Hiperurikemija i dijabetes melitus kada se jave zajedno imaju veći rizik nego sami po pitanju smrtnosti od svih uzroka i završnog stadijuma bubrežne bolesti kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega Ⅲ

Rezultati

Osnovne karakteristike

Od 4380pacijenti sa CKD, njihovo srednje trajanje praćenja bilo je 7 godina. Među njima, 40,5% je imalo DM, a 66,4% hiperurikemiju. Njihova srednja starost bila je 71 godina, a 63% su bili muškarci. Polazna klinička slika i karakteristike pacijenata prikazane su u tabeli 1 za populaciju, te u subpopulacijama prema DM ili hiperurikemiji. Od njih je srednja starost bila 71±14,8 godina. Pacijenti sa HBB su uglavnom bili u stadijumu 3 (47,4%). Prosječni SBP i DPP bili su 134±18,7 i 75±11,1 mmHg. Početni nivo i UA nakon godinu dana bili su oko 8 mg/dl (8,1±2,5 i 8,0±2,1mg/dl, respektivno). Kod DM-a povezanih sa CKD pacijenti sa hiperurikemijom bili su mlađi (71±12,2 vs. 73±18,8, p=0.001), kasnijih stadijuma CKD (p<  0.001), more frequent smokers (43.4% vs. 35.4%, p=0.001), higher baseline SBP (138±19.5 vs. 135±18.1mmHg, p=0.013) and DBP (75±10.8 vs. 74±10.3mmHg, p=0.043), and higher one-year-later mean UA (9.1±2.1 vs. 5.9±0.9mg/dl, p< 0.001). For CKD patients without DM, those with hyperuricemia were younger (70±16.8 vs. 72±15.3, p<  0.001), more male gender (65.7 vs. 59.1%, p<  0.001), of later stages of CKD (p<  0.001), more frequent smokers (38.6 vs. 34.1%, p=0.027), higher one-year-later mean UA (8.9±1.5 vs. 5.9±0.9mg/dl, p<  0.001), and more with ACEi/ARB usage (52.7% vs. 48.6%, p=0.045).

Povezanost između hiperurikemije i mortaliteta od svih uzroka i ESKD

Tokom perioda praćenja, dogodilo se 356 (8,1%) smrtnih slučajeva, a 932 (21,3%) učesnika je redovno na dijalizi najmanje 3 mjeseca (ESKD). Omjeri opasnosti (HR) sa 95% intervalima povjerenja (CI) za svaku kombinaciju prediktora sumirani su u tabeli 2. Za smrtnost od svih uzroka, univarijantna analiza je pokazala sljedeće povezane faktore: DM (HR=1.49, 95%CI=1.21–1.83)(p=0.0002), hiperurikemija (HR=1.39, 95%CI=1.1–1.75)(p =0.0058), starija dob (HR=1.06, 95%CI=1.05–1.07)(p< 0.0001), male gender (HR=1.46, 95%CI=1.16–1.84)(p=0.0012), ever smoker 

(HR=1.74,95%CI=1.41-2.14)(p< 0.0001), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.61,95%C=1.27-2.05)(p< 0.0001), stage 5 compared to stage 3 (HR=1.56,95%CI=1.19-2.05)(p=0.0015), medication for hyper-uricemia(HR=1.33,95%CI=1.07-1.65)(p=0.0105)and statin(HR=0.71,95%CI=0.56-0.9)(p=0.004)Further multivariate analysis for all-cause mortality still showed the following associated factors: DM (HR=1.4695%CI=1.13-1.88)(p=0.004), hiperurikemija(HR=1.44,95%CI=1.09-1.91)(p=0.0114), starija dob (HR=1.05, 95%CI=1.04-1.06)(str<0.0001), ever smoker(HR=1.58,95%CI=1.16-2.16)(p=0.0042), CKD stage4 compared to stage 3(HR=1.88, 95%CI=1.42-2.49)(p<0.0001), CKD stage 5 compared to stage 3(HR=1.8595%CI=1.3-2.63)(p=0.0007), and statin(HR=0.6795%CI=0.5-0.9)(p=0.0085)

8 a8es o pamduo) 币 aS D'(T000'0>d)(860-L6'0=ID%S6'L6'0=H)38e PI0'(Z0000=d)(ELT6T[=I3%96'I=H)!ue!nrd&y'(T000'0>d)(IZ-6T=I%$6 ''=H) W :soe pae!osse 3u!MOlOJ aL pэMOYS II!S SH JO] SIS&euE эe!IEA!nUцnI'(T000'0>d)(ZSZ-6Z8T=ID%S6'EてZ=H)8 aes 0 paduo S a8es pu'(T0000>d)(DI'S-EEE=I%S6 'I币=H)8 aes o pareduuoo 币 a8esIX)'(I000'0>d)(L0-8S^0=I%S6'99`0=H) P-ua8 eu'(T0000>d)(860-L60=I3%96'L60=H)эSe JэßunoÃ'(I0000>d)(66'[-8TI=ID%S6'ILT=H)euэorinIэd人ц"(T000'0>d)(LI-TET=ID%S66'I=H):SI012日POEIDOSSE3uIMO[[0]WG3U1 pMOUSSos人EUE IAUn SH JOI

(HR=4.33,95%CI=3.29-5.7)(p<0.0001),CKD faza5 u poređenju sa etapom 3 (HR=24.16,95%CI=18.59-31.38)(p<0.0001),and mean SBP(HR=1.02,95%CI=1.01-1.02)(p<0.0001).

Analiza efekata DM i hiperurikemije na mortalitet od svih uzroka, iESKD Daljeanaliza DM, hiperurikemije i DM i hiperurikemije na mortalitet od svih uzroka, ESKD i smrt prikazani su u Dodatnoj tabeli 1. Rezultati Cox proporcionalnih modela opasnosti prikazani su u Tabeli 3 (univarijantne i multivarijantne analize). Al je upoređen sa referentnim (ni DM ni hiperurikemija). U univarijantnim analizama, samo hiperurikemija, sama DM i DM i hiperurikemija zajedno pokazali su veći rizik za smrtnost od svih uzroka (HR=1.46,95%C1=1.05-2.02 (p=0.0228) HR=1.59,95%CI=1.07-2.36(p=0.023)HR{{20); }}.13,95%CI=1.53-2.98(p<0.0001)). The higher risks for all-cause mortality were still found in the multivariate analysis: hyperuricemia alone, HR=1.4895%CI=1.2-2.19(p=0.0493); DM alone, HR=1.5295%CI=1.02-2.46(p=0.0088); DM and hyperuricemia together, HR=2.12,95%CI=1.41-3.19(p=0.0003). We found similar results with ESKD, The univariate analysis still showed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.72,95%CI=1.40-2.10(p<0.0001); DM alone, HR=1.48,95%CI=1.14-1.92(p=0.003); hyperuricemia and DM together, HR=2.6195%CI=2.11-3.22 (p=<0.0001). The multivariate. ate analysis revealed the following associated factors: hyperuricemia alone, HR=1.34, 95%CI=1.03–1.73 (p=0.0271); DM alone, HR=1.59, 95%CI=1.15–2.2 (p=0.0055); hyperuricemia and DM together, HR=2.46, 95%CI=1.87–3.22 (p<0.0001). The joint effects of DM and hyperuricemia on ESKD and all-cause mortality are also shown in Fig.  1, including all-cause mortality (Fig. 1A) and ESKD (Fig. 1B). Te Kaplan-Meier plot for all-cause mortality or ESKD were also showed similar results (Supplementary Fig. 1A for ESKD and Fig. 1B for mortality). 

Cox proporcionalni multivarijantni omjer opasnosti za smrtnost pacijenata od svih uzroka i ESKD podijeljen sa DM i hiperurikemijom u različitim stadijima CKD (faze 3, 4 i 5) prikazani su u Dodatnoj tabeli 2 (smrtnost od svih uzroka) i Tablici 3 (ESKD ). Što se tiče mortaliteta od svih uzroka (Dopunska tabela 2), pronašli smo sljedeće povezane faktore: samo hiperurikemija u stadijumu 4 CKD, HR=2.32, 95%CI=1.03–5.21 (p{ {17}}.0418); Samo DM u stadijumu 4 CKD, HR=3.282, 95%CI=1.35–7.97 (p=0.0087); DM i hiperurikemija zajedno u stadijumu 4 CKD, HR=3.99, 95%CI=1.77–8.99 (p=0.0009); DM i hiperurikemija u stadijumu 5 CKD, HR=3.105, 95%CI=1.04–9.30 (p=0.0429). Što se tičeESKD(Dopunska tabela 3), pronašli smo sljedeće povezane faktore: samo DM u stadijumu 3 CKD, HR=3.061, 95%CI=1.235–7.586 (p=0.0157 ); DM i hiperurikemija zajedno u stadijumu 3 CKD, HR=3.556, 95%CI=1.616–7.824 (p=0.0016); DM sam u stadijumu 4. KBB, HR=2.396, 95%CI=1.310–4.383 (p=0.0046); DM i hiperurikemija zajedno u CKD stadijumu 4, HR=2.862, 95%CI=1.668–4.910 (p=0.0001);DM i hiperurikemijazajedno uCKD faza 5, HR=1.815, 95%CI=1.296–2.541 (p=0.0005).

Diskusija

Glavni nalaz ove studije je dastanja hiperurikemijaiDMkada se pojave zajedno dodatno povećavaju rizik od ESKD-a i smrtnosti od svih uzroka u poređenju sa stanjima koja su postojala sama. Rezultati su bili nezavisni od tradicionalnih faktora rizika kao što su starost, pol, krvni pritisak i pušenje kod pacijenata sa CKD. Rezultati su u skladu s prethodnim studijama [15, 31, 32] koje pokazuju da je hiperurikemija nezavisni faktor rizika za ESKD u općoj populaciji i kod pacijenata sa CKD [33–36]. Veći rizik od smrtnosti od svih uzroka iESKDostao značajan nakon prilagođavanja za višestruke zbunjujuće faktore. Međutim, druge epidemiološke studije otkrile su nesigurne zaključke zbog razlika u metodologijama i utjecaja na koncentraciju UA u serumu čak i suptilnih promjena ufunkciju bubregau općoj populaciji [37]. Uzročna uloga UA u serumu kod bolesti bubrega, hipertenzije ili DM ostaje diskutabilna u općoj populaciji [37]. Za pacijente s CKD stadijuma 3 do 5, ranije smo u retrospektivnoj studiji izvijestili da je hiperurikemija povezana s većim rizikom od incidentne bubrežne zamjenske terapije i smrtnosti od svih uzroka [33]. Potencijalni mehanizmi koji hiperurikemija doprinose progresiji CKD uključuju lošiju bubrežnu perfuziju putem stimulacije proliferacije ćelija glatkih mišića aferentnih arteriolarnih arteriola [16, 38–40]. Hiperuricemija može dovesti do akutne UA nefropatije [41], kronične uratne nefropatije [42], ozljede bubrega uzrokovane gihtom i nefropatije povezane s anestezijom. Mnoga stanja povezana sa hiperurikemijom kod pacijenata sa CKD takođe mogu doprinetinapredovanje CKD.

Koliko znamo, ovo je prva studija koja pokazuje da je hiperurikemija rizik ekvivalentan DM za smrtnost od svih uzroka (HR=1.48 naspram HR=1.52) i ESKD (HR{{ 5}}.34 vs. HR=1.59) kod pacijenata sa CKD stadijuma 3 do 5. Giht je faktor rizika za KVB [43], smrtnost od KV [44] i smrtnost od svih uzroka [44, 45]. Mogući mehanizam je povezan sa hiperurikemijom [46]. Hiperurikemija u odsustvu gihta ima rizik od moždanog udara 1,47 puta veći [47] i rizik od koronarne bolesti srca 1,34 puta veći [48]. Iz retrospektivne studije o studiji baze podataka o tvrdnjama, giht ima rizik ekvivalentan DM za incidenciju moždanog udara [46]. Hiperurikemija je povezana sa poremećenom proizvodnjom dušikovog oksida [49, 50] i aktivacijom renin-angiotenzin sistema [51]. Oba gore navedena faktora uzrokuju endotelnu disfunkciju [52, 53] i dalje doprinose hipertenziji [54, 55] i hiperurikemiji [56, 57]. Studije su pokazale da UA stimuliše proliferaciju vaskularnih glatkih mišićnih ćelija [58–60]. Kristali mononatrijum urata povezani sa hiperurikemijom [61, 62] mogu uzrokovati aterosklerozu sa većom koagulacijom [63]. I hiperurikemija i DM su povezani sa KVB i smrtnošću od svih uzroka. Osim toga, giht povezan s hiperurikemijom obično zahtijeva liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekom (NSAID). NSAIL je takođe povezan sa većom smrtnošću od kardiovaskularnih bolesti i mortalitetom od svih uzroka [64–66]. Konačno, hiperurikemija može biti povezana s upotrebom diuretika, lijeka koji se tipično koristi kod pacijenata sa zatajenjem srca s plućnim edemom i nestabilnom srčanom funkcijom. I nizak minutni volumen srca i diuretička terapija smanjuju izlučivanje UA. Stoga je hiperurikemija vjerovatno dobar faktor za lošu funkciju srca i veći rizik od smrtnosti [67]. Ukratko, u pogledu mortaliteta od svih uzroka, hiperurikemija ima rizik ekvivalentan DM.

Hiperurikemija je također bila rizik ekvivalentan DM za ESKD u ovoj kohorti CKD na Tajvanu, koji ima najveću incidencu ESKD u svijetu [68]. Pored potencijalnih mehanizama da hiperurikemija doprinosi progresiji CKD smanjenjem bubrežne perfuzije putem stimulirane proliferacije aferentnih arteriolarnih vaskularnih glatkih mišićnih ćelija [16, 38–40], prekomjerna upotreba NSAID-a za napad gihta također je ugrozila progresiju CKD. Jednom kada je giht napadnut, pacijenti se navikavaju da uzimaju NSAIL za ublažavanje bolova čak i ako postoje definitivni dokazi o renalnoj toksičnosti NSAIL-a. Iz Nationwide studije u Tajvanu (109.400 pacijenata sa hroničnim ESKD-om od 1998. do 2009.) [69], prilagođeni omjer šansi (OR) bio je 2,73 (95% CI: 2,62-2,84) za neselektivne NSAIL i 2,17 (915% CI) –2,57) za celekoksib. U poređenju sa ne-korisnicima, korisnici oralnih NSAIL su imali 3,74 puta veću vjerovatnoću da će razviti ESKD koji je potreban za biranje. Ovaj ozbiljan rizik za bubrege mogao bi biti čak i veći za ljude koji su nedavno koristili parenteralni oblik NSAIL (prilagođeno OR: 8,66) [69]. Oko 30% dijalitičkih pacijenata je i dalje uzimalo NSAIL godinu dana prije početka dijalize (2018.Izvještaj o bolesti bubrega, Tajvan) [70]. Štaviše, broj pacijenata koji su uzimali NSAIL je vjerovatno bio podcijenjen zbog njegove dostupnosti u slobodnoj prodaji na Tajvanu

Naši pacijenti sa DM i hiperurikemijom imali su veći rizik od ESKD (HR=2.46) nego samo DM ili hiperurikemija. Zajednički efekat je bio veći od aditiva HR (1,59*1.34=2.13) DM i hiperurikemije. Nepodudarnost može biti posljedica sinergijskih ili potencirajućih efekata. Prvo, DM i hiperurikemija dijele neke slične mehanizme za oštećenje bubrega kod pacijenata sa CKD, ali drugi mehanizmi povezani s UA za oštećenje bubrega mogu biti neovisni o DM (kao što je akutna UA nefropatija [41], kronična uratna nefropatija [42], giht- povezana povreda bubrega i nefrom povezan sa NSAID [69]). Takvi dodatni mehanizmi hiperurikemije i bubrežne ozljede uzrokovane gihtom mogu dovesti do većeg rizika od ESKD-a kod CKD-a povezane s DM. Stoga, iako su uricemija i DM dijele slične mehanizme za progresiju CKD, kombinovani rizici DM i hiperurikemijske mije za ESKD su se činili višim nego sami DM ili hiperurikemijska mia. Drugo, postoji nekoliko vrsta sinergijskih efekata između DM i hiperurikemije na progresiju CKD. Inicijalna hiperurikemija je nezavisan faktor rizika za progresijudijabetička bolest bubrega(DKD) [71]. Visoki nivoi UA u serumu potenciraju progresiju HBB kod pacijenata sa DM tipa 2 [72]. U početku, aktivacija renin-angiotenzin sistema uzrokuje glomerularnu hiperfiltraciju [51, 73], nalaz koji karakteriše dijabetičku bolest bubrega (DKD) i CKD. Dakle, hiperfiltracija je snažna nagnuta pod hiperurikemijom kod pacijenata sa CKD i DM tipa 2. Osim toga, UA stimulira proliferaciju vaskularnih glatkih mišićnih stanica i njihov oksidativni stres [59], što dovodi do progresije CKD. Oksidativni stres i infamacija tipični su nalazi za DKD [74, 75]. Nadalje, UA-srodni aleli SLC2A9 rs11722228, SLC2A9 rs3775948 i ABCG2 rs2231142 utiču na osjetljivost na DKD kod kineskih pacijenata sa DM tipa 2 [76]. Klinička studija praćenja od 15- godine podržala je doprinos hiperurikemije progresiji CKD [71]. U drugoj kliničkoj studiji, febuksostat čuva eGFR kod pacijenata sa DKD, na nivoima izvan kontrole glikemije [77]. Niske doze alopurinola smanjuju težinu proteinurije kod DM tipa 2, vjerovatno kroz smanjenje serumske UA [78]. Stoga se UA može smatrati posrednikom DKD [79], a zajednički učinak hiperurikemije i DM na ESKD može biti sinergistički.

Postoje neka ograničenja naše sadašnje studije. Prvo, ne može se utvrditi uzročni efekat hiperurikemije na ESKD i mortalitet od svih uzroka. Drugo, nismo evidentirali stanje gihta i upotrebu NSAIL. Treće, naši rezultati se ne mogu generalizirati na pacijente koji pokrivaju sve stadijume CKD. Konačno, za pacijente sa CKD u kritičnom statusu, rezultat se ne može generalizirati ni na ovu populaciju. Uprkos ovim ograničenjima, DM i hiperurikemija koji imaju zajednički učinak na ESKD i mortalitet od svih uzroka ostaju čvrst nalaz

Zaključci

Reference

1. Meguid El Nahas A, Bello AK: Hronična bolest bubrega: globalni izazov. Lancet (London, Engleska) 2005:365(9456):331–340.

2. Levey AS, Atkins R, Coresh J, Cohen EP, Collins AJ, Eckardt KU, et al..Hronična bolest bubregakao globalni javnozdravstveni problem: pristupi i inicijative - izjava o stajalištu o bolesti bubrega koja poboljšava globalne rezultate. Kidney Int. 2007;72(3):247–59.