Humoralni imunitet na SARS-CoV-2 MRNA vakcinaciju protiv multiple skleroze: relevantnost vremena od posljednje infuzije rituksimaba i prvog iskustva iz sporadičnih revakcinacija
Jun 27, 2023
SAŽETAK
Uvod
Učinak terapija koje modificiraju bolest (DMT) na odgovor na vakcinu je uglavnom nepoznat. Razumijevanje razvoja zaštitnog imuniteta je od najveće važnosti za borbu protiv pandemije COVID{1}}.
Terapija koja modificira bolest odnosi se na ublažavanje ili eliminaciju simptoma bolesti kroz niz tretmana, uključujući terapiju lijekovima, operaciju, radioterapiju i kemoterapiju. Imunitet je sposobnost tijela da se odupre bolestima, uključujući dva aspekta urođenog imuniteta i stečenog imuniteta. Terapije koje modificiraju bolest povezane su s imunitetom na sljedeći način:
1. Terapija koja modificira bolest može poboljšati imunitet tijela. Pojava nekih bolesti će dovesti do pada imuniteta organizma, kao što su rak, AIDS i sl. Liječenjem ovih bolesti može se poboljšati imunološka funkcija pacijenata i povećati otpornost organizma na bolesti.
2. Terapija koja modificira bolest može utjecati na imunitet tijela. Određeni lijekovi i tretmani, kao što su lijekovi protiv raka i radioterapija, mogu utjecati na normalnu funkciju imunološkog sistema tijela. Zbog toga je potrebno obratiti pažnju na uticaj na imunitet organizma tokom lečenja kako bi se izbegli štetni efekti na imunološku funkciju organizma.
3. Nakon tretmana potrebno je ojačati kondicioniranje imuniteta organizma. Iako terapija koja modificira bolest može pomoći pacijentima da ublaže simptome, imunitet tijela može biti oslabljen nakon liječenja. Zbog toga se pacijenti nakon tretmana moraju oporaviti kako bi se ojačala imunološka funkcija organizma i spriječio recidiv ili sekundarna infekcija. Na primjer, pravilno vježbanje, kondicioniranje prehrane, dodaci ishrani itd.
U zaključku, postoji bliska veza između terapije koja modificira bolest i imuniteta, te treba obratiti pažnju na imunološku funkciju pacijenta tokom liječenja. Sa ove tačke gledišta, moramo poboljšati svoj imunitet. Cistanche ima značajan učinak na poboljšanje imuniteta jer je mesna pasta bogata raznim antioksidativnim tvarima, kao što su vitamin C, vitamin C, karotenoidi itd. Ovi sastojci mogu ukloniti slobodne radikale i smanjiti oksidativni stres. Stimulišu i poboljšavaju otpornost imunog sistema.
Click cistanche tubulosa pogodnosti
Cilj
Za karakterizaciju humoralnog imuniteta nakon mRNA-COVID-19 vakcinacije osoba sa multiplom sklerozom (pwMS).
Metode
Svi pwMS u Norveškoj koji su u potpunosti vakcinisani protiv SARS-CoV-2 pozvani su na nacionalnu skrining studiju. Humoralni imunitet je procijenjen mjerenjem antiSARS-CoV-2 SPIKE RBD IgG odgovora 3-12 sedmica nakon pune vakcinacije i upoređen sa zdravim ispitanicima.
Rezultati
Uključeno je 528 pwMS i 627 zdravih ispitanika. Smanjen humoralni imunitet (anti-SARS-CoV-2 IgG<70 arbitrary units) was present in 82% and 80% of all pwMS treated with fingolimod and rituximab, respectively, while patients treated with other DMT showed similar rates as healthy subjects and untreated pwMS. We found a significant correlation between the time since the last rituximab dose and the development of humoral immunity. Revaccination in two seronegative patients induced a weak antibody response.
Zaključci
Pacijente koji se liječe fingolimodom ili rituksimabom treba obavijestiti o riziku od smanjenja humoralnog imuniteta, a vakcinacije treba pažljivo odrediti u vremenu kod pacijenata s rituksimabom. Naši rezultati identifikuju potrebu za studijama o trajnosti odgovora na vakcinu, ulozi ćelijskog imuniteta i revakcinacijama.
UVOD
Dok osobe sa multiplom sklerozom (pwMS) nemaju povećan rizik od infekcije SARS-CoV-2 ili teške COVID-19 bolesti same po sebi, rizik je povećan u prisustvu komorbiditeta, starije dobi, većeg Invalidnost povezana s MS, progresivni tok bolesti i kontinuirano liječenje određenim terapijama koje modificiraju bolest (DMT).1–6 Rano započinjanje liječenja visokoučinkovitim DMT-om čini se da je najvažniji faktor u smanjenju dugotrajne invalidnosti kod pwMS-a .7 8 Specifični DMT su, međutim, povezani sa povećanim rizikom od infekcija.9 Stručne organizacije širom svijeta preporučuju da se svi pwMS vakcinišu protiv COVID19.10
Postoje neki dokazi o smanjenom humoralnom imunitetu nakon mRNA-COVID-19 vakcina među pacijentima liječenim fingolimodom i rituksimabom11 12 i postoji potreba za bolje razumijevanje odgovora na vakcinu među pacijentima liječenim DM. Ovaj članak ima za cilj izvijestiti o prvim rezultatima nacionalne studije osmišljene za procjenu razvoja imuniteta nakon vakcinacije protiv COVID-19 kod pwMS-a. Također izvještavamo o dva incidenta revakcinacije kod pwMS liječenog fingolimodom i rituksimabom koji nisu pokazali odgovor antitijela nakon prve dvije doze mRNA vakcine.
METODE
Studijska populacija
Svi pwMS u Norveškoj su pozvani da učestvuju u ovoj studiji putem Nacionalnog MS registra i Biobanke, društvenih medija, medija i oglašavanja na web stranici. Pozivna pisma su distribuirana digitalno sa elektronskim linkom/QR kodom koji vodi do digitalnog obrasca za pristanak, pitanje, jesu i obrazac za analizu krvi. Kriterijumi za uključivanje bili su dijagnoza MS, potpisani pristanci, ent i završena vakcinacija protiv COVID-19 (tj. ili dvije doze vakcine ili prošle COVID-19 i jedna doza vakcine). Zdravi subjekti su regrutovani među potpuno vakcinisanim zdravstvenim radnicima i davaocima krvi. Izvještavamo o svim pacijentima koji su dali uzorak krvi do 30.06.2021.
Merenje antitela
Antitijela pune dužine Spike (HexaPro) iz SARS-CoV-2 i domena za vezivanje receptora (RBD) mjereni su pomoću protočnog citometrijskog testa zasnovanog na kuglicama13 kod svih uključenih pacijenata 3-12 sedmica nakon potpune vakcinacije. Ititersres nakon imunizacije korišteni su kao korelat zaštite,14 a pretpostavljen je smanjen imunitet u slučajevima IgG<70 arbitrary units (AU) corresponding to a dethatch was lower than found in 99% of all healthy vaccinated subjects. IgG levels <5 AU were defined as no antibody response, while IgG levels between 5 and 70 AU were defined as weak antibody response (figure 1). Calibration to the WHO international standard showed that 70 AU corresponds to approximately 40 binding antibody units pmillilitertre (BAU/mL).
Prikupljanje podataka
Demografske varijable, varijable specifične za bolest, fic i specifične za liječenje dobivene su putem digitalnog upitnika i iz norveškog MS registra i Biobanke ako je potrebno. Informacije o vakcinama protiv COVID-19 izvučene su iz Norveškog registra za imunizaciju, dok su relevantne informacije o bolesti COVID-19 izvučene iz Norveškog sistema nadzora za zarazne bolesti.
Statistika
Kontinuirane i kategoričke varijable upoređivane su korištenjem Mann-Whitneyjevog i Fisherovog egzaktnog testa. p-vrijednost manja od 0.05 smatra se statistički značajnim. Korelacije je procijenio Spearman str. Odnosi opasnosti su procijenjeni korištenjem Cox modela proporcionalne opasnosti. Statistička analiza je provedena korištenjem SPSS V.26.
RESULSerumerum od 627 zdravih ispitanika i 528 pwMS bili su dostupni za analize do 30. juna 2021. Kliničke i demografske varijable prikazane su u tabeli 1.
Većina svih pacijenata primila je BNT162b2 (81 posto kao prvu, i 86 posto kao drugu dozu), zatim mRNA-1273 (14 posto i 14 posto ) i ChAdOx1-S (5 posto i 0 posto ) svih slučajeva. Kod 10 (2 procenta) pacijenata nakon bolesti COVID-19 data je samo jedna doza. Prosječno vrijeme između dvije inokulacije bilo je 36 dana (95 posto CI 35 do 38 dana) i nije se razlikovalo između različitih DMT-a. Najčešći DMT bio je rituksimab (38 posto), zatim kladribin (16 posto), fingolimod (13 posto), natalizumab (8 posto) i alemtuzumab (7 posto). Drugi DMT uključivao je dimetil fumarat (6 posto), teriflunomid (5 posto), interferone (3 posto), glatiramer acetat (3 posto) i ocrelizumab (1 posto).
Smanjeni humoralni imunitet bio je prisutan kod pwMS-a liječenih fingolimodom (82 posto od svih 61 pacijenta, 54 posto bez odgovora antitijela) i rituksimabom (80 posto od svih 183 pacijenta, 48 posto bez odgovora na antitijela), dok su pacijenti liječeni drugim DMT-om pokazali slične stope kao zdravi subjekti i neliječeni pwMS (slika 1A). Duže vrijeme u CE posljednja infuzija rituksimaba i veći broj CD19-B ćelija bili su povezani sa višim nivoima zaštitnih antitijela (r2 =0.174, p<0.001 and r2 =0.098, p<0.001) (figure 1B, C). The cumulative probability of mounting a normal immune response about the time since ce the last rituximab infusion is illustrated in Figure 1D.
Dva pacijenta liječena fingolimodom i rituksimabom identificirana su u našoj kohorti bez odgovora antitijela (uprkos završenoj vakcinaciji i dodatnoj imunizaciji (1 odnosno 3 mjeseca nakon potpune vakcinacije). Povećanje nivoa antitijela je uočeno u oba slučaja nakon dodatnih doza vakcine (od<5 AU to 19 and 21 AU, 14 days after 1 and 2 extra doses, respectively).
Additionally, we identified three patients (two on rituximab and b, and one on fingolimod) with no antibody response post-COVID-19. Antibody levels >Uočeno je 70 AU kod ova tri pacijenta 4, 5 i 6 sedmica nakon jedne doze vakcine, respektivno.
DISKUSIJA
Predstavljamo prve rezultate nacionalne studije o odgovoru vakcine COVID-19 u pwMS-u. Naši rezultati pokazuju normalan humoralni imuni odgovor kod većine pacijenata, uključujući one koji primaju kladribin, alemtuzumab, mab i natalizumab, kao i neliječenih pacijenata sa MS. Liječenje monoklonskim anti-CD20 antitijelima (rituksimab i okrelizumab) i modulatorima sfingozin1-fosfatnog receptora (S1PR) (fingolimod) povezano je sa oslabljenim humoralnim odgovorima.
Naši rezultati su u skladu s prethodnim izvještajima o smanjenom humoralnom imunološkom odgovoru kod pwMS liječenog modulatorima S1PR i anti-CD20 terapijama.12 15 Međutim, veći dio pacijenata na fingolimodu u našoj studiji pokazao je normalan odgovor antitijela uprkos sličnom apsolutni broj limfocita.{4}} Važno je da smo pokazali da je skoro jedna trećina pacijenata u ovim grupama za liječenje proizvela oslabljen, ali prisutan odgovor antitijela.
Također smo otkrili da su tri pacijenta bez odgovora na antitijela nakon bolesti COVID-19 razvila zaštitne nivoe antitijela nakon jedne doze vakcinacije, a da su dva pacijenta bez odgovora antitijela uprkos timmunizacijama dobila slab odgovor antitijela nakon daljnjih vakcinacija, što sugerira da pacijenti koji ne reaguju na početnu imunizaciju mogu imati potencijal da reaguju na dalju vakcinaciju. Pronašli smo pozitivnu povezanost između vremena od posljednje infuzije rituksimaba i odgovora antitijela, kao što je sugerirano, ali nije ranije prikazano.12
Glavna snaga ove studije je dizajn nacionalne kohorte. Iako izvještavamo o najvećem broju pacijenata koji koriste visokoučinkovite tretmane do sada, naši rezultati se temelje na opservacijskim podacima s ograničenim praćenjem, a broj seroloških uzoraka još nije dovoljan da da potpuni opis odgovora na cjepivo u cijelom MS populacija. Pristrasnost odabira može biti prisutna među ranim odgovorima. Još jedna slabost ove studije je nedostatak kliničkih detalja (npr. tijek bolesti, stepen invaliditeta) i podataka o pacijentima koji su nedavno liječeni alemtuzumabom, dok je broj pacijenata u nekim liječenim grupama mali. Nadalje, mi prijavljujemo samo podatke koji se odnose na IgG odgovore kao korelaciju humoralnog imuniteta, dok se čini da adaptivni imuni odgovor na SARS-CoV-2 ne zavisi samo od antitijela specifičnih za virus, već i od ćelijskih odgovora.16
Iako je izostanak humoralnog imuniteta nakon potpune vakcinacije čest kod pwMS liječenih rituksimabom i fingolimodom, mnogi također imaju normalne ili niske reakcije antitijela. Naši podaci pokazuju da sve pwMS treba ohrabriti da slijede programe imunizacije. Poželjno je da se vakcinacije daju izvan vremenskog intervala od jednog do 1-4 mjeseca nakon tretmana rituksimabom, jer je šansa za snažan IgG odgovor mala do otprilike 5 mjeseci nakon liječenja (a zatim se značajno povećava), ali naglašavamo da je vakcinacija u ovom periodu prozor može izazvati neki humoralni odgovor i treba ga razmotriti pojedinačno. Pacijente koji se liječe S1P-modulatorima i anti-CD20 terapijama treba obavijestiti o riziku od oslabljenih odgovora na vakcinu i testirati na odgovor antitijela nakon završetka vakcinacije.
Studija učinka revakcinacije kod pacijenata sa niskim ili nikakvim odgovorom antitijela nakon dvije imunizacije započeta je nakon ovih rezultata.
Obaveštenje o ispravci
Ovaj članak je ispravljen otkako je prvi put objavljen. Ime autora je Kjell-Morten Myhr je ispravljeno.
Priznanja
Izražavamo našu zahvalnost Haakonu Haugai i Andreasu Barratt-Dueu na njihovoj pomoći oko regrutovanja zdravih ispitanika.
Saradnici
MK je autor koji podnosi i dopisuje. Doprineo je osmišljavanju i dizajnu rada, prikupljao podatke, davao i brinuo o pacijentima u studiji, obrađivao statističke analize i sastavljao rukopis. ARL je doprineo koncepciji i dizajnu dela i kritički revidirao delo za važan intelektualni sadržaj. HMT je doprinio koncepciji i dizajnu djela i kritički revidirao djelo za važan intelektualni sadržaj. TTT je doprineo koncepciji i dizajnu rada, sproveo imunološke analize i kritički revidirao rad zbog važnih intelektualnih sadržaja. SS-R je doprineo koncepciji i dizajnu dela i kritički revidirao delo za važan intelektualni sadržaj. EBV je dao doprinos koncepciji i dizajnu rada, sproveo imunološke analize i kritički revidirao rad zbog važnih intelektualnih sadržaja. AM je doprinio koncepciji i dizajnu djela i kritički revidirao djelo za važan intelektualni sadržaj. SW je doprinijela koncepciji i dizajnu rada, nadgledala pozive svih učesnika i kritički revidirala rad zbog važnih intelektualnih sadržaja. JA je dao doprinos u koncepciji i dizajnu rada, nadgledao pozive svih učesnika i kritički revidirao rad zbog važnih intelektualnih sadržaja. IASA je doprinijela koncepciji i dizajnu djela i kritički revidirala rad za važan intelektualni sadržaj. ØT je doprineo koncepciji i dizajnu dela i kritički revidirao delo za važan intelektualni sadržaj.
TH je doprineo koncepciji i dizajnu dela i kritički revidirao delo za važan intelektualni sadržaj. TB je doprineo koncepciji i dizajnu dela, i kritički revidirao delo za važan intelektualni sadržaj. MK-M je doprineo koncepciji i dizajnu dela i kritički revidirao delo za važan intelektualni sadržaj. HFH je doprineo koncepciji i dizajnu dela i kritički revidirao delo za važan intelektualni sadržaj. JTA je služila kao naučni savjetnik, obrađivala je farmakološke analize i kritički revidirala rad zbog važnih intelektualnih sadržaja. LAM je dao doprinos koncepciji i dizajnu rada, obradio imunološke analize i kritički revidirao rad zbog važnih intelektualnih sadržaja. AS je doprineo koncepciji i dizajnu rada, nadgledao analize zdravih subjekata i kritički revidirao rad za važne intelektualne sadržaje. EGC je dao doprinos koncepciji i dizajnu rada, nadgledao studiju i kritički revidirao rad za važan intelektualni sadržaj. JTV je doprinijela koncepciji i dizajnu rada, obrađivala imunološke analize, nadgledala studiju i kritički revidirala rad zbog važnih intelektualnih sadržaja. FL-J je dao doprinos koncepciji i dizajnu rada, obradio imunološke analize, nadgledao studiju i kritički revidirao rad zbog važnih intelektualnih sadržaja. GON je dao doprinos koncepciji i dizajnu rada, nadgledao studiju i kritički revidirao rad zbog važnih intelektualnih sadržaja. FL-J i GON su zajednički, posljednji autori.
Finansiranje
Ova studija je dobila sredstva od South-Eastern HealtAuthorityty Norveške (broj granta nije primjenjiv) i od Koalicije za inovacije u spremnosti na epidemiju (broj granta nije primjenjiv). Ova studija je dobila grant za istraživanje (kroz ARL) od Sanofija (broj granta nije dostupan).
Konkurentni interesi
Sanofi finansira istraživanje ARL. SW je dobio honorare govornika i bio je u naučnim savjetodavnim odborima za Biogen, Janssen-Cilag, Sanofi i Novartis. ØT je dobio honorare za govornike i služio je u naučnim savjetodavnim odborima za Biogen, BMS, Jansen, Sanofi, Merck i Novartis. TH je dobio honorare govornika i/ili neograničene grantove za istraživanje od Biogena, Merck, Roche, Novartis, Sanofi i Bristol-Myers Squibb, i učestvovao je u kliničkim ispitivanjima koje su organizirali Merck, Sanofi i Roche. TB je dobio neograničene grantove za istraživanje od Biogen Idec i Sanofi Genzyme. MK-M je dobio neograničene istraživačke grantove za svoju instituciju; naučni savjetodavni odbor i honorar govornika iz Biogena, Merck, Novartis, Roche i Sanofi, a učestvovao je u kliničkim ispitivanjima u organizaciji Biogen, Merck, Novartis, Roche i Sanofi. HFH je dobio honorare za predavanja ili savjete od Biogena, Mercka, Rochea, Novartisa i Sanofija. AS je dioničar Age Labsa, kompanije za molekularnu dijagnostiku koja otkriva, razvija i komercijalizira dijagnostičke testove za rano otkrivanje bolesti povezanih sa starenjem. EGC je dobio honorare za predavanja i savjete od Biogena, BMS-a, Janssena, Mercka, Novartisa, Rochea i Sanofija.
Pristanak pacijenata za objavljivanje
Nije primjenjivo.
Etičko odobrenje
Studiju je odobrio Norveški regionalni etički komitet (200 631 i 2021/8504). Svi učesnici su dali informirani pristanak prije učešća u studiji. Ova studija i svi autori slijedili su Deklaraciju Svjetskog medicinskog udruženja iz Helsinkija.
Poreklo i recenzije kolega
Nije pušten u rad; eksterno recenzirano.
Otvoren pristup
Ovo je članak otvorenog pristupa koji distribuira Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.0) licenca, koja dozvoljava drugima da distribuiraju, remiksuju, prilagođavaju, nadograđuju ovo djelo nekomercijalno i licenciraju svoja izvedena dela pod različitim uslovima, pod uslovom da je originalno delo pravilno citirano, da se daju odgovarajuća priznanja, da se naznače sve izvršene promene i da je upotreba nekomercijalna. Pogledajte http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.
REFERENCE
1 Reder AT, Centonze D, Naylor ML, et al. COVID-19 kod pacijenata sa multiplom sklerozom: povezanost s terapijama koje modificiraju bolest. CNS Drugs 2021;35:317–30.
2 Friedli C, Diem L, Hammer H, et al. Negativna SARS-CoV2-antitijela nakon pozitivnog COVID-19-PCR brisa nazofarinksa kod pacijenata liječenih anti-CD20 terapijama. Ther Adv Neurol Disord 2021;14:17562864211016641.
3 Salter A, Fox RJ, Newsome SD, et al. Ishodi i faktori rizika povezani sa infekcijom SARSCoV-2 u sjevernoameričkom registru pacijenata sa multiplom sklerozom. JAMA Neurol 2021;78:699–708.
4 Sormani MP, De Rossi N, Schiavetti I, et al. Disease-ModifyinTherapieses and coronavirus disease 201Težina kod multiple skleroze. Ann Neurol 2021;89:780–9.
5 Louapre C, Collongues N, Stankoff B, et al. Kliničke karakteristike i ishodi oboljelih od korona virusa 2019 i multiple skleroze. JAMA Neurol 2020;77:1079–88.
6 Spelman T, Forsberg L, McKay K, et al. Povećana stopa hospitalizacije zbog COVID-19 među pacijentima liječenim rituksimabom od multiple skleroze: studija švedskog registra multiple skleroze. Mult Scler 2021;13524585211026272:13524585211026272.
7 Brown JWL, Coles A, Horakova D, et al. Povezanost početne terapije koja modificira bolest s kasnijom konverzijom u sekundarnu progresivnu multiplu sklerozu. JAMA 2019;321:175–87.
8 Hauser SL, Cree BAC. Liječenje multiple skleroze: pregled. Am J Med 2020; 133:1380–90.
9 Luna G, Alping P, Burman J, et al. Rizici od infekcije kod pacijenata s multiplom sklerozom liječenih fingolimodom, natalizumabom, rituksimabom i injekcijama. JAMA Neurol 2020;77:184.
10 Reyes S, Cunningham AL, Kalincik T, et al. Ažuriranje o liječenju multiple skleroze tokom pandemije COVID-19 i postpandemije: izjava međunarodnog konsenzusa. J Neuroimmunol 2021;357:577627.
11 Simon D, Tascilar K, Fagni F, et al. Odgovori na vakcinaciju protiv SARS-CoV-2 kod neliječenih, konvencionalno liječenih i pacijenata liječenih anti-citokinima s imunološki posredovanim upalnim bolestima. Ann Rheum Dis 2021;80:1312–6.
12 Achiron A, Mandel M, Dreyer-Alster S, et al. Humoralni imuni odgovor na COVID-19 mRNA vakcinu kod pacijenata sa multiplom sklerozom liječenih visokoefikasnim terapijama koje modificiraju bolest. Ther Adv Neurol Disord 2021;14:17562864211012835.
13 Holter JC, Pischke SE, de Boer E, et al. Sistemska aktivacija komplementa povezana je sa respiratornom insuficijencijom kod hospitaliziranih pacijenata sa COVID-19. Proc Natl Acad Sci USA 2020;117:25018–25.
14 Earle KA, Ambrosino DM, Fiore-Gartland A, et al. Dokazi za antitijela kao zaštitni korelat za vakcine protiv COVID-19. Vaccine 2021;39:4423–8.
15 Guerrieri S, Lazzarin S, Zanetta C. Serološki odgovor na vakcinaciju protiv SARS-CoV-2 kod pacijenata s multiplom sklerozom liječenih fingolimodom ili okrelizumabom: početno iskustvo iz stvarnog života. J Neurol 2021: 1–5.
16 Ni L, Ye F, Cheng ML, et al. Detekcija SARS-CoV-2-specifičnog humoralnog i ćelijskog imuniteta kod osoba koje se rekonvalescente COVID-19. Immunity 2020;52:971–7.
For more information:1950477648nn@gmail.com
