IGFBP-6: Na raskršću imuniteta, popravke tkiva i fibroze

sažetak:Inzulinu slični faktori rasta vezujući protein-6 (IGFBP-6) su uključeni u relevantan broj ćelijskih aktivnosti i predstavljaju važan faktor u imunološkom odgovoru, posebno u ljudskim dendritskim ćelijama (DC). Tokom proteklih nekoliko godina otkriveni su značajni uvidi u IGF nezavisne efekte IGFBP-6, kao što je indukcija kemotakse, sposobnost povećanja oksidativnog pucanja i degranulacije neutrofila, sposobnost induciranja metaboličkih promjena u DC-ima, i, nedavno, regulacija signalnog puta Sonic Hedgehog (SHH) tokom fibroze. IGFBP-6 je uključen u različite ljudske bolesti i igra prilično kontroverznu ulogu u biologiji tumora. Primjetno je da su dobro uspostavljeni odnosi između imuniteta, aktivnosti strome i fibroze prognostički i prediktivni za odgovor na imunoterapiju raka. Ovaj pregled ima za cilj da opiše trenutno razumijevanje mehanizama koji povezuju IGFBP-6 i razvoj fibroze i da istakne višestruke uloge IGFBP-6 kako bi pružio uvid u evolucijski očuvane mehanizme koji mogu biti relevantni za upalu, tumor imunitet i imunološka oboljenja.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Keywords: IGFBP-6; fibroza; imunitet; CAFs; IGFBPs

1. Uvod: Faktori rasta slični insulinu - vezujući proteini

Inzulinu slični faktori rasta (IGF) su peptidi koji dijele značajnu strukturnu homologiju sa inzulinom, a koji su uglavnom istraživani krajem prošlog stoljeća [1]. Cirkulirajući IGF su složeni u familiju strukturno povezanih vezujućih proteina nazvanih IGF-vezujući proteini (IGFBP). Iako se sumnjalo na postojanje IGFBP-a dosta davno, oni su klonirani i sekvencionirani sredinom do ranih 1990-ih. IGF, uključujući IGF-I i IGF-II, članovi su superfamilije inzulina peptida koji potiču rast i fino su regulirani IGFBP, klasom izlučenih proteina koji vrše višestruke funkcije u različitim tkivima, produžujući poluživot i također modulirajući dostupnost cirkulirajućih IGF-ova [2]. Važno je da, iako članovi porodice IGFBP dijele značajnu homologiju sekvenci, svaki od njih ima neke jedinstvene strukturne karakteristike, igrajući različite uloge u mnogim ćelijskim procesima [3]. IGFBP geni također imaju različite načine regulacije i različite obrasce ekspresije. Uprkos ovoj funkcionalnoj i regulatornoj raznolikosti, bilo je zbunjujuće da su studije gubitka funkcije dale relativno malo informacija o fiziološkim funkcijama IGFBP. U stvari, predloženo je da je evolucija dovela do zadržavanja tolikog broja IGFBP-a kako bi se olakšalo fino podešavanje IGF signalizacije. Međutim, još jedno zanimljivo, predloženo objašnjenje je da su mnoge IGFBP funkcije evoluirale kako bi omogućile prilagođavanje IGF signalizacije pod stresnim uslovima, što se vjerovatno ne bi otkrilo u standardnim laboratorijskim postavkama. Nedavno je otkriveno da se IGFBP vežu za sopstvene receptore ili da se translociraju u unutrašnje odjeljke ćelija gdje mogu izvršiti djelovanje neovisno o IGF-u. Značajno je da je Bach LA prethodno detaljno pregledao zašto se čini da se IGFBP-6 razlikuje od drugih IGFBP i po strukturi i po funkciji jer veže IGF-II sa velikim afinitetom [4], budući da je relativno specifičan inhibitor IGF-II akcije. Zaista, IGFBP-6 inhibira ćelijsku diferencijaciju [5]. Važno je da su brojni mehanizmi uključeni u ovaj fenomen, uključujući modulaciju drugih puteva faktora rasta, nuklearnu lokalizaciju i posljedičnu regulaciju transkripcije, interferenciju sa sfingolipidnim putem, vezivanje za ne-IGF biomolekule u intra- i ekstracelularnom prostoru, i i na površini ćelije. Važno je da većina IGFBP fino reguliše mnogo bitnih bioloških procesa važnih za proliferaciju ćelija i napredovanje ćelijskog ciklusa. Njihove funkcije su pravilno povezane sa ćelijskim rastom i diferencijacijom, kao i imunološkom regulacijom [6]. Dalja istraživanja su opravdana kako bismo poboljšali naše razumijevanje biologije IGFBP-a, proširili definirali njihove ćelijske uloge i odredili njihov terapeutski potencijal. U svjetlu mnogih nedavnih studija o funkciji IGFBP-6, ovdje predlažemo da IGFBP-6 može igrati ulogu u remodeliranju tkiva, fibrozi i imunitetu počevši od naglašavanja njegove moguće uloge u imunološkom odgovoru i u popravak tkiva.

cistanche tubulosa-poboljšava imuni sistem

Kliknite ovdje za pregled proizvoda Cistanche Enhance Immunity

【Zatražite više】 Email:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2. Evolucija, imunitet i popravka tkiva

Imuni sistem je evoluirao ne samo kao odbrambeni mehanizam već i kao igrač u održavanju integriteta tkiva [7]. U stvari, oštećenje kolateralnog tkiva nakon masovnog napada patogena moglo bi ozbiljno ugroziti kondiciju domaćina. Stoga je najisplativiji pristup favoriziranje procesa popravke tkiva. Zaista, Th1 imunitet je evoluirao da ubije intracelularne parazite i da proizvede proinflamatorni odgovor, dok su Th2 ćelije evoluirale da se nose sa većim ekstracelularnim organizmima i da obezbede odgovor na popravku na patogene koji destruktivno utiču na tkivo (npr. helminti) [7,8]. Posebno, kada aktivnosti ljudskih citokina padnu u Th2 obrazac, pospješuju stvaranje granuloma i taloženja matriksa, koji se prirodno razvijaju u otvorenim lezijama. Zatim, Th2-specifična memorija i adaptivni imunitet su relevantni za toleriranje mehanizama koji minimiziraju oštećenje domaćina, ubrzavajući rješavanje rane, i posljedično smanjujući nepovoljne efekte na sekundarnu infekciju (npr. krvarenje zbog nematoda koje migriraju pluća) [7] . U ovom odgovoru, još jedna relevantna stvar je vrijeme, jer tkivu treba dosta vremena da se vrati svojoj izvornoj arhitekturi [7]. Suprotno tome, brz primarni odgovor na oštećenje dovodi do granulacionog tkiva, sprečavajući invaziju bakterija. Granulaciono tkivo je stromalni fibrozni okvir koji zamjenjuje fibrinski ugrušak u rani koja zacjeljuje, a histološki karakterizira prisustvo i proliferacija fibroblasta, keratinocita, endotelnih stanica, inflamatorne infiltracije ekstracelularnog matriksa i novih kapilara tankih stijenki. Najopsežniji dokaz da je Th2 uključen u popravku tkiva je da interleukin-13 (IL-13), moćni profibrotski citokin, igra ključnu ulogu kao specifični ligand. Osim regulatornih T-ćelija, Th2-aktivirani M2 makrofagi također učestvuju u rezoluciji rane dok u isto vrijeme regulišu promet matriksa [9]. Ovaj proces se završava efikasnim zatvaranjem rane i posljedično potpunom sanacijom do potpunog gašenja upalnog odgovora. Dakle, pro-regenerativna popravka tkiva i antiinflamatorne funkcije su najrelevantnije karakteristike Th2 imuniteta. Zanimljivo je da povećana ekspresija Th2 i njemu srodnih citokina dovodi do lučenja nekoliko hemokinskih liganda iz epitelnih ćelija i fibroblasta koji, kao odgovor na IL-13 signalizaciju, regrutuju eozinofile [9], jedan od tipova ćelija u kojima IGFBP-6 je najizraženiji [10]. U skladu s tim, Th2-aktivirani makrofagni proizvodi mogu igrati različite uloge u zavisnosti od aktivacije nekoliko prostorno-vremenski orkestriranih puteva [11]. Važno je da se makrofagi mogu prebaciti s proupalnih na fenotip koji potiče rast, reparativni fenotip ili na mješoviti profil povezan s protuupalnim funkcijama i funkcijama zacjeljivanja rana.

U ovom takmičenju, transformirajući faktor rasta- (TGF-) može biti moćan pro-fibrotički medijator, potiskujući pro-upalne odgovore. TGF- i IGFBP-6 imaju složen odnos. Ranije je prijavljeno da je ekspresija IGFBP-6 stimulisana interleukinom-1b i faktorom nekroze tumora-alfa, ali je inhibirana prisustvom TGF- [12,13]. Zaista, TGF- inhibira ekspresiju IGFBP-6 u ćelijama obogaćenim osteoblastom iz fetalnih pacova calvariae, transkripcijskim mehanizmima [14]. Štaviše, transfekcija, zajedno sa tretmanom dezmoida sa TGF- , otkrila je da je IGFBP-6 meta TGF- signalizacije u dezmoidima nezavisno od signalizacije faktora - catenin/T-ćelija [15]. Moraju se provesti i druge studije kako bi se odgovorilo na ova pitanja kod dezmoida. TGF-stimulacija mijenja transkripcijsku aktivnost IGFBP-6, promotora koji reaguje na -Catenin, također determinirajući tumorski fenotip fibroblasta. Fibroblasti su ćelijska populacija odgovorna za strukturni okvir tkiva i organa, remodelirajući proteine ​​ekstracelularnog matriksa (ECM) i podržavajući homeostazu. Imaju ključnu ulogu u mnogim stanjima, kao što su fibroza, rak, autoimunost i zacjeljivanje rana. Buechler MB i kolege nedavno su pokazali transkripcijske sličnosti između mišjih i ljudskih fibroblasta, sugerirajući da mišji fibroblasti predstavljaju mogućnost razumijevanja podtipova fibroblasta u ljudskim bolesnim stanjima [16]. IGFBP-6, stoga, igra ulogu i u provođenju imunološkog odgovora i vjerovatno u popravci nakon oštećenja tkiva. U narednim paragrafima ćemo raspravljati o tome kako se regulacija IGFBP-6 mijenja tokom razvoja imunološkog sistema.

3. IGFBP-6 ima važnu ulogu u imunološkom odgovoru

Nedavno smo pokazali da IGFBP-6 igra pretpostavljenu ulogu u imunološkom sistemu, izazivajući hemotaksu monocita i T-limfocita i igrajući funkcionalnu ulogu u hipertermijskom odgovoru [17]. U stvari, prethodni rad je pokazao da izloženost hipertermiji značajno utječe na imunostimulacijski kapacitet DC-a, izazivajući njihovo specifično genetsko i metaboličko reprogramiranje [18]. Poznato je da stresna stanja mogu istaći nove aspekte biologije i imunologije. Polazeći od zapažanja da DC normalnih donora povećavaju transkripciju gena kao odgovor na hipertermiju, nedavno smo pokazali da humani monocitni DC podvrgnuti hipertermiji pokazuju poseban profil ekspresije gena sa selektivnom regulacijom IGFBP-6 [17,19]. Također smo demonstrirali i opisali nekoliko ranije nepoznatih funkcija proteina, poput sposobnosti povećanja oksidativnog pucanja i degranulacije neutrofila. IGFBP-6 je takođe prekomerno eksprimiran u serumu i zglobovima pacijenata sa reumatoidnim artritisom i u stanju je da izazove veliku in vitro migraciju T-limfocita [20]. Intrigantno, IGFBP-6 je također protein akutne faze, što su naše i druge grupe pokazale u eksperimentima koji pokazuju da se brzo proizvodi kao odgovor na oštećenja nakon DC-a i izlaganja fibroblastima H2O2 [21]. Konkretno, H2O2 inducira dozno-zavisnu regulaciju IGFBP-6 mRNA i nivoa proteina u diploidnim fibroblastima kože izloženim subletalnoj dozi H2O2 [22]. Također je zabilježeno da hipoksija izazivaIGFBP{0}}regulacija u endotelnim ćelijama [23]. IGFBP-6 također luče mezenhimalne matične ćelije ljudske koštane srži (hMSC), multipotentne ćelije koje čine tkivno mikrookruženje povoljnijim za popravku tkiva lučenjem različitih faktora rasta. IGFBP-6 koji luče hMSC ima zaštitni efekat na H2O2-oštećene primarne kortikalne neuronske kulture [24]. Oksidativni stres u centralnom nervnom sistemu stvara reaktivne vrste kiseonika koje doprinose patogenezi nekoliko neurodegenerativnih bolesti [25]. U ovom kontekstu, IGFBP-6 je agonist funkcija neutrofila kao što su povećani oksidativni udar sa proizvodnjom reaktivnih vrsta kiseonika (ROS), degranulacija primarnih granula, hemotaksa T-ćelija i monocita kroz epitelni monosloj [26]. IGFBP-6 je također pronađen kao najzastupljeniji sekretorni protein u kondicioniranom mediju stanica koji je poboljšao simptome Parkinsonove bolesti [27], a pripada i 18 signalno izlučenih proteina koji se mogu koristiti za klasifikaciju uzoraka Alchajmerove bolesti [ 28]. IGFBP-6 je izlučeni protein koji obavlja različite imunološke funkcije. Iako je nekoliko studija naglasilo njegovu hemotaktičku i proinflamatornu ulogu, nedavne studije su istakle moguću novu ulogu IGFBP-6 za koju se čini da nema isključivo pro-upalne, već i protuupalne funkcije. Zaista, pokazano je da IGFBP-6 poboljšava mitohondrijsku sposobnost i redoks, smanjujući proizvodnju mitohondrijalnih ROS-a i modulirajući metabolizam laktata i oksidativni stres u ćelijskoj liniji raka dojke kod ljudi [29].

cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem

Postoje i drugi dokazi koji ukazuju na ulogu IGFBP-6 u imunitetu.IGFBP{0}}RNK je visoko eksprimirana u eozinofilima [10,30] iIGFBP-6gen je povezan s alergijskom astmom [31-33], što ukazuje na to da može igrati ulogu u Th2 odgovoru, favorizirajući neravnotežu imunološkog odgovora na imunosupresivne stimuluse. Više dokaza o ulozi proteina u kontroli imuniteta predstavljeno je u radu Park JH et al. koji su pokazali uključenost IGFBP-6 u atrofiju timusa [34]. IGFBP-6 je također naglašen kao gen koji je značajno povezan sa citotoksičnom disfunkcijom T-ćelija u studiji povezanosti između različitih stromalnih genskih potpisa i imunološkog sadržaja u tri velike nezavisne trostruko negativne kohorte pacijenata s rakom dojke. Čini se da je IGFBP-6 također pojačano reguliran u fibroblastima aktiviranim inflamatornim karcinomom (iCAFs) koji su važni za održavanje imunosupresije i hemorezistencije povezane s disfunkcijom T-ćelija [35]. Konačno, čini se da je IGFBP-6 povezan sa imunologijom i patogenezom goveđe paratuberkuloze, hronične enteropatije preživara, koja kontroliše ćelijsku proliferaciju u paucibacilarnim tkivima [36]. Konkretno, utvrđeno je da je IGFBP-6 povišen u mononuklearnim ćelijama periferne krvi goveda (PBMC) stimuliranim Mycobacterium avium paratuberculosis [37]. Microarray i RT-qPCR analize u realnom vremenu otkrile su povećane nivoe IGFBP-6 u paucibacilarno oboljelom ileumu kod oboljelih ovaca [36]. Ukratko, nekoliko dokaza ukazuje na važnu ulogu IGFBP-6 u imunološkom odgovoru. IGFBP-6 stimuliše hemotaksiju i određuje, zajedno sa drugim faktorima, aktivaciju imunološkog odgovora. Značajno je da su upala i oštećenje tkiva važni okidači za regeneraciju i fibrozu. Oštećenje tkiva određuje tip i polarizaciju upale regrutacijom i aktiviranjem niza različitih tipova ćelija urođenog i adaptivnog imunološkog sistema [38]. Počevši od ove tačke, sledeći paragraf se fokusira na ulogu različitih vrsta progresije fibroze.

4. IGFBP su uključeni u regulaciju vezivnog tkiva i fibroze

Ljudske fibrozne bolesti dijele zajedničke karakteristike progresivne i deregulirane akumulacije fibroznog tkiva u zahvaćenim organima, uzrokujući njihovu disfunkciju i na kraju otkaz. Zapanjujuća heterogenost u njihovoj etiologiji i kliničkim manifestacijama, odsustvo odgovarajućih i validiranih biomarkera zajedno sa trenutnim odsustvom terapeutskih agenasa, čine ove patologije vrlo važnim predmetom proučavanja [39]. Tokom patogeneze fibroze, brojni faktori rasta, hemokini i citokini djeluju zajedno kako bi promovirali fibrotičnu mikrookruženje, što dovodi do razvoja profibrotske populacije fibroblasta. Nekoliko studija pokazuje da IGFBP sudjeluju u progresiji fibroze i da se mogu koristiti kao cirkulirajući novi proteinski paneli za dijagnozu i kao mogući terapijski ciljevi.

4.1. IGFBP-6 reguliše nekoliko mehanizama fibroze

Postoje značajni dokazi koji demonstriraju ulogu IGFBP-6 u fibroznom i vezivnom tkivu, takođe počevši od toga da i uslovi TGF- i oksidativnog stresa povećavaju nivoe ekspresije IGFBP-6 u fibroblastima [22,40,41 ]. IGFBP-6 je visoko eksprimiran u fibroblastima [10,30] i također je uključen u regulaciju održavanja vezivnog tkiva. IGFBP-6 je eksprimiran i upravlja homeostazom i diferencijacijom ćelija parodontnog ligamenta, osim što je najzastupljeniji faktor rasta izražen u višelinijskim progenitor ćelijama koje potiču iz masnog tkiva [42,43]. Nedavno je nova IGFBP-6 varijanta T430C identificirana kao uzročnik degeneracije diska, patološkog procesa koji dovodi do propadanja kičme [44]. Štaviše, u proteomskoj studiji koja je upoređivala osteoblastični sekretom iz sklerotičnog ili nesklerotičnog područja subhondralnog osteoartritisa kostiju, IGFBP-6 je identificiran među proteinima koje su značajno više lučili sklerotični osteoblasti [45]. Štaviše, IGFBP-6 je nedavno naveden kao biomarker fibroze vanjskog prstena intervertebralnih diskova [46]. Nekoliko radova je pokazalo da je IGFBP-6 različito izražen u dermalnoj, bubrežnoj, jetrenoj, srčanoj fibrozi i mijelofibrozi (Slika 1 i Tabela 1).

Slika 1. IGFBP-6 je uključen u različite tipove fibroze. Šematski prikaz glavnih akcija koje vrši IGFBP-6 u različitim tipovima fibroze u koje je uključen. (MCP-3: monocitni kemoatraktantni protein; HSC: hepatične zvjezdane ćelije; ECM: ekstracelularni matriks; NAFLD: nealkoholna bolest masne jetre; PMF: primarna mijelofibroza; SHH: Sonic Hedgehog; AMI: kreditna infarktna miokarda. : [47,48])

Tabela 1. IGFBP-6 je uključen u napredovanje različitih vrsta fibroze.

Tabela 1. Nast.

4.1.1. Dermalna fibroza

Sistemska skleroza je kronični, multisistemski, autoimuni poremećaj tkiva karakteriziran visceralnom fibrozom tkiva kože i unutrašnjih organa. Karakterizira ga vaskularna disfunkcija i imunološka aktivacija koja dovodi do prekomjerne akumulacije ECM u lezijama tkiva [49]. Kritične signalne kaskade, inicirane prvenstveno TGF-, ali također uključuju brojne citokine i signalne molekule koji stimuliraju profibrotičke reakcije u miofibroblastima, nude potencijalne terapijske mete [39]. Dermalni fibroblasti tretirani kombinacijom TGF- 1 i monocitnog kemoatraktantnog proteina 3 (MCP-3), proteina koji je pojačano reguliran u fibrozi, doveli su do visokog i značajnog IGFBP-6 upregulation [39]. Štaviše, u studiji profila ekspresije gena na dermalnim fibroblastima kod miševa sa uskom kožom tipa 1, IGFBP-6 je rezultirao povećanjem regulacije u odnosu na ekspresiju i potencijalnu fibrotičku aktivnost MCP-3 [49]. Među dermalnim fibrotičnim bolestima, Dupuytrenova bolest (DD), uobičajena i nasljedna fibroza palmarne fascije, inducira razvoj hiperkontraktilnih fibroblasta i tipično se manifestira kao trajne kontrakture prstiju. IGFBP-6 je uključen u ovu fibroznu bolest kroz regulaciju ćelijske kontraktilnosti i proliferacije. Konkretno, IGFBP-6 ima supresivnu ulogu tako što inhibira proliferaciju primarnih ćelija izvedenih iz kontrakturnog tkiva (DD ćelije), a IGF-II je induktor ćelijske kontraktilnosti u ovoj bolesti vezivnog tkiva. Sniženo regulisani nivoi IGFBP-6 i povišeni nivoi IGF-II takođe doprinose progresiji DD [50].

4.1.2. Fibroza bubrega

Nekoliko radova pokazuje vezu između IGFBP-6 i renalne fibroze. Dobro je poznato da su nivoi ekspresije IGFBP-6 mRNA i proteina visoki u bubrezima i, što je zanimljivo, da ih ima u izobilju u plazmi odraslih i djece s hroničnom bubrežnom bolešću (CKD) ili završnom stadijumom bubrežne bolesti (ERSD). ) [51,52], što sugerira da bi IGFBP-6 mogao biti povezan s procesom razvoja bubrega. Wang S. i kolege su nedavno spekulisali da bi IGFBP-6 mogao biti uključen u razvoj fibroze bubrega regulacijom apoptoze bubrežnih ćelija [2]. Od bolesti bubrega, kongenitalnu opstruktivnu uropatiju posebno karakterizira intersticijska fibroza koja je reprezentativan znak oštećenja bubrega nakon opstrukcije bubrega. U ovom kontekstu, pokazalo se da je IGFBP-6 značajno pojačan u opstruiranim bubrezima životinjskog modela za kongenitalnu opstruktivnu uropatiju [53].

4.1.3. Hepatična fibroza

Zvezdaste ćelije jetre (HSC) predstavljaju tip ćelija primarno uključen u progresiju fibroze jetre i, u svom aktiviranom fenotipu, konstitutivno proizvode velike količine IGFBP. Zanimljivo je da HSC izolovani iz ljudske jetre eksprimiraju visoke nivoe IGFBP-6 mRNA, koja je različito regulisana IGF-I i TGF- [59]. Među citokinima koji najviše učestvuju u patogenezi fibroze, poznato je da je TGF- dominantan medijator razvoja intersticijske fibroze kod opstrukcije bubrega [60]. Važna regulatorna petlja između hemokina i TGF-a pokreće upalne i fibrozne bolesti. U ovom kontekstu, IGFBP-6 transkript je regulisan TGF-, potentnim profibrotskim citokinom koji je kritičan u razvoju fibroznog mikrookruženja [40]. IGFBP-6 je značajno pozitivno povezan sa steatozom, a nedavno je prijavljen kao potencijalni doprinos upali i fibrozi jetre [54]. Studija korelacije IGFBP sa različitim stadijumima fibroze kod hroničnog hepatitisa C (CHC) naglašava da je IGFBP-6 bio protein koji je najviše učestvovao u identifikaciji stadijuma fibroze. Zaista, ekspresija IGFBP{13}} je bila niža kod pacijenata u poređenju sa zdravim osobama. Štaviše, IGFBP-6 je bio smanjen u starenju ljudskih fibroblasta, što sugerira da može učestvovati u regulaciji procesa starenja i depozicije ekstracelularnog matriksa, tokom oštećenja jetre od CHC-a [55].

Isto tako, IGF-1 i IGFBP su uključeni u patofiziologiju nealkoholne bolesti masne jetre (NAFLD) i regulaciju homeostaze glukoze. U jetri, smanjenje nivoa IGF-1 doprinosi razvoju NAFLD-a i nealkoholnog steatohepatitisa, takođe povezanog sa hepatičkom ekspresijom nekoliko IGFBP. Konkretno, nivoi IGFBP-6- 6 su viši u odnosu na povećanje steatoze, dok je hepatička ekspresija IGFBP-6 snažno pozitivno povezana sa fibrozom, stepenom steatoze i rezultatom aktivnosti NAFLD [54]. Zanimljivo je da je cirkulirajući IGFBP-6 značajno smanjen nakon tretmana GHRH-analogom Tesamorelinom, koji smanjuje masnoću jetre i sprječava fibrozu kod pacijenata sa NAFLD [61].

Prednosti suplemenata cistanche-kako ojačati imuni sistem

4.1.4. Srčana fibroza

Kasno štetno remodeliranje srca je sofisticirani strukturni i funkcionalni odgovor zatajenog srca na brojne okidače, uključujući fibrozu [62]. Zanimljivo je da je IGFBP-6 uključen iu akutni infarkt miokarda (AMI) i u karotidne aterosklerotične plakove, oba karakterizirana razvojem fibroznog procesa. IGFBP-6 se ko-lokalizuje sa CD31+ endotelnim ćelijama i CD68+ makrofagima u fibroznoj čašici aterosklerotskih plakova [57]. Naime, nedavno se računao kao centralni biomarker za predviđanje ranjivih plakova i AMI, budući da je značajno smanjen u oba nestabilna karotidna plaka kod ljudi u uzorcima plazme pacijenata sa AIM, u poređenju sa kontrolama [56,57].

4.1.5. Mijelofibroza

Mnogi hematološki i nehematološki poremećaji povezani su s povećanom fibrozom koštane srži. Među njima, primarna mijelofibroza (PMF) je hematološka bolest koju karakteriše progresivna proliferacija uglavnom granulocitnih i megakariocitnih ćelija u koštanoj srži [63–65]. Nedavno smo istakli novu ulogu IGFBP-6 u kontroli fibroznog procesa koji je uključen u patogenezu pacijenata sa PMF-om. Počevši od dokaza da su nivoi IGFBP-6 značajno povećani kod PMF pacijenata sa divljim tipom Janus kinaze 2, naša nedavna studija je pokazala novu ulogu osovinskog IGFBP-6/SHH/Toll-like receptora 4 jer je uključen u promjene primarne mikrookruženja mijelofibroze i da IGFBP-6 može igrati fundamentalnu ulogu u aktiviranju SHH puta tokom fibroznog procesa [58]. Kao što se naširoko raspravlja u ovom paragrafu, aberantna IGFBP-6 signalizacija dovodi do fibroze u različitim tipovima tkiva. Primjetno, neprovjerena profibrotička i proinflamatorna signalizacija može postati polazna tačka za tumor-povezanu fibrozu [66]. Komponente fibroze kao što su fibroblasti povezani s rakom (CAF), rigidnost ekstracelularnog matriksa i gusto taloženje kolagena bitni su regulatori progresije tumora, ali također mogu biti kritični mehanizmi imunološkog nadzora. Stoga ćemo u sljedećem paragrafu raspravljati o IGFBP-6 signalizaciji u tumorskom mikrookruženju (TME), koje sadrži fibroblaste povezane s rakom, što dovodi do angiogeneze, fibroze i imunološke evazije.

5. IGFBP-6 kontrolira fibroblaste i TME tokom progresije raka

Imunske ćelije unutar TME igraju važnu ulogu u tumorigenezi. Ćelije raka usko su u interakciji s ECM i stromalnim stanicama i čine glavnu strukturu TME. Unutar TME, prisutna je heterogena populacija koja uključuje imune i neimune ćelije, ćelije raka i stromalne ćelije (npr. fibroblaste) [67]. Fibroblasti su među najzastupljenijim stromalnim ćelijama u TME, progresivno se diferenciraju u aktivirane, pokretne, miofibroblastne ćelije i protumogene ćelije koje se nazivaju CAF [68]. CAFs predstavljaju glavnu komponentu tumorske strome. Oni su važna meta za poboljšanje imunoterapije raka, budući da su i fizička barijera i izvor imunosupresivnih molekula [69]. U TME postoje brojne vrste ćelija koje se akumuliraju i dospiju do tumora u različitim fazama, a zajedno sa CAF postoje i infiltrirajuće inflamatorne ćelije, endotelni progenitori i hematopoetske ćelije izvedene iz koštane srži. Postoji snažna interakcija između mikrookruženja i tumora, povezana sa daljim događajima i strategijama [67]. Štaviše, TME je fundamentalan za kliničke rezultate i odgovore na terapiju. Imunske ćelije koje se infiltriraju u tumor su u stanju da regulišu i progresiju karcinoma i efikasnost terapija protiv karcinoma, vršeći pro- i antikancerogena dejstva [70].

Heterotipske interakcije između stromalnih, imunih i malignih epitelnih ćelija igraju važnu ulogu u progresiji solidnog tumora i terapijskom odgovoru. CAF igraju integralnu ulogu u TME i mogu utjecati na mnoge aspekte kancerogeneze, uključujući remodeliranje ECM-a, angiogenezu, proliferaciju stanica raka, invaziju, upalu, metaboličko reprogramiranje i metastaze [71].

cistanche koristi za muškarce - jača imuni sistem

Brojna klinička i patološka opažanja su utvrdila jasnu vezu između kronične upale, fibroze i raka [72]. Razvoju raka može prethoditi ili uslijediti fibrotično stanje koje učestvuje u više faza tumorigeneze i metastaza [73]. U ovom pregledu smo istakli i opisali višestruke uloge koje ima IGFBP-6 u svim ovim procesima, što sugerira da se može smatrati proteinom od interesa za razvoj i progresiju raka. Da bismo potvrdili ovu tvrdnju, IGFBP-6 je direktno povezan sa imunološkim funkcijama i inflamacijskim aktivnostima u gliomu, koji se smatra potencijalnom terapijskom metom imunoterapije glioma [74]. Konkretno, Zong Z. i kolege su nedavno pokazali da je IGFBP-6 nepovoljan prognostički faktor u gliomu, koji utiče na malignitet tumora sa ekspresijom koja je u pozitivnoj korelaciji sa imunosupresivnim odgovorom kod pacijenata sa gliomom [75].

Kao što je već diskutovano, IGFBP-6 je visoko eksprimiran i djeluje na fibroblaste, kritičnu komponentu TME tokom progresije raka [76] (Slika 2). Općenito, IGF put je uključen u aktivaciju fibroblasta pošto je IGFs/IGF-1R osa povezana sa tranzicijom stromalnih fibroblasta u CAFs. Nakon c-Myc aktivacije, smanjenje IGFBP-6 značajno pojačava aktivaciju i mobilizaciju fibroblasta i povećava hemotaktičku potenciju humanih primarnih fibroblasta raka dojke. Kao što smo već istakli, TGF- ima supresivnu ulogu na IGFBP-6 [12,13]. Zanimljivo je da je opisano da TGF- djeluje kao supresor tumora tokom ranih faza kancerogeneze, dok postaje njegov kasniji promotor, jer njegova prekomjerna ekspresija može direktno inducirati tumorske metastaze inicirajući događaje neophodne za invaziju [77,78]. Ovi podaci potvrđuju dvostruku ulogu TGF-a kao posrednika i supresora unutar istog procesa. Dakle, IGFBP-6 je povezan sa onkogenom aktivacijom epitelnih ćelija dojke, direktno promovišući remodeliranje TME i povećavajući invaziju tumora [68]. Faktor rasta fibroblasta-2 i IGFBP-6 kod raka dojke aktivira Vasohibin-2, angiogeni faktor [79]. IGFBP-6 također igra ključnu ulogu u regulaciji CAF, učestvujući u epitelno-mezenhimskoj tranziciji i doprinoseći migraciji ćelija glioma. Takođe je povezan sa infiltracijom CAF u adenokarcinome želuca, debelog creva i rektuma, što je u osnovi njegove važne uloge u TME [80]. IGFBP-6 je značajno smanjen kod pacijenata sa karcinomom prostate, u poređenju sa kontrolnim subjektima. Proliferacija i napredovanje ćelija raka su olakšani formiranjem mikrookruženja infiltracije imunoloških ćelija. Tokom progresije raka, TME također mijenja infiltraciju imunoloških ćelija i IGFBP-6 korelira sa B ćelijama, CD4+T ćelijama, CD8+T ćelijama, neutrofilima, makrofagima i DC kod pacijenata sa karcinom želuca [80].

Zanimljivo je da su signalni putevi Wnt i Hedgehog (Hh) također uključeni u regulaciju IGFBP- 6 [5]. Hh put je kritičan za ćelijski razvoj, a deregulacija ovog puta je pronađena u relevantnom broju karcinoma [81]. Nivoi IGFBP-6 su viši u CAF prostate nego u normalnim fibroblastima prostate, a njihovi nivoi su regulisani Hh signalizacijom [82,83]. Hh put se aberantno aktivira kod raka sa GLI Family Zinc Finger 1, održavajući preživljavanje ćelija vezivanjem promotorskih regija i olakšavajući transkripciju IGFBP-6 i Bcl{8}} gena u kolorektalnim karcinomima i karcinomima gušterače [84, 85]. U ovom složenom scenariju, naš nedavni rad je pokazao da je IGFBP-6/SHH/Toll-like receptor4 osa uključena u promjene primarne mikrookruženja mijelofibroze i da IGFBP-6 može igrati centralnu ulogu u aktiviranju SHH puta tokom fibroznog procesa [58]. Bach LA smatra da povećanje IGFBP-6 nakon aktivacije Hh puta može biti kontraregulatorni odgovor na regulaciju aktivnosti IGF-a ili može predstavljati nezavisnu ulogu za IGFBP-6 u Hh putu [5] .

Slika 2. Djelovanje IGFBP-6 u fibroblastima i TME tokom progresije raka. Šematski prikaz citokinskih, hemokinskih i molekularnih mreža uključenih u regulaciju IGFBP-6 sa posljedičnim učešćem u kontroli aktivacije fibroblasta, invazije tumora i održavanja tumorskog mikrookruženja tokom progresije raka. (SHH: Sonic Hedgehog; VASH: Vasohibin; CAFS: Fibroblasti aktivirani rakom. Sive strelice ukazuju na aktivaciju IGFBP-6, dok strelice bez glave ukazuju na inaktivaciju i deregulaciju IGFBP-6. Zasluge za slike: [47,48]).

6. Zaključci

IGFBP{0}} propis [5]. Hh put je kritičan za ćelijski razvoj, a deregulacija ovog puta je pronađena u relevantnom broju karcinoma [81]. Nivoi IGFBP-6 su viši u CAF prostate nego u normalnim fibroblastima prostate, a njihovi nivoi su regulisani Hh signalizacijom [82,83]. Hh put se aberantno aktivira kod raka sa GLI Family Zinc Finger.

Reference

1. Rajaram, S.; Baylink, DJ; Mohan, S. Insulin-like Growth Factor-Binding Proteini u serumu i drugim biološkim tečnostima: Regulacija i funkcije. Endocr. Rev. 1997, 18, 801–831. [CrossRef]

2. Wang, S.; Chi, K.; Wu, D.; Hong, Q. Proteini koji vezuju faktor rasta nalik insulinu u bolesti bubrega. Front. Pharmacol. 2021, 12, 807119. [CrossRef] [PubMed]

3. Allard, JB; Duan, C. IGF-vezujući proteini: zašto postoje i zašto ih ima toliko? Front. Endocrinol. 2018, 9, 117. [CrossRef] [PubMed]

4. Bach, LA Nedavni uvid u djelovanje IGFBP-6. J. Cell Commun. Signal. 2015, 9, 189–200. [CrossRef] [PubMed]

5. Bach, LA Trenutne ideje o biologiji IGFBP-6: Više od inhibitora IGF-II? Horm rasta. IGF Res. 2016, 30–31, 81–86. [CrossRef]

6. Bach, LA IGF-vezujući proteini. J. Mol. Endocrinol. 2018, 61, T11–T28. [CrossRef]

7. Allen, JE; Wynn, TA Evolucija Th2 imuniteta: brza popravka odgovora na patogene destruktivne tkiva. PLoS Patog. 2011, 7, e1002003. [CrossRef] [PubMed]

8. Díaz, A.; Allen, J. Mapiranje profila imunog odgovora: Scenarij u nastajanju iz imunologije helminta. EUR. J. Immunol. 2007, 37, 3319–3326. [CrossRef]

9. Giesec, RL, 3.; Wilson, MS; Wynn, TA Imunitet tipa 2 u obnavljanju tkiva i fibrozi. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 62–76. [CrossRef]

10. Atlas, HP Dostupno na mreži: https://www.proteinatlas.org/ENSG00000167779-IGFBP6/immune+cell (pristupljeno 24. januara 2022.).

11. Arango Duque, G.; Descoteaux, A. Citokini makrofaga: uključenost u imunitet i zarazne bolesti. Front. Immunol. 2014, 5, 491. [CrossRef]

12. Martin, JL; Baxter, R. Onkogeni ras uzrokuje otpornost na inhibitor rasta inzulinu sličan faktor rasta koji vezuje protein-3 (IGFBP-3) u ćelijama raka dojke. J. Biol. Chem. 1999, 274, 16407–16411. [CrossRef] [PubMed]

13. Liu, Y.; Tsushima, T.; Miyakawa, M.; Isozaki, O.; Yamada, H.; Xu, ZR; Iwamoto, Y. Effect of Cytokines on production of Insulin-like Growth Factor Binging Proteins (IGFBPs) iz humanih fibroblasta u kulturi. Endocr. J. 1999, 46, S63–S66. [CrossRef] [PubMed]

14. Gabbitas, B.; Canalis, E. Regulacija faktora rasta ekspresije proteina-6 koji vezuje insulin sličan faktor rasta u osteoblastima. J. Cell. Biochem. 1997, 66, 77–{6}}. [CrossRef]

15. Denys, H.; Jadidizadeh, A.; Amini Nik, S.; Van Dam, K.; Aerts, S.; Alman, BA; Cassiman, JJ; Tejpar, S. Identifikacija IGFBP-6 kao značajno smanjenog gena beta-kateninom u dezmoidnim tumorima. Oncogene 2004, 23, 654–664. [CrossRef] [PubMed]

16. Buechler, MB; Pradhan, RN; Krishnamurty, AT; Cox, C.; Calviello, AK; Wang, AW; Yang, YA; Tam, L.; Caothien, R.; Roose-Girma, M.; et al. Međutkivna organizacija fibroblastne linije. Nature 2021, 593, 575–579. [CrossRef]

17. Liso, A.; Capitanio, N.; Gerli, R.; Conese, M. Od groznice do imuniteta: Nova uloga IGFBP-6? J. Cell Mol. Med. 2018, 22, 4588–4596. [CrossRef]

18. Basu, S.; Srivastava, PK Temperatura slična groznici indukuje sazrevanje dendritskih ćelija putem indukcije hsp90. Int. Immunol. 2003, 15, 1053–1061. [CrossRef]

19. Liso, A.; Castellani, S.; Massenzio, F.; Trotta, R.; Pucciarini, A.; Bigerna, B.; De Luca, P.; Zoppoli, P.; Castiglione, F.; Palumbo, MC; et al. Dendritične ćelije izvedene iz ljudskih monocita izložene hipertermiji pokazuju poseban profil ekspresije gena i selektivnu regulaciju IGFBP6. Oncotarget 2017, 8, 60826–60840. [CrossRef]

20. Alunno, A.; Bistoni, O.; Manetti, M.; Cafaro, G.; Valentini, V.; Bartoloni, E.; Gerli, R.; Liso, A. Protein koji vezuje faktor rasta sličan insulinu 6 kod reumatoidnog artritisa: Mogući novi hemotaktički faktor? Front. Immunol. 2017, 8, 554. [CrossRef]

21. Conese, M.; Pace, L.; Pignataro, N.; Catucci, L.; Ambrosi, A.; Di Gioia, S.; Tartaglia, N.; Liso, A. Inzulinu sličan faktor rasta koji vezuje protein 6 se luči u ekstracelularnim vezikulama nakon hipertermije i oksidativnog stresa u dendritskim ćelijama, ali ne i u monocitima. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4428. [CrossRef]

22. Xie, L.; Tsaprailis, G.; Chen, QM Proteomska identifikacija inzulinskog faktora rasta koji vezuje protein-6 izazvan subletalnim H2O2 stresom iz ljudskih diploidnih fibroblasta. Mol. Cell. Proteom. 2005, 4, 1273–1283. [CrossRef] [PubMed]

23. Zhang, C.; Lu, L.; Li, Y.; Wang, X.; Zhou, J.; Liu, Y.; Fu, P.; Gallicchio, MA; Bach, L.; Duan, C. Ekspresija IGF veznog proteina-6 u vaskularnim endotelnim ćelijama je indukovana hipoksijom i igra negativnu ulogu u angiogenezi tumora. Int. J. Cancer 2012, 130, 2003–2012. [CrossRef] [PubMed]

24. Jeon, H.-J.; Park, J.; Shin, J.-H.; Chang, M.-S. Protein koji vezuje faktor rasta sličan insulinu-6 oslobođen iz ljudskih mezenhimalnih matičnih ćelija daje neuronsku zaštitu putem IGF-1R-posredovane signalizacije. Int. J. Mol. Med. 2017, 40, 1860–1868. [CrossRef]

25. Reynolds, A.; Laurie, C.; Mosley, RL; Gendelman, HE Oksidativni stres i patogeneza neurodegenerativnih poremećaja. Int. Rev. Neurobiol. 2007, 82, 297–325. [CrossRef]

26. Conese, M.; D'Oria, S.; Castellani, S.; Trotta, R.; Montemurro, P.; Liso, A. Inzulinu sličan faktor rasta-6 (IGFBP-6) stimuliše oksidativni pucanje neutrofila, degranulaciju i hemotaksiju. Inflamm. Res. 2018, 67, 107–109. [CrossRef]

27. Chen, Y.-R.; Lai, P.-L.; Chien, Y.; Lee, P.-H.; Lai, Y.-H.; Ma, H.-I.; Shiau, C.-Y.; Wang, K.-C. Poboljšanje poremećenih motoričkih funkcija od strane ljudskih dentalnih eksfolijiranih mliječnih zuba faktora izvedenih iz matičnih ćelija u modelu Parkinsonove bolesti kod pacova. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3807. [CrossRef] [PubMed]

28. Ray, S.; Britschgi, M.; Herbert, C.; Takeda-Uchimura, Y.; Boxer, A.; Blennow, K.; Friedman, LF; Galaško, DR; Jutel, M.; Karydas, A.; et al. Klasifikacija i predviđanje kliničke dijagnoze Alchajmerove bolesti na osnovu signalnih proteina plazme. Nat. Med. 2007, 13, 1359–1362. [CrossRef]

29. Longhitano, L.; Forte, S.; Orlando, L.; Grasso, S.; Barbato, A.; Vicario, N.; Parenti, R.; Fontana, P.; Amorini, AM; Lazzarino, G.; et al. Preslušavanje između GPR81/IGFBP6 promoviše napredovanje raka dojke modulacijom metabolizma laktata i oksidativnog stresa. Antioksidansi 2022, 11, 275. [CrossRef]

30. Uhlen, M.; Karlsson, MJ; Zhong, W.; Tebani, A.; Pou, C.; Mikes, J.; Lakshmikanth, T.; Forsström, B.; Edfors, F.; Odeberg, J.; et al. Transkriptomska analiza gena koji kodiraju proteine ​​u ljudskim krvnim stanicama u cijelom genomu. Nauka 2019, 366, eaax9198. [CrossRef]

31. Kim, S.-D.; Kang, SA; Kim, Y.-W.; Yu, HS; Cho, K.-S.; Roh, H.-J. Skrining i funkcionalna analiza puteva plućnih gena povezanih sa supresijom alergijske upale dišnih puteva ekstracelularnim vezikulama dobijenim iz masnih matičnih ćelija. Stem Cells Int. 2020, 2020, 5684250. [CrossRef]

32. Vaillancourt, VT; Bordeleau, M.; Laviolette, M.; Laprise, C. Od obrasca ekspresije do genetske povezanosti kod astme i fenotipova povezanih s astmom. BMC Res. Bilješke 2012, 5, 630. [CrossRef] [PubMed]

33. Laprise, C.; Sladek, R.; Ponton, A.; Bernier, M.-C.; Hudson, TJ; LaViolette, M. Funkcionalne klase gena bronhijalne sluznice koji su različito izraženi kod astme. BMC Genom. 2004, 5, 21. [CrossRef] [PubMed]

34. Park, JH; Lee, SW; Kim, IT; Shin, BS; Cheong, SW; Cho, UH; Huh, MJ; Oh, GS TCDD-up-regulacija gena IGFBP-6 i IL-5R alfa podjedinice in vivo i in vitro. Mol. Cells 2001, 12, 372–379. [PubMed]

36. Wu, SZ; Roden, DL; Wang, C.; Holliday, H.; Harvey, K.; Cazet, AS; Murphy, KJ; Pereira, B.; Al-Eryani, G.; Bartoniček, N.; et al. Raznolikost stromalnih stanica povezana s imunološkom evazijom kod trostruko negativnih karcinoma dojke kod ljudi. EMBO J. 2020, 39, e104063. [CrossRef]

36. Smeed, J.; Watkins, C.; Gossner, A.; Hopkins, J. Profiliranje ekspresije otkriva razlike u ekspresiji imuno-inflamatornih gena između dva oblika bolesti paratuberkuloze ovaca. Veter Immunol. Imunopathol. 2010, 135, 218–225. [CrossRef]

37. Coussens, PM; Jeffers, A.; Colvin, C. Brza i prolazna aktivacija ekspresije gena u mononuklearnim ćelijama periferne krvi kod krava pozitivnih na Johneovu bolest izloženih Mycobacterium paratuberculosis in vitro. Microb. Patog. 2004, 36, 93–108. [CrossRef]

38. Zhang, M.; Zhang, S. T Ćelije u fibrozi i fibroznim bolestima. Front. Immunol. 2020, 11, 1142. [CrossRef]

39. Rosenbloom, J.; Macarak, E.; Piera-Velazquez, S.; Jimenez, SA Human Fibrotic Diseases: Current Challenges in Fibrosis Research. Metode Mol. Biol. 2017, 1627, 1–23.

40. Ong, VH; Carulli, MT; Xu, S.; Khan, K.; Lindahl, G.; Abraham, DJ; Denton, CP Unakrsni razgovori između MCP-3 i TGFbeta promovira biosintezu kolagena fibroblasta. Exp. Cell Res. 2009, 315, 151–161. [CrossRef]

41. Coppé, J.-P.; Patil, CK; Rodier, F.; Krtolica, A.; Beauséjour, CM; Parrinello, S.; Hodgson, JG; Chin, K.; Desprez, P.-Y.; Campisi, J. Sekretorni fenotip povezan sa starenjem nalik na čovjeka je konzerviran u ćelijama miša ovisno o fiziološkom kisiku. PLOS ONE 2010, 5, e9188. [CrossRef]

42. Konermann, A.; Lossdörfer, S.; Jäger, A.; Chen, Y.; Götz, W. Autoregulacija faktora rasta 2 sličnog insulinu i proteina 6 koji vezuje faktor rasta sličnog insulinu u ćelijama parodontalnog ligamenta in vitro. Ann. Anat. Anat. Anz. 2013, 195, 527–532. [CrossRef] [PubMed]

43. Sawada, K.; Takedachi, M.; Yamamoto, S.; Morimoto, C.; Ozasa, M.; Iwayama, T.; Lee, CM; Okura, H.; Matsuyama, A.; Kitamura, M.; et al. Trofički faktori iz višelinijskih progenitorskih stanica dobivenih iz masnog tkiva promovišu citodiferencijaciju ćelija parodontalnog ligamenta. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015, 464, 299–305. [CrossRef] [PubMed]

44. Fu, S.; Lei, W.; Dai, L.; Yuan, QL; Liu, L.; Zhou, H.; Zhang, J.; Zhang, YJ Sekvenciranje cijelog egzoma identificiralo je novu varijantu IGFBP6 u pedigreu degeneracije diska. Genet. Test. Mol. Biomark. 2017, 21, 580–585. [CrossRef] [PubMed]

45. Sanchez, C.; Mazzucchelli, G.; Lambert, C.; Comblain, F.; Depauw, E.; Henrotin, Y. Poređenje sekretoma iz osteoblasta izvedenih iz sklerotične naspram nesklerotične subhondralne kosti u OA: pilot studija. PLOS ONE 2018, 13, e0194591. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Panebianco, CJ; Dave, A.; Charytonowicz, D.; Sebra, R.; Iatridis, JC Atlas jednoćelijskog RNA sekvenciranja goveđih kaudalnih intervertebralnih diskova: Otkriće heterogenih populacija ćelija s različitim ulogama u homeostazi. FASEB J. 2021, 35, e21919. [CrossRef]

47. UniProt konzorcijum. UniProt: Univerzalna baza znanja o proteinima u 2021. Nukleinske kiseline Res. 2021, 49, D480–D489. [CrossRef]

48. Smart Servier Medical Art. Dostupno na mreži: https://smart.servier.com/ (pristupljeno 23. februara 2022.).

49. Ong, VH; Evans, LA; Shiwen, X.; Fisher, IB; Rajkumar, V.; Abraham, DJ; Crna, CM; Denton, CP Monocitni hemoatraktantni protein 3 kao medijator fibroze: Prekomjerna ekspresija kod sistemske skleroze i tip 1 miša s uskom kožom. Arthritis Rheum. 2003, 48, 1979–1991. [CrossRef]

50. Raykha, C.; Crawford, J.; Gan, BS; Fu, P.; Bach, LA; O'Gorman, DB IGF-II i IGFBP-6 regulišu ćelijsku kontraktilnost i proliferaciju u Dupuytrenovoj bolesti. Biochim. Biophys. Acta 2013, 1832, 1511–1519. [CrossRef]

51. Christensson, A.; Ash, JJA; DeLisle, RKRK; Gaspar, FWFW; Ostroff, R.; Grubb, A.; Lindström, V.; Bruun, L.; Williams, SSA Utjecaj brzine glomerularne filtracije na proteom ljudske plazme. Proteom. Clin. Appl. 2018, 12, e1700067. [CrossRef]

53. Jarkovská, Z.; Rosická, M.; Kršek, M.; Sulkova, SD; Haluzik, M.; Justová, V.; Lacinová, Z.; Marek, J. Nivoi grelina u plazmi kod pacijenata sa završnom stadijumom bubrežne bolesti. Physiol. Res. 2005, 54, 403–408.

53. Seseke, F.; Thelen, P.; Ringert, R.-H. Karakterizacija životinjskog modela spontane kongenitalne jednostrane opstruktivne uropatije pomoću cDNA mikromrežne analize. EUR. Urol. 2004, 45, 374–381. [CrossRef] [PubMed]

54. Stanley, TL; Fourman, LT; Zheng, I.; McClure, CM; Feldpausch, MN; Torriani, M.; Corey, EK; Chung, RT; Lee, H.; Kleiner, ED; et al. Odnos IGF-1 i IGF-vezujućih proteina prema težini bolesti i glikemiji kod nealkoholne masne bolesti jetre. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021, 106, e520–e533. [CrossRef] [PubMed]

55. Martínez-Castillo, M.; Rosique-Oramas, D.; Medina-Avila, Z.; Pérez-Hernández, JL; La Tijera, FH-D.; Santana-Vargas, D.; Montalvo-Jave, EE; Sanchez-Avila, F.; Torre, A.; Kershenobich, D.; et al. Diferencijalna proizvodnja proteina koji vezuju inzulinski faktor rasta u progresiji fibroze jetre. Mol. Cell. Biochem. 2020, 469, 65–75. [CrossRef]

56. Xu, S.; Jiang, J.; Zhang, Y.; Chen, T.; Zhu, M.; Fang, C.; Mi, Y. Otkriće potencijalnih biomarkera proteina plazme za akutni infarkt miokarda putem proteomike. J. Thorac. Dis. 2019, 11, 3962–3972. [CrossRef] [PubMed]

57. Liu, Y.; Huan, W.; Wu, J.; Zou, S.; Qu, L. IGFBP6 je smanjen u nestabilnim karotidnim aterosklerotskim plakovima prema integriranoj bioinformatičkoj analizi i eksperimentalnoj verifikaciji. J. Atheroscler. Thromb. 2020, 27, 1068–1085. [CrossRef] [PubMed]

58. Longhitano, L.; Tibullo, D.; Vicario, N.; Giallongo, C.; La Spina, E.; Romano, A.; Lombardo, S.; Moretti, M.; Masia, F.; Coda, ARD; et al. IGFBP-6/sonic hedgehog/TLR4 signalna osovina pokreće fibrotičnu transformaciju koštane srži u primarnoj mijelofibrozi. Starenje 2021, 13, 25055–25071. [CrossRef]

59. Gentilini, A.; Feliers, D.; Pinzani, M.; Woodruff, K.; Abboud, S. Karakterizacija i regulacija proteina koji vezuju inzulinski faktor rasta u ljudskim zvjezdastim stanicama jetre. J. Cell Physiol. 1998, 174, 240–250. [CrossRef]

60. Klahr, S. Opstrukcija urinarnog trakta. Semin. Nefrol. 2001, 21, 133–145. [CrossRef]

61. Stanley, TL; Fourman, LT; Feldpausch, MN; Purdy, J.; Zheng, I.; Pan, CS; Aepfelbacher, J.; Buckless, C.; Tsao, A.; Kellogg, A.; et al. Efekti tesamorelina na nealkoholnu masnu bolest jetre kod HIV-a: randomizirano, dvostruko slijepo, multicentrično ispitivanje. Lancet HIV 2019, 6, e821–e830. [CrossRef]

63. Berezin, AE; Berezin, AA Nepovoljno remodeliranje srca nakon akutnog infarkta miokarda: stari i novi biomarkeri. Dis. Markeri 2020, 2020, 1215802. [CrossRef]

63. Takenaka, K.; Shimoda, K.; Akashi, K. Nedavni napredak u dijagnostici i liječenju primarne mijelofibroze. Korean J. Intern. Med. 2018, 33, 679–690. [CrossRef] [PubMed]

64. Palumbo, GA; Stella, S.; Pennisi, MS; Pirosa, C.; Fermo, E.; Fabris, S.; Cattaneo, D.; Iurlo, A. Uloga novih tehnologija u mijeloproliferativnim neoplazmama. Front. Oncol. 2019, 9, 321. [CrossRef] [PubMed]

65. Latagliata, R.; Polverelli, N.; Tieghi, A.; Palumbo, GAM; Breccia, M.; Sabattini, E.; Villari, L.; Riminucci, M.; Valli, R.; Catani, L.; et al. Poređenje JAK2V617F-pozitivne esencijalne trombocitemije i rane primarne mijelofibroze: Utjecaj opterećenja mutacijom i histologije. Hematol. Oncol. 2018, 36, 269–275. [CrossRef] [PubMed]

66. Jiang, H.; Hegde, S.; DeNardo, DG Fibroza povezana sa tumorom kao regulator imuniteta tumora i odgovora na imunoterapiju. Cancer Immunol. Immunother. 2017, 66, 1037–1048. [CrossRef] [PubMed]

67. Pitt, JM; Marabelle, A.; Eggermont, A.; Soria, J.-C.; Kroemer, G.; Zitvogel, L. Ciljanje na mikrookruženje tumora: Uklanjanje opstrukcije imunog odgovora protiv raka i imunoterapije. Ann. Oncol. 2016, 27, 1482–1492. [CrossRef]

68. De Vincenzo, A.; Belli, S.; Franco, P.; Telesca, M.; Iaccarino, I.; Botti, G.; Carriero, MV; Ranson, M.; Stoppelli, MP Parakrino regrutovanje i aktivacija fibroblasta putem c-Myc ekspresije epitelnih ćelija dojke kroz IGFs/IGF-1R os. Int. J. Cancer 2019, 145, 2827–2839. [CrossRef]