podaci prikazani su u Tabeli 1. Starost biopsije se kretala od ispod 1 godine do preko 11 godina. Aktivne glomerularne lezije, glomerularni polumjeseci i nekroze bili su prisutni u klasi III i IV, ali ne iu biopsijama klase V LN. Glomerularna tromboza je identifikovana samo u jednoj biopsiji klase III. Tubupartikularne inkluzije (TRI) su identifikovane u većini biopsija klase III (91%), klase IV (78%) i klase V (81%). IFTA je bila niska u svim klasama.Kreatinin u serumui proteina urina:kreatininomjer je bio veći u klasi IV u poređenju sa klasom III ili klasom V LN (tabela 1, online dodatna slika 1A i B). Serumski albumin je smanjen u svim klasama u odnosu na TBM (tabela 1, online dodatna slika 1B). Komplementi C3 i C4 su značajno smanjeni u klasi III i klasi IV u poređenju sa klasom V LN (tabela 1, online dodatna slika 1C).
KLIKNITE OVDJE DA DOBIJETE BILJNU FORMULACIJU CISTANCHE ZA BUBREGE
Analiza ekspresije imunog gena u biopsijama LN bubrega
Prvo smo uporedili ekspresiju gena između svih LN klasa i TBM uzoraka i identifikovali 171 (159 povećano i 12 smanjeno) različito eksprimiranih gena (slika 1A, online dodatni podaci S3). Analize puteva su pokazale da je signalizacija IFN tipa I bila visoko obogaćena LN u odnosu na kontrole pored JAK-STAT signalizacije, kaskade komplementa, MHC II, vezivanja integrina, NF-κB i puteva apoptoze (slika 1B, online dodatni podaci S4 i S5). Hijerarhijsko grupisanje pomoću transkripata sa log2 puta promjenom (FC) od većeg ili jednakog 1 (n=49) ili manjeg ili jednakog −0.5 (n=5) preko cijela kohorta je otkrila tri glavna klastera (slika 1C). S lijeva na desno na slici 1C, grupa 1 je sadržavala samo LN uzorke (n=16), grupa 2 je sadržavala sve osim jednog od TBM uzoraka (n=13TBM, n=3LN) a grupa 3 je bila LN-dominantna (n=36LN vs n=1TBM). Kao što je objavljeno,16 nije bilo jasne veze između molekularnih klastera i histoloških klasa LN (slika 1C).
Poređenje klase V LN i idiopatskog MN
Histološka lezija u klasi V LN je difuzna membranskaglomerulopatijasa sličnostima sa idiopatskom MN. Kada smo uporedili klasu V LN sa uzorcima MN, bilo je 26 (23 veća i 3 niža ekspresija) različito eksprimiranih gena (slika 2A, online dodatni podaci S6). Glavni termin obogaćivanja bio je signalizacija IFN tipa I (slika 2B, online dodatni podaci S4 i S7). Osnovni set od 67 gena povezanih sa IFN tipa I je pojačano regulisan u podskupovima leukocita (neutrofili, CD4 i CD8 pozitivne T ćelije, monociti) u SLE.24 Naš panel je sadržao sonde koje su ciljale 17 ovih gena i 13 od 23 transkripta sa višim ekspresije su bile dio ovog osnovnog skupa, što ukazuje da je potpis IFN tipa I ključna molekularna razlika između klase V LN i MN.
Slika 1 DGE u LN u poređenju sa TBM bolešću. (A) Vulkanski dijagram koji prikazuje DGE LN (n=55 biopsija) naspram bolesti TBM (n=14 biopsija). Benjamini-Hochberg je podesio p=0.05 i log2 FC cut-off=0.5. (B) STRING interakcijska mreža za svih 171 značajnog različito eksprimiranih gena između LN i TBM (najviši rezultat pouzdanosti=0.9). Crveni čvorovi—tip I IFN; plavi čvorovi - kaskada komplementa; ružičasti čvorovi—MHC II; žuti čvorovi—JAK-STAT signalizacija; ljubičasti čvorovi—vezivanje integrina; svijetlozeleni čvorovi—NF-κB+TIR domen; tamnozeleni čvorovi—NF-κB i modulacija apoptoze. (C) Heatmapa svih značajno povećanih diferencijalno izraženih transkripata sa log2 FC većim ili jednakim 1 (n=49) i svih značajno smanjenih transkripata sa log2 FC manjim ili jednakim -0,5 (n=5 ) identificirani u LN vs TBM, u cijeloj kohorti (LN n=55 biopsije, MN n=9 biopsije, TBM n=14 biopsije). DGE, diferencijalna ekspresija gena; FC, fold change; LN, lupus nefritis; MN, membranozna nefropatija; NS, beznačajan; TBM, tanka bazalna membrana.
Hijerarhijsko grupisanje pomoću 17 transkripata povezanih sa tipom I IFN odvojilo je LN i od uzoraka MN i TBM (slika 2C). Udio biopsija LN u IFN-pozitivnom klasteru (n=48, 87%) bio je značajno veći od onog u IFN-negativnom klasteru (n=7, 13%, p<0.0001, Fisher exact test). Within the IFNpositive cluster, the next hierarchy contained two clusters, with higher or lower IFN expression. The proportion of class V LN samples in the cluster with lower IFN expression (n=14, 74%) was significantly greater than that in the cluster with higher IFN expression (n=5, 26%, p=0.0009, Fisher exact test). TRIs in glomerular endothelial cells is frequent in LN and related to the type I IFN response. TRIs were present in 45 out of 54 LN biopsies (83%, data unavailable for one biopsy) and of the 47 biopsies in the IFN-positive cluster, 89% (n=42) had TRIs (figure 2C). We measured the blood type I IFN signature in 25 (46%) of the 55 patients with LN. A high blood IFN score was present in 13 (62%) of the 21 patients within the renal biopsy IFN-positive cluster and 1 of the 5 (20%) of patients within the renal biopsy IFN-negative cluster. There were no significant differentially expressed genes between MN and TBM samples (online supplemental figure 2, online supplemental data S15).
Analiza ekspresije gena u okviru histoloških LN klasa
Zatim smo izvršili DGE (slika 3A–C) i analizu putanje (online dodatna slika 3 i online dodatni podaci S4, S16–S18) za svaku LN klasu. U poređenju sa TBM bolešću, u klasi III LN postojala su 63 različito eksprimirana gena (60 povećana i 3 smanjena, slika 3A, online dodatni podaci S8); u klasi IV LN 205 različito eksprimiranih gena (189 povećano i 16 smanjeno, slika 3B, online dopunski podaci S9) i u klasi V LN 95 diferencijalno eksprimiranih gena (92 povećana i 3 smanjena, slika 3C, online dodatni podaci S10). Postojala su 52 značajna različito eksprimirana gena uobičajena u različitim klasama (slika 3D, online dopunska tabela 2) i analiza putanje je pokazala obogaćivanje za tip I IFN signalne puteve, komplement i MHC II puteve (slika 3E, online dodatni podaci S4 i S11). FC je bio veći u klasi IV za sva 52 gena u poređenju sa klasom V i za 85% gena u poređenju sa klasom III (online dopunska tabela 2).
U poređenju sa TBM bolešću, bilo je 105 gena koji su bili značajno različito eksprimirani u klasi IV, ali ne i u biopsijama klase III ili V LN (slika 3D). Analiza puta je pokazala obogaćivanje za NF-κB signalizaciju i Toll-IL1- domenu rezistencije, pozitivnu regulaciju metaboličkih procesa reaktivnih oksidativnih vrsta (ROS) i pozitivnu regulaciju puteva aktivnosti peptidaze (slika 3F, online dodatni podaci S4 i S12 ). Kada smo nacrtali veličine efekta svih 205 značajno različito izraženih transkripata klase IV sa odgovarajućim veličinama efekata za klasu III (slika 3G) i klasu IV (slika 3H) LN. većina promjena je bila usklađena. Ovo je pokazalo da je samo mali broj transkripata u našem skupu podataka bio jedinstveno različito reguliran u biopsijama LN klase IV (tj. gdje su značajne veličine efekta u transkriptima klase IV LN imale niske ili nulte veličine efekta bilo u klasi III ili klasi IV LN).
Da bismo istražili razlike između proliferativnog i membranoznog LN, uporedili smo klasu IV sa klasom V LN. Ovo je pokazalo 179 (167 viših i 12 nižih ekspresija) različito eksprimiranih gena u klasi IV (slika 4A, online dodatni podaci S13). Analiza putanje je pokazala obogaćivanje za tip I IFN signalizaciju, JAK-STAT signalizaciju, kaskadu komplementa, MHC II, vezivanje integrina, NF-κB i puteve apoptoze (slika 4B, online dodatni podaci S4 i S14). Dok je većina ovih puteva takođe identifikovana u našoj analizi jedne podklase klase IV i V u poređenju sa TBM bolešću (online dodatna slika 3BC), respektivno, primetili smo dodatno značajno povećanje i obogaćivanje ovih puteva u klasi IV u odnosu na klasu V ( slika 4B).
Slika 4 Diferencijalna ekspresija gena između klase IV i klase V LN. Vulkanski dijagrami koji prikazuju diferencijalnu ekspresiju gena (DGE) klase IV (n=23 biopsija) naspram klase V (n=21 biopsija). Benjamini-Hochberg je prilagodio p=0.05 i log2 FC cut-off=0.5. (B) STRING interakcijska mreža za 167 značajnih različito eksprimiranih gena sa višom ekspresijom u klasi IV u odnosu na klasu V (najviši rezultat pouzdanosti=0.9). Crveni čvorovi—tip I IFN; plavi čvorovi - kaskada komplementa; ružičasti čvorovi—MHC II; žuti čvorovi—JAK-STAT signalizacija; ljubičasti čvorovi—vezivanje integrina; svijetlozeleni čvorovi—NF-κB+TIR domen; tamnozeleni čvorovi—NF-κB i modulacija apoptoze. FC, fold change; LN, lupus nefritis; NS, beznačajno.
U poređenju sa TBM bolešću, bilo je 105 gena koji su bili značajno različito eksprimirani u klasi IV, ali ne i u biopsijama klase III ili V LN (slika 3D). Analiza puteva je pokazala obogaćivanje za NF-κB signalizaciju i Toll-IL1- domenu rezistencije, pozitivnu regulaciju metaboličkih procesa reaktivnih oksidativnih vrsta (ROS) i pozitivnu regulaciju puteva aktivnosti peptidaze (slika 3F, online dodatni podaci S4 i S12) . Kada smo nacrtali veličine efekta svih 205 značajno različito izraženih transkripata klase IV sa odgovarajućim veličinama efekata za klasu III (slika 3G) i klasu IV (slika 3H) LN. većina promjena je bila usklađena. Ovo je pokazalo da je samo mali broj transkripata u našem skupu podataka bio jedinstveno različito reguliran u biopsijama LN klase IV (tj. gdje su značajne veličine efekta u transkriptima klase IV LN imale niske ili nulte veličine efekta bilo u klasi III ili klasi IV LN).
Da bismo istražili razlike između proliferativnog i membranoznog LN, uporedili smo klasu IV sa klasom V LN. Ovo je pokazalo 179 (167 viših i 12 nižih ekspresija) različito eksprimiranih gena u klasi IV (slika 4A, online dodatni podaci S13). Analiza puta je pokazala obogaćivanje za tip I IFN signalizaciju, JAK-STAT signalizaciju, kaskadu komplementa, MHC II, vezivanje integrina, NF-κB iputevi apoptoze(slika 4B, online dodatni podaci S4 i S14). Dok je većina ovih puteva takođe identifikovana u našoj analizi jedne podklase klase IV i V u poređenju sa TBM bolešću (online dodatna slika 3BC), respektivno, primetili smo dodatno značajno povećanje i obogaćivanje ovih puteva u klasi IV u odnosu na klasu V ( slika 4B).
DISKUSIJA
Naša studija i druge16 18 19 su pokazale izvodljivost upotrebe NanoString tehnologije za kvantitativno određivanje ekspresije transkripta naFFPE tkivo za biopsiju bubregai, što je izvanredno, to je bilo moguće korišćenjem biopsija koje su bile stare i do 11 godina. Ovaj pristup ima potencijalnu kliničku korist budući da je FFPE tkivo integralna komponenta dijagnostičke staze bubrežne biopsije. U našem poređenju LN sa TBM bolešću, identifikovano je 36 značajnih STRING mrežnih klastera, sa 10 najboljih pojmova koji uključuju NF-κB (top 6 STRING klastera, 8 od ukupno 36) ili IFN alfa/beta signalizaciju (6 od 36 STRING klastera) . Komplement je također bio visoko zastupljen (6 od 36 STRING klastera). U skladu sa objavljenim podacima, mogli smo detektovati IFN potpis tipa I u sve tri klase LN.16 Ovaj transkriptomski potpis povezan sa IFN-om bio je toliko dobro zastupljen u LN da je jasno razlikovao klasu V LN i MN, uprkos njihovim upadljivim morfološkim sličnostima. Zanimljivo je da nije bilo značajno povećanih transkripata kada smo uporedili MN sa TBM.
Molekularni profil LN je prvo proučavan korišćenjem laserski uhvaćenih glomerula iz zamrznutog tkiva pacijenata sa proliferativnim LN (klasa III i IV).17 Četiri genska klastera koja identifikuju B ćelije, IFN odgovor tipa I, mijeloidnu lozu i proizvodnju ekstracelularnog matrice su opisane. Značajno je da je postojala izrazita heterogenost između biopsija (što bi moglo biti i iz tehničkih i bioloških razloga) i nije bilo jasnog profila između biopsija klase III i IV. U studiji koja je uključivala proliferativnu, mješovitu i klasu V LN i koja je analizirala odvojeno glomerularni i tubulointersticijski odjeljak, obilje RNA transkripata nije koreliralo ni s histološkom klasom ni s indeksima aktivnosti i kroničnosti Nacionalnog instituta za zdravlje.16 Slično, u studija 28 uparenih biopsija od 14 pacijenata sa LN, procijenjenih korištenjem NanoString imunološkog panela analognog našoj studiji, nije bilo posebnih klastera kada je analizirana obilje RNA transkripta bilo iz glomerularnog ili tubulointersticijalnog odjeljka.18 Glavna snaga naše studije bila je izbor dobro definisanih biopsija klase III, IV i V bez mešovitih lezija. Uprkos ovom pristupu, iu skladu sa gore navedenim studijama, nismo mogli otkriti poseban transkriptomski potpis za svaki histološki podtip.
Međutim, identifikovali smo 52 različito eksprimirana gena u sve tri LN klase. STRING analiza je pokazala obogaćivanje za IFN signalizaciju, MHC II i klasičnu aktivaciju komplementa posredovanu antitijelima. FC u klasi IV LN bio je veći za većinu ovih gena u poređenju sa klasom III ili V. Primjetno je da na intrarenalnu ekspresiju gena povezanih s IFN-om utiče nastanak bolesti i liječenje, pri čemu su MX1, STAT1 i IRF7 svi pojačano regulirani kod eksploatacije, i smanjene ili dalje povišene u biopsiji nakon tretmana kod pacijenata koji nisu odgovorili na terapiju, respektivno. 19 U ovoj i našoj analizi, nije bilo moguće utvrditi doprinose IFN odgovora rezidentnih glomerularnih endotelnih ćelija i infiltrirajućih leukocita, vjerojatnije je da će na signal iz potonjih utjecati antiinflamatorna terapija. Identificirali smo 105 značajno različito eksprimiranih gena u klasi IV LN gdje su svi identificirani klasteri obogaćivanja STRING bili uključeni u NF-κB i apoptozu. Nagomilani dokazi impliciraju NF-κB u patogenezi LN uključujući povredu podocita,25 a ekspresija citokina posredovana NF-κB je istaknuta u neodgovoru. 19 Varijante nekoliko gena u TLR/NF-κB signalizaciji su povezane sa LN, uključujući TLR 3/7/9, MYD88, IRAK1, TNFAIP3 i TNIP1, 26 ali ovo je prvi put da je NF-κB pripisan klasi IV LN. VCAM-1 je predložen kao biomarker aktivnosti LN,27 sa povećanom ekspresijom između inicijalne i ekspresne biopsije18 i sposobnošću razlikovanja klase IV od drugih klasa. U skladu s tim, samo smo primijetili značajno povišenje u našoj studiji u klasi IV LN. Naša analiza klase IV takođe je istakla regulaciju metaboličkih procesa ROS, za koju je prijavljeno da ima ulogu u SLE.21 CYBB, genu koji kodira beta lanac citokroma-245, podjedinice kompleksa enzima NADPH oksidaze , i M2 makrofagni marker CD163 povećani su u svim klasama, ali najviše u klasi IV. CD163 je predložen kao urinarni biomarker aktivnosti u LN.18 Prisustvo signalizacije tipa I IFN povezano je s mitohondrijskim abnormalnostima, što dovodi do mitohondrijalne insuficijencije i povećane ćelijske smrti kao regulatornog mehanizma u perzistentnom odgovoru na IFN tipa I.21 Međutim, na životinjskim modelima je pokazano da je promijenjena metabolička disfunkcija reverzibilna promjena u tkivima zahvaćenim lupusom, a ne uzrokovana izloženošću tipu I IFN-a i da se ispravna modulacija može obnoviti nakon imunosupresije na životinjskim modelima.28 Uočili smo sličnu STRING interakcijsku mrežu u našem klasa IV naspram klase V i naša analiza klase IV naspram TBM. U stvari, upoređujući ova dva, 71,4% (135 od 189) gena identifikovanih u odnosu na TBM je takođe značajno više kada se poredi klasa IV sa klasom V, sa putevima obogaćenim za IFN signalizaciju tipa I, JAK-STAT signalizaciju, kaskadu komplementa, MHC II, vezivanje integrina, NF-κB i apoptoza. Iz ovoga možemo zaključiti da je imunološko obogaćivanje u klasi IV LN značajno povećano od naše kontrole bolesti (TBM biopsije) i od klase V LN.
Eksplorativna analiza identifikovala je osteopontin (OPN/SPP1), fibronektin (FN1) i galektin-3 (LGALS3) kao gene od interesa u pogledu aktivnosti lupusne bolesti.16 FN1 je takođe povezan sa oboljenjem.18 U našoj studiji, LGALS3 nije bilo značajno izraženo. Međutim, FN1 je bio značajan iu klasi IV iu V. OPN je bio značajan samo u klasi IV, što zapažanje nije izvučeno u originalnoj studiji. OPN je predložen kao kandidat za marker agresivnog i proliferativnog LN16 i povezan je sa hipercelularnošću, ćelijskom proliferacijom i formiranjem polumjeseca kod mišjeg LN.29 Ključni cilj našeg istraživanja bio je da pružitranskriptomski profili cijelog bubregaza klasu III, IV i V LN s ciljem identifikacije molekularnih puteva i inflamatornih molekula koji bi mogli biti ciljani za terapiju. Iako nismo identifikovali nove puteve za ciljanje na LN, nedavno odobrenje anifrolumaba, ljudskog monoklonskog blokirajućeg antitijela na podjedinicu receptora IFN tipa I 1, za liječenje lupusa pruža priliku da se shvati kako intrarenalni IFN potpis može utjecati na odgovor. Inhibicija komplementa također može biti potencijalna terapija u LN, a korištenje markera bubrežnog komplementa, kao što je kombinacija imunološkog bojenja komplementa i transkriptomskih profila, može biti metoda odabira pacijenata za dokaz studija koncepta.30
Naša studija ima važna ograničenja. Transkriptomska analiza bila je ograničena na 750 transkripata koje je ispitao naš NanoString panel. Međutim, panel je odabran zbog svoje sposobnosti da ispita imunološke transkripte i transkripte povezane s upalom koji su očito od velike važnosti u razumijevanju molekularne patogeneze LN. Koristili smo cijele dijelove bubrežnog tkiva umjesto odvajanja glomerularnog i tubulointersticijalnog tkiva, tako da nismo mogli razlikovati ekspresiju iz različitih bubrežnih odjeljaka. Korištenje cijelog tkiva ima prednost što je tehnički najizvediviji pristup eksperimentalno i najpraktičniji za daljnju kliničku primjenu. Ovo je bila retrospektivna studija pa su pristupi liječenju bili heterogeni. Ograničili smo naše biopsije na dobro definirane lezije klase III, IV i V bez značajnih ožiljaka kako bismo ojačali našu sposobnost otkrivanja razlika između klasa. Kako bi na signale utjecale mješovite lezije ili lezije s kroničnim oštećenjem (npr. arterioskleroza, IFTA i glomeruloskleroza) bi trebalo dodatno proučavati.
Ukratko, obezbijedili smo transkriptomsku analizu cijelog odjeljka bubrega biopsija LN klase III, IV i V koristeći panel sondi imunog i inflamatornog gena. Identificirali smo puteve zajedničke za sve tri klase i okarakterizirali puteve koji su samo značajno modulirani u našim biopsijama klase IV. Kako se za LN razvijaju ciljaniji tretmani, možda će biti moguće koristiti transkriptomsku analizu za informiranje o odabiru liječenja.
Zahvalnice Željeli bismo da se zahvalimo našim pacijentima saradnicima na njihovom angažmanu u konzorcijumu MASTERPLANS (https://sites.manchester.ac.uk/ masterplans/). Također bismo željeli zahvaliti Jamesu E. Petersu na njegovoj pomoći oko kodiranja, statističkih savjeta i podrške. Zahvaljujemo Univerzitetskom koledžu London Nanostring Facility. Priznajemo podršku Centra za biomedicinska istraživanja Nacionalnog instituta za zdravstvena istraživanja sa sjedištem u Imperial College Healthcare National Health Service Trust i Imperial College London i Mreže kliničkih istraživanja Nacionalnog instituta za zdravstvena istraživanja. INB je viši istraživač emeritus Nacionalnog instituta za zdravstvena istraživanja (NIHR), a finansira ga NIHR Manchester Biomedical Research Centre.
Saradnici ACG su izveli eksperimente, analizirali podatke i koautor rukopisa. HRW je pružio pomoć oko uzimanja uzoraka i kliničke fenotipizacije. HTC je pružio ekspertizu za bubrežnu patologiju. MB, LL, TDC i INB pružili su pomoć u kliničkoj fenotipizaciji i interpretaciji podataka. MCP je nadgledao projekat i koautor rukopisa i garant je.
Finansiranje Ovaj rad je finansirao Vijeće za medicinska istraživanja, grant MR/ M01665X/1, "Maksimiziranje terapeutskog potencijala SLE primjenom novih i sistemskih pristupa i inženjeringa (MASTERPLANS)".
Odricanje od odgovornosti Izraženi stavovi su stavovi autora, a ne nužno stavovi Nacionalne zdravstvene službe, Nacionalnog instituta za zdravstvena istraživanja ili Ministarstva zdravlja.
Konkurentni interesi Nisu prijavljeni.
Pristanak pacijenata za objavljivanje Nije primjenjivo.
Etičko odobrenje Etičko odobrenje je dobijeno preko Imperial College banke tkiva: MREC 12/WA/0196, projekat: R16063. Učesnici su dali informirani pristanak da učestvuju u studiji prije nego što su učestvovali.
Poreklo i recenzija Nije naručeno; eksterno recenzirano.
Izjava o dostupnosti podataka Podaci su dostupni na razuman zahtjev. Svi podaci relevantni za studiju uključeni su u članak ili postavljeni kao dodatne informacije. Podaci se nalaze u dodatnoj excel datoteci. Neobrađeni fajlovi podataka dostupni su na zahtjev.
REFERENCE
1 Gasparotto M, Gatto M, Binda V, et al. Lupusni nefritis: kliničke slike i ishodi u 21. stoljeću. Rheumatology 2020;59:v39–51.
2 Hoover PJ, Costenbader KH. Uvid u epidemiologiju i liječenje lupusnog nefritisa iz perspektive američkog reumatologa. Kidney Int 2016;90:487–92.
3 Fanouriakis A, Kostopoulou M, Cheema K, et al. 2019 ažurirane preporuke zajedničke Europske lige protiv reumatizma i Europske bubrežne asocijacije – Europske asocijacije za dijalizu i transplantaciju (EULAR/ERA–EDTA) za liječenje lupus nefritisa. Ann Rheum Dis 2020; 79:713–23.
4 Moroni G, Vercelloni PG, Quaglini S, et al. Promjena obrazaca kliničko-histološke prezentacije i bubrežnog ishoda u posljednjih pet decenija u kohorti od 499 pacijenata sa lupus nefritisom. Ann Rheum Dis 2018;77:1318–2
5. 5 Weening JJ, D'Agati VD, Schwartz MM, et al. Revidirana je klasifikacija glomerulonefritisa u sistemskom eritematoznom lupusu. J Am Soc Nephrol 2004;15:241–50.
6 Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. Revizija klasifikacije Međunarodnog društva za nefrologiju/renalnu patologiju za lupus nefritis: pojašnjenje definicija i modifikovani indeksi aktivnosti i hronične aktivnosti Nacionalnog instituta za zdravlje. Kidney Int 2018;93:789–96.
7 Haring CM, Rietveld A, van den Brand JAJG, et al. Segmentne i globalne podklase lupus nefritisa IV klase imaju slične renalne ishode. J Am Soc Nephrol 2012; 23:149–54.
8 Austin HA, Muenz LR, Joyce KM, et al. Difuzni proliferativni lupus nefritis: identifikacija specifičnih patoloških karakteristika koje utiču na bubrežni ishod. Kidney Int 1984;25:689–95.
9 Dall'Era M, Cisternas MG, Smilek DE, et al. Prediktori dugoročnog bubrežnog ishoda u ispitivanjima lupus nefritisa: lekcije naučene od Euro-Lupus nefritis kohorte. Arthritis Rheumatol 2015;67:1305–13.
10 Moroni G, Gatto M, Tamborini F, et al. Nedostatak EULAR/ERA-EDTA odgovora nakon 1 godine predviđa loše dugoročne renalne ishode kod pacijenata sa lupus nefritisom. Ann Rheum Dis 2020;79:1077–83.
Wecistanche usluga podrške - najveći izvoznik cistanchea u Kini:
Email:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/tel:+86 15292862950
Kupite za više detalja o specifikacijama:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
