Identifikacija i razvoj terapije za COVID-19

Kontakt: ali.ma@wecistanche.com

Halie M. Rando, a,b,c Nils Wellhausen, a Soumita Ghosh, d Alexandra J. Lee, i Anna Ada Dattoli, i Fengling Hu, f James Brian Byrd, g Diane N. Rafizadeh, h, i Ronan Lordan, j Yanjun Qi, k Yuchen Sun, k Christian Brueffer, l Jeffrey M. Field, e Marouen Ben Guebila, m Nafisa M. Jadavji, n, o Ashwin N. Skelly, h, p Bharath Ramsundar, q Jinhui Wang, r Rishi Raj Goel ,p YoSon Park,COVID-19 Konzorcij za pregled, Simina M. Boca,s,t Anthony Gitter,u,v Casey S. Greeneb,c,e,w

Pandemija COVID-19 je kriza koja se brzo razvija. S obzirom da se svjetska naučna zajednica pomjera fokus naSARS-CoV-2virus iCOVID-19,Predložen je veliki broj mogućih farmaceutskih pristupa liječenju i prevenciji. Ono što se znalo o svakoj od ovih potencijalnih intervencija brzo se razvijalo tokom 2020. i 2021. Ovo ubrzano područje istraživanja pruža važan uvid u to kako se tekućom pandemijom može upravljati, a također pokazuje moć interdisciplinarne suradnje za brzo razumijevanje virusa i usklađivanje s njegovim karakteristike sa postojećim ili novim farmaceutskim proizvodima. Kao što je ilustrovano kontinuiranom prijetnjom virusnih epidemija tokom tekućeg milenijuma, brz i strateški odgovor na nove virusne prijetnje može spasiti živote. U ovoj recenziji istražujemo kako su se različiti načini identifikacije kandidata za terapiju pokazali tokom COVID-19.

KLJUČNE RIJEČI COVID-19, recenzija, terapija

Kliknite za cistanche NZ za imunitet

LEKCIJE IZ PRETHODNIH IZBIJANJA HCoV-a

Kao prvo,SARS-CoV-2Brzi prelazak sa nepoznatog virusa na značajnu svjetsku prijetnju blisko je pratio pojavu korona virusa 1 (SARS-CoV-1), koji je bio odgovoran za epidemiju SARS-a 2002222003. Prvi dokumentovani slučajCOVID-19je prijavljen u Wuhanu, Kina, u novembru 2019., a bolest se brzo proširila svijetom u ranim mjesecima 2020. Za usporedbu, prvi slučaj SARS-a prijavljen je u novembru 2002. u kineskoj provinciji Guangdong, a proširio se unutar Kina, a zatim u nekoliko zemalja širom kontinenata tokom prve polovine 2003. (3, 8, 9). Zapravo, sekvenciranje genoma brzo je otkrilo da je virus koji uzrokuje COVID-19 novi betakorona virus koji je usko povezan sa SARS-CoV-1 (10).

Iako sličnosti između ova dva virusa nisu iznenađujuće s obzirom na njihovu blisku filogenetsku vezu, postoje i neke razlike u tome kako virusi utiču na ljude. SARS-CoV-1 infekcija je teška, sa procijenjenom stopom smrtnosti (CFR) za SARS od 9,5 posto (8), dok su procjene CFR povezane s COVID-19 mnogo niže, do 2 posto (1). SARS-CoV{{10}} je veoma zarazan i širi se prvenstveno kapljičnim putem, sa osnovnim reprodukcijskim brojem (R0) od 4 (tj. procijenjena je svaka zaražena osoba zaraziti još četiri osobe) (8). Još uvijek postoje određene kontroverze da li se SARS-CoV-2 prvenstveno prenosi kapljičnim putem ili se prvenstveno prenosi vazdušnim putem (11–14). Većina procjena njegovog R0 je između 2,5 i 3 (1). Stoga se smatra da je SARS smrtonosnija i prenosiva bolest od COVID-19.

Sa 17-godišnjom razlikom između ove dvije epidemije, postojale su velike razlike u dostupnim alatima za napore da se organizuju međunarodni odgovori. U vrijeme kada se SARS-CoV-1 pojavio, nijedan novi HCoV nije identifikovan skoro 40 godina (9). Identitet virusa koji je u osnovi SARS bolesti ostao je nepoznat sve do aprila 2003. godine, kada je virus SARS-CoV-1 okarakteriziran kroz svjetske naučne aktivnosti koje je predvodila Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) (9). Za razliku od toga, genomska sekvenca SARS-CoV{11}} objavljena je 3. januara 2020. (10), samo nekoliko dana nakon što je međunarodna zajednica postala svjesna nove bolesti slične pneumoniji, sada poznate kao COVID-19. Dok je SARS-CoV-1 pripadao različitoj liniji od dva druga HCoV-a poznata u vrijeme njegovog otkrića (8), SARS-CoV-2 je blisko povezan sa SARS-CoV-1 i dalji je rođak drugog HCoV-a okarakteriziranog 2012. godine, koronavirusa povezanog s respiratornim sindromom Bliskog istoka (MERS-CoV) (15, 16). Značajni napori uloženi su u razumijevanje SARS-CoV-1 i MERS-CoV i njihove interakcije s ljudskim domaćinima. Stoga se SARS-CoV-2 pojavio pod vrlo drugačijim okolnostima od SARS-CoV-1 u smislu naučnih saznanja o HCoV-ima i dostupnih alata za njihovo karakteriziranje.

POTENCIJALNI PRISTUPI LIJEČENJU COVID-19

Terapijske intervencije mogu koristiti dva pristupa: mogu ublažiti efekte infekcije koja šteti zaraženoj osobi ili mogu spriječiti širenje infekcije unutar domaćina ometanjem životnog ciklusa virusa. Cilj prve strategije je smanjenje ozbiljnosti i rizika od aktivne infekcije, dok je kod druge inhibiranje replikacije virusa nakon što je pojedinac zaražen, potencijalno zamrzavajući napredovanje bolesti. Dodatno, dva glavna pristupa mogu se koristiti za identifikaciju intervencija koje bi mogle biti relevantne za upravljanje bolešću u nastajanju ili novim virusom: prenamjena lijekova i razvoj lijeka. Prenamjena lijeka uključuje identifikaciju postojećeg spoja koji može pružiti koristi u kontekstu interesa (17). Ova strategija se može fokusirati na odobrene ili ispitivane lijekove, za koje mogu postojati primjenjive pretkliničke ili sigurnosne informacije (17). Razvoj lijeka, s druge strane, pruža mogućnost da se identifikuje ili razvije jedinjenje posebno relevantno za određenu potrebu, ali je to često dugotrajan i skup proces karakteriziran ponovljenim neuspjehom (18). Stoga se u situaciji kao što je pandemija COVID-19 naglašava prenamjena lijekova zbog potencijala za brži odgovor.

Čak i od prvih mjeseci pandemije, studije su počele da objavljuju rezultate analiza odobrenih i ispitivanih lijekova u kontekstu COVID-19. Brza vremenska skala ovog odgovora značila je da je, u početku, većina dokaza došla iz opservacijskih studija, koje upoređuju grupe pacijenata koji su primili ili nisu primili tretman kako bi se utvrdilo da li je to moglo imati efekta. Ova vrsta studije može se provesti brzo, ali je podložna zbunjivanju. Nasuprot tome, randomizirana kontrolirana ispitivanja (RCT) su zlatni standard metoda za procjenu efekata intervencije. Ovdje su pacijenti prospektivno i nasumično raspoređeni u terapijske ili kontrolne uslove, što omogućava mnogo jače interpretacije; međutim, prikupljanje podataka iz ovih ispitivanja traje mnogo duže. Oba pristupa su se pokazala kao važni izvori informacija u razvoju brzog odgovora na krizu COVID-19, ali kako se pandemija nastavlja i više rezultata postaje dostupno iz RCT-ova, konačniji odgovori postaju sve precizniji. dostupno o predloženim terapijskim sredstvima. Interventna klinička ispitivanja trenutno istražuju ili su istražila veliki broj mogućih terapeutika i kombinacija terapeutika za liječenje COVID-19 (slika 1).

Svrha ovog pregleda je pružanje resursa koji se razvijaju za praćenje statusa napora za prenamjenu i razvoj lijekova za liječenje COVID-19. Ističemo četiri strategije koje pružaju različite paradigme za identifikaciju potencijalnih farmaceutskih tretmana. Smjernice SZO (20) i sistematski pregled (21) su komplementarni živi dokumenti koji sumiraju terapiju COVID-19.

PRIMJENA LIJEKOVA ZA LEČENJE SIMPTOMA

S COVID{{0}} (1) povezani su različiti profili simptoma različitog stepena ozbiljnosti. U mnogim slučajevima, COVID-19 nije opasan po život. Studija pacijenata sa COVID-19 u bolnici u Berlinu, Njemačka, objavila je da je najveći rizik od smrti povezan sa simptomima povezanim sa infekcijom, kao što su sepsa, respiratorni simptomi kao što je ARDS, i kardiovaskularno zatajenje ili plućna embolija ( 22). Slično tome, analiza u Wuhanu, Kina, izvještava da su respiratorna insuficijencija (povezana s ARDS-om) i sepsa/multiorganska insuficijencija činile 69,5 posto, odnosno 28,0 posto smrtnih slučajeva među 82 umrla pacijenta (23). COVID-19 karakteriziraju dvije faze. Prvi je akutni odgovor, gdje se uspostavlja adaptivni imuni odgovor na virus i u mnogim slučajevima može ublažiti virusno oštećenje organa (24). Druga faza karakterizira teže slučajeve COVID-19. Ovdje pacijenti doživljavaju citokinsku oluju, pri čemu prekomjerna proizvodnja citokina preplavljuje cirkulaciju, što dovodi do sistemske upale, imunološke disregulacije i multiorganske disfunkcije koja može uzrokovati zatajenje više organa i smrt ako se ne liječi (25). Tokom ove faze može doći do respiratorne insuficijencije uzrokovane ARDS-om. Disregulacija citokina je također identificirana kod pacijenata sa SARS-om (26, 27).

U prvim danima pandemije COVID{0}}, ljekari su nastojali identificirati potencijalne tretmane koji bi mogli koristiti pacijentima, a u nekim slučajevima su svoja iskustva i savjete podijelili s medicinskom zajednicom na stranicama društvenih medija kao što je Twitter (28). Ove strategije liječenja na terenu mogle bi se kasnije analizirati retrospektivno u opservacijskim studijama ili istražiti u interventnoj paradigmi kroz RCT. Nekoliko značajnih slučajeva uključivalo je upotrebu lijekova malih molekula, koji su sintetizirana jedinjenja niske molekularne težine, obično manje od 1 kDa (29). Farmaceutski agensi malih molekula bili su okosnica razvoja lijekova od otkrića penicilina početkom dvadesetog stoljeća (30). On i drugi antibiotici dugo su bili među najpoznatijim primjenama malih molekula u terapiji, ali biotehnološki razvoj kao što je predviđanje interakcija protein-protein (PPI) omogućio je napredak u preciznom ciljanju specifičnih struktura pomoću malih molekula (30 ). Lijekovi sa malim molekulama danas obuhvataju širok spektar terapeutika osim antibiotika, uključujući antivirusne lijekove, inhibitore proteina i mnoge farmaceutske proizvode širokog spektra.

PRISTUPI CILJANI VIRUS

Terapeutika koja direktno cilja na sam virus ima potencijal da spriječi ljude zaražene SARS-CoV-2 da razviju potencijalno štetne simptome (slika 3). Takvi lijekovi obično spadaju u široku kategoriju antivirusnih lijekova. Antivirusne terapije sprečavaju širenje virusa unutar domaćina, umjesto da uništavaju postojeće kopije virusa, a ovi lijekovi mogu varirati u svojoj specifičnosti na uski ili široki raspon virusnih meta. Ovaj proces zahtijeva inhibiciju ciklusa replikacije virusa ometanjem jednog od šest osnovnih koraka (69). U prvom od ovih koraka, virus se veže i ulazi u ćeliju domaćina putem endocitoze. Zatim se virus podvrgava uklanjanju omotača, što se klasično definira kao oslobađanje virusnog sadržaja u ćeliju domaćina. Zatim, virusni genetski materijal ulazi u jezgro gdje se replicira tokom faze biosinteze. Tokom faze sklapanja, virusni proteini se transliraju, omogućavajući sastavljanje novih virusnih čestica. U završnom koraku, novi virusi se oslobađaju u ekstracelularno okruženje. Iako su antivirusni lijekovi dizajnirani da ciljaju virus, oni također mogu utjecati na druge procese u domaćinu i mogu imati neželjene efekte. Stoga se ovi terapeutici moraju procijeniti i u pogledu efikasnosti i sigurnosti. Kako je tehnologija za odgovor na nove virusne prijetnje također evoluirala u protekle 2 decenije, identificiran je niz kandidata za tretmane za prethodne viruse koji mogu biti relevantni za liječenje COVID-19.

Mnogi antivirusni lijekovi su dizajnirani da inhibiraju replikaciju virusnog genetskog materijala tokom koraka biosinteze. Za razliku od DNK virusa, koji mogu koristiti enzime domaćina da se razmnožavaju, RNA virusi poput SARS-CoV-2 ovise o vlastitoj polimerazi, RNK-ovisnoj RNA polimerazi (RdRP), za replikaciju (71, 72). RdRP je stoga potencijalna meta za antivirusna sredstva protiv RNA virusa. Poremećaj RdRP je predloženi mehanizam koji leži u osnovi liječenja SARS-a i MERS-a ribavirinom (73). Ribavirin je antivirusni lijek efikasan protiv drugih virusnih infekcija koji se često koristio u kombinaciji s kortikosteroidima, a ponekad i interferonom (IFN) za liječenje SARS-a i MERS-a (9). Međutim, analize njegovih efekata u retrospektivnim i in vitro analizama SARS-a i SARS-CoV-1 virusa, respektivno, bile su neuvjerljive (9). Dok su IFN i ribavirin obećavali u in vitro analizama MERS-a, njihova klinička efikasnost ostaje nepoznata (9). Trenutna pandemija COVID{13}} pružila je priliku da se procijene klinički efekti ovih tretmana. Kao jedan primjer, ribivarin je također korišten u ranim danima COVID-19, ali retrospektivna kohortna studija koja je upoređivala pacijente koji su primali ribivarin i koji nisu primili ribivarin nije otkrila nikakav uticaj na stopu mortaliteta (74).

Budući da su nukleotidi i nukleozidi prirodni gradivni blokovi za sintezu RNK, alternativni pristup je bio da se istraže analozi nukleozida i nukleotida zbog njihovog potencijala da inhibiraju replikaciju virusa. Analozi koji sadrže modifikacije nukleotida ili nukleozida mogu poremetiti ključne procese, uključujući replikaciju (75). Jedna inkorporacija ne utiče na transkripciju RNK; međutim, višestruki događaji inkorporacije dovode do zaustavljanja sinteze RNK (76). Jedan kandidat za antivirusni lijek koji se razmatra za liječenje COVID-19 je favipiravir (Avigan), također poznat kao T-705, koji je otkrio Toyama Chemical Co., Ltd. (77). Ranije je utvrđeno da je efikasan u blokiranju virusne amplifikacije u nekoliko podtipova virusa gripe, kao i kod drugih RNK ​​virusa, kao što su Flaviviridae i Picornaviridae, kroz smanjenje formiranja plaka (78) i replikacije virusa u Madin-Darby psećim stanicama bubrega. (79). Favipiravir (6-fluoro-3-hidroksi-2-pirazinkarboksamid) djeluje kao analog purina i purinskih nukleozida koji inhibira virusnu RNA polimerazu na način koji ovisi o dozi u nizu RNK virusa, uključujući virusi gripa (80–84). Biohemijski eksperimenti su pokazali da je favipiravir prepoznat kao analog purinskih nukleozida i ugrađen u šablon virusne RNK. Godine 2014. lijek je odobren u Japanu za liječenje gripe koja je bila otporna na konvencionalne tretmane poput inhibitora neuraminidaze (85). Iako su početne analize favipiravira u opservacijskim studijama o njegovom djelovanju na pacijente sa COVID{21}} bile obećavajuće, nedavni rezultati dva mala RCT istraživanja ukazuju na to da je malo vjerovatno da će utjecati na ishode COVID{22}} (Dodatak).

Nasuprot tome, drugi analog nukleozida, remdesivir, jedan je od rijetkih tretmana protiv COVID-19 koji je dobio odobrenje FDA. Remdesivir (GS-5734) je intravenski antivirusni lijek koji je Gilead Sciences predložio kao mogući lijek za bolest virusa ebole. Metabolizira se u GS-441524, analog adenozina koji inhibira širok spektar polimeraza, a zatim izbjegava popravku egzonukleaze, uzrokujući prekid lanca (86-88). Gilead je dobio odobrenje za hitnu upotrebu (EUA) za remdesivir od FDA početkom pandemije (maj 2020.), a kasnije je utvrđeno da smanjuje smrtnost i vrijeme oporavka u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, kliničkom ispitivanju faze 3 obavljenom u 60 lokacija za ispitivanje, od kojih je 45 bilo u Sjedinjenim Državama (89–92). Nakon toga, ispitivanje SZO Solidarnost, veliko, otvoreno ispitivanje koje je uključivalo 11.330 odraslih pacijenata u 405 bolnica u 30 zemalja širom svijeta, nije pokazalo da remdesivir nema efekta na bolničku smrtnost, trajanje hospitalizacije ili progresiju do mehanička ventilacija (93). Stoga mogu biti potrebna dodatna klinička ispitivanja remdesivira na različitim grupama pacijenata iu kombinaciji s drugim terapijama kako bi se poboljšala njegova upotreba u klinici i odredile sile koje pokreću ove različite rezultate. Remdesivir nudi dokaz principa da se SARS-CoV-2 može ciljati na nivou replikacije virusa, budući da remdesivir cilja virusnu RNK polimerazu sa visokom potencijom. Identifikacija takvih kandidata zavisi od znanja o virološkim svojstvima nove prijetnje. Međutim, uspjeh, odnosno relativni nedostatak uspjeha, remdesivira i favipiravira, naglašavaju činjenicu da lijekovi sa sličnim mehanizmima neće uvijek dati slične rezultate u kliničkim ispitivanjima.

Ovo je naš proizvod.

Za više informacija kliknite na sliku.